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临床药理学知识点 第一章 绪论 1、临床药理学(clinical pharmacology)是以药理学与临床医学为基础，研究药物与人体相互作用及其规律的学科。2、临床药理学以人体为研究对象，其内容包括：安全性、临床药物代谢动力学、临床药效学研究、药物相互作用、临床试验。3、新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点 药品注册管理审评办法将新药临床试验分为、和期 新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则 必须符合中国 GCP 的要求 注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。第二章 临床药动学与群体药动学 第三章 临床药效动力学 1、临床药代动力学（Clinical Pharmacokinetics，CPK）应用药代动力学原理阐明药物体内过程及人体内药物浓度随时间变化规律；研究临床用药过程中，人体 对 药物处置动力学过程以及各种临床条件对体内过程的影响；计算或预测药物浓度水平；制定最佳给药方案、剂量和给药频度；指导临床合理用药。2、药物体内过程 吸收、分布、代谢、排泄 3、代谢（metabolism）（1）代谢部位：肝脏是主要部位（2）反应类型：相代谢、相代谢 （3）催化酶：微粒体酶系与非微粒体酶系 微粒体酶系:CYP450 酶 4、分别举出五种酶诱导剂与酶抑制剂？酶诱导作用：药物：巴比妥类、格鲁米特、甲丙氨酯、保泰松、苯妥英钠、灰黄霉素、利福平、乙醇 酶抑制作用：药物:别嘌呤醇、氯霉素、异烟肼、西米替丁、磺胺苯吡唑 5、药物转运体？分类？A、定义：指器官组织细胞膜表面存在一系列以药物为底 物的特殊转运蛋白质的统称，介导药物跨膜转运。B、两大类超家族：（1）摄入性转运体（溶质转运体超家族）有机阴离子转运体（OAT）有机阴离子多肽转运体（OATP）有机阳离子转运体（OCT）寡肽转运体（PEPT）等。（2）外排型转运体（ABC 结合盒转运体超家族）乳腺癌耐药蛋白(BCRP)肺耐药蛋白(LRP)多药耐药相关蛋白(MRP)P-糖蛋白（P-gp）等。6、主要药代动力学参数有哪些？生物利用度?稳态血药浓度？负荷剂量？（1）主要药代动力学参数有：表观分布容积、半衰期、清除率、稳态血药浓度、积累系数、波动百分比（波动系）、负荷剂量、生物利用度、药-时曲线与曲线下面积（2）稳态血药浓度：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。（3）负荷剂量：临床用药时，为尽快使血药浓度达稳态而给予一个较维持剂量大的首次剂量。（4）生物利用度：经任何给药途径给予一定剂量药物后到达全身血液循环内药物的百分比，生物等效性评价参数 7、生物标志物？分类？肿瘤化疗中的已知有效的生物标志物。（1）定义：是生物学介质中可以检测到的细胞、生物化学或分子改变，测定这些指标可表征生物样本中结构和功能的异常变化。（2）分类：接触生物标志物、效应生物标志物、易感性生物标志物。（3）已知的有效标志物：与临床疗效相关的有效标志物。曲妥珠单抗（赫赛汀）：HER2 表达、西妥珠单抗（爱必妥）：EGFR 和 KRAS 突变、酪氨酸激酶抑制剂：EGFR 突变 8、群体药代动学(ppk)：应用药代动力学原理结合统计学方法，研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。9、临床药效学：研究药物对机体的作用和机制的科学，也包含药物、人体及环境等因素对药效的影响。第四章 治疗药物监测与个体化给药 1、治疗药物监测概念、意义及监测指征（1）治疗药物监测：(Therapeutic drug monitoring,TDM)在药代动力学原理指导下，应用先进分析技术，通过测定血液药物浓度或其他体液中药物浓度，用于指导临床合理用药，达到增加疗效，避免或降低不良反应目的，同时也为药物中毒诊断以及病人是否遵医嘱提供重要依据。（2）临床意义：个体化给药；药物中毒诊断；判断病人用药依从性；进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案（3）TDM 的临床指征 治疗指数低：地高辛 具有非线性药代动力学特征药物：苯妥英钠等；治疗作用与毒性反应难以区分:地高辛；特殊病理或生理条件下用药。如：肝、肾障碍等；合并用药。如茶碱与两性霉素 B 或强的 松合用均引起茶碱血药浓度降低。怀疑中毒或患者依从性。2、有效血药浓度范围、安全有效变异？（1）有效血药浓度范围(治疗窗)：最小有效浓度至最小中毒浓度之间的浓度范围。*有效血药浓度范围是一个统计学结论，建立在大量临床观察的基础之上，是对大部分人而言的有效且能很好耐受的范围，并不适用于每个人和每一个具体情况。（2）安全有效变异:（safe and effective variability，SEV）临床治疗时，可以接受的个体间变异。3、哪些药物物需要监测测活性代谢产物 需检测活性代谢产物:普鲁卡因胺N-普鲁卡因胺；胺碘酮N-去胺碘呋酮；霉酚酸酯霉酚酸；奎尼丁3-羟基奎尼丁；扑米酮苯巴比妥；普萘洛尔4-羟基普萘洛尔；利培酮9-OH 利培酮 4、他克莫司有效浓度范围？他克莫司 C 有效浓度范围 肝移植（ug/l）肾移植（ug/l）心脏移植（ug/l）0-1 月:1015 15 20 15 20 1-3 月:10 12 10 15 10 15 3-6 月:7 10 8 12 8 12 6 月:5 7 5 8 5 8 5、掌握稳态一点法、重复一点法及肾衰时给药方案的计算方法。（1）稳态一点法(一级)：多次给药达稳态后采一次血，所测浓度与目标浓度相关性较大，调整方案公式：D/D=C/C 条件：浓度与剂量呈线性关系；采血必需在达稳态后进行；通常采集谷浓度。（2）重复一点法：采血 2 次，求算两个重要参数：k 与 Vd 方法：给予病人 2 次试验剂量，每次给药后采血 1 次，采血须在消除相同一时间，准确测定两次 C，按下式计算：；Vd=（D*e-k ）/C1 C1 和 C2 分别为第一次和第二次所测血药浓度值 D 为试验剂量 为给药间隔 注意：只适于第 1 次和第 2 次所测 C，不能达稳态；血管外给药时，应在消除相采血；C 值要务求准确，否则参数误差很大。（3）肾衰时给药方案(肾排泄为主的药物)肾功能指标:肌肝清除率(CLcr)测定方法:（1）收集 24 小时尿;（2）使用公式:K=K(ClCr/ClCr-1)Fu 【ClCr和 ClCr 分别为肾衰和正常情况下的肌酐清除 Fu 为药物由尿中排泄的分数】CLcr=(140-年龄)体重/72 CLs(男)CLcr=0.9(140-年龄)体重/72 CLs(女)调整因数=1/(F(Kf-1)+1)Kf=实测 CLcr/正常值 剂量=成人剂量/调整因数 =调整因数 6、（1）例：某哮喘病人口服茶碱，1 次/8 小时，100mg/次，两天后测得偏谷浓度为 4ug/ml，试调试至合适剂量。（2）给一病人静脉滴注某药物试验剂量 250mg，12 小时采血后，立即给与第 2 次剂量 250mg，仍在 12 小时后采第 2 个血样。测得 C1 与 C2 分别为 4.5mg/L 和 6.15mg/L，求算 k 与 Vd。（3）庆大霉素,F=0.9,男性病人 CLcr 为 60ml/min,若肾功正常者按 8 小时给 80mg 的剂量计算,如何调整给药剂量?（正常 CLcr=120ml/min）7、血药浓度与药理效应 （1）对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比。（2）血液中的药物浓度间接反映了药物在受体部位的浓度。8、需进行 TDM 的药物 第五章 药物临床试验 1、药物临床试验概述（1）概念：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药品的系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用、不良反应/或试验用药品的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验用药品的疗效与安全性 （2）目的：确定试验用新药的有效性和安全性（3）内容：临床试验、生物等效性试验 2、临床试验受试者权益的保障：知情同意书、伦理委员会 3、我国关于药物的临床试验的分期(此处为重点！请熟记课本 71 页表格！以下仅为参考)（1）新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。(2)新药的临床试验分为、期。期新药临床试验 期新药临床试验初步的临床药理学及人体安全性评价试验，是新药临床试验的起始阶段。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。内容为药物耐受性试验与药代动力学研究。试验对象为健康志愿者（2030 例）期新药临床试验 期新药临床试验随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。治疗作用初步评价阶段，试验对象为病人（100 例）。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为 III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验设计的“四性原则”期新药临床试验 扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则。进一步评价有效性、安全性。治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充份的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。应在 II 期临床试验之后，新药申报生产前完成。病例数：试验组300 例。单一适应证：随机对照 100 对，另 200 例开放试验 2 种以上适应证：随机对照 200 对，另有 100 例开放试验 期新药临床试验 新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。开放试验，不要求设对照组，但根据需要可进行小样本随机对照试验。病例数：2000例 4、GCP定义：药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、检查、稽查、记录、分析总结和报告全过程，以保证药物临床试验过程规范，保护受试者的权益和保障其安全，保证药物临床试验资料完整、准确、公正，结果科学可靠。5、知情同意书的主要内容：应包括药物临床试验的基本信息、受伤害的受试者获得治疗与赔偿的权利、受试者参与研究的利益与风险等。6、伦理委员会应由多学科背景的人员组成，至少 5 人，伦理审查会议严格执行回避制度，与受审临床试验项目相关的委员不能参加会议。7、化学药品六类、已有质量标准的药品只需要做生物利用度实验和生物等效性实验 8、SOP（药物临床试验标准操作规程）9、药物临床试验设计的原则：代表性原则、重复性原则、随机性原则、合理性原则 一、药物临床试验设计原则及分类是什么？答：药物临床试验设计的原则：代表性原则、重复性原则、随机性原则、合理性原则 试验设计分类 1、对照试验设计（1）安慰剂对照（阴性对照）：安慰剂的药理效应剂量效应相关性安慰剂的不良反应 剂量效应相关性（2）阳性对照：临床试验对照药品应当是已在国内上市销售的药品（3）平行对照：是进行探索性和确证性临床试验最简单、常用（4）交叉对照：用于比较、观察两个试验阶段、两种试验药物的同一种药物两种或多种不同配方的临床疗效(如生物等效性或临床等效性试验)，常用 2X2 交叉设计 2、随机试验设计（1）单纯随机（掷币法、随机数字表法）（2）区组随机（区组随机表）(3 分层分段均衡随机 3、盲法试验设计 分类：双盲、单盲、三盲、双盲双模拟 双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响 单盲法，仅对病人保密而不对医生保密 临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。45双盲法和双盲双模拟法示意图双盲法双盲双模拟法A 药B 药A 药B 药试验药1A 药安慰剂对照药2B 药安慰剂服A 药组：(A试验药，B 安慰剂1 4)服B 药组：(B试验药，A 安慰剂2 3)342015/10/11二、简述药物临床试验的分期和内容（答案见书本 71 页）三、如何设计新药耐受性试验？答：1、单次给药耐受性试验（1）受试者：健康成人（1840 岁），从初始剂量到最大剂量间设 5 组，一般 58 人/组，低剂量 24 人/组，接近治疗量 68 人/组（2）剂量设计：最小剂量的计算：以药效结果计算：按二种动物的 EDmin 的 1/60 从 LD50 结果计算：用二种动物的 LD50 的 1/600 从长期毒性结果计算：二种动物出现毒性剂量的 1/60 从同类药物临床治疗量的 1/60 开始 最大剂量：相应或高于临床剂量高限，事先设定好最大的剂量组，但实际未给出耐受量，可以将此最大剂量定为最大剂量 剂量递增：n、2n、3n、5n、7n，以后为前一剂量的 1/3（3）观察指标：症状体征、实验室检查、特殊检查 2、多次给药耐受性试验：确定最大耐受剂量 下降一个剂量 连续用药 510 天 观察指标 四、如何设计新药的药代动力学试验？答：1、单次给药药代动力学研究：（1）剂量：低、中、高三种剂量，每个剂量组 812 人 （2）采血点：吸收相 23 个点、分布相 34 个点、消除相 45 个点，全程采血不少于 11 个点 （3）检测方法：以灵敏专一的检测技术，测定药代动力学参数 2、多次给药药代动力学：（1）剂量：1 个或数个剂量 （2）采血点：达稳态测三次谷浓度，最后同单次给药 （3）检测方法：以灵敏专一的检测技术，测定药代动力学参数 五、如何设计生物等效性试验？答：生物等效性是指一种药物的不同制剂，在相同实验条件下以相同剂量作用于人体，其吸收程度和速度无显著性差异。（1）采用随机分组、双交叉设计，确保两种制剂的实验条件相同（2）吸收程度和吸收速度的差异，分别以两种制剂的 AUC、Cmax和 tmax进行比较（3）通常意义的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以药动学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究（4）在药动学方法不可行时，也可考虑临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究，但需要充分证明所采用方法的科学性和可比性 第六章 药物相互作用 1、药物相互作用（drug interaction）：同时或先后应用两种或两种以上的药物时，所引起的药物疗效的变化或药物不良反应的产生。2、药物相互作用的方式：药物相互作用的方式体外药物相互作用，即制剂之间可以发生物理化学反应 药代动力学方面药物相互作用，即影响药物的 ADME 过程 药效学方面药物相互作用，即影响药物的药理效应 3、体外药物相互作用分为三种情况：药物间发生相互作用，使药效发生变化（静脉输液时，又称配伍禁忌）固体制剂成分中假如的赋形剂与药物发生作用（一般影响药物的生物利用度）药物与容器的相互作用（硝酸甘油与塑料容器结合失活）4、动力学方面药物相互作用（1）对药物吸收的影响：a)pH 的影响：应用抗酸药后，提高了胃肠道的 pH，此时如果同服弱酸性的药物，由于弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，故吸收减少。b)胃肠道转运体的影响：参与药物转运的转运体主要有：有机阴离子转运多肽、有机阳离子转运体、寡肽转运体、P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白 c)离子与药物的相互作用：钙盐可与四环素类形成难吸收的络合物；铁剂可降低四环素及青霉胺的吸收；氢氧化铝凝胶影响乙胺丁醇、地高辛的吸收。d)胃肠运动的影响：抗胆碱药物（阿托品）可使胃排空延缓，使有些药物的峰浓度降低，达峰时间变慢；食物的影响：左旋多巴竞争结合蛋白质，高蛋白饮食影响左旋多巴的吸收（2）组织分布影响 主要表现在药物与血浆蛋白结合的竞争 竞争蛋白结合部位：当同时应用多种药物时，它们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例，可能加大了该药的毒性。改变组织分布量：华法林置换出呋塞米，导致过度利尿，水电解质紊乱（3）药物代谢影响 酶诱导 一些药物能增加肝微粒体酶合成，加速另一种药的代谢而干扰该药的作用。（苯巴比妥、苯妥英钠)酶抑制 肝微粒体酶的活性能被某些药物抑制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延长。（氯霉素、雷尼替丁)（4）药物排泄影响 a)肾小球滤过:结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。b)肾小管分泌：有酸性药物载体和碱性药物载体，当两种相同载体的药物并用，可出现竞争抑制。c)肾小管重吸收：影响因素有药物的脂溶性、解离型与不解离型比例以及肾小管滤液的pH 值（5）中西药物的药动学相互影响 5、药效学方面药物相互作用 药物效应的协同作用：药理效应相同或相似的药物，如合用可发生协同作用，表现为联合用药的效果等于或大于单用效果之和。药物效应的拮抗作用：药物效应相反，或发生竞争性或生理性拮抗作用的药物合用，表现为联合用药时的效果小于单用效果之和。6、严重的不良药物相互作用 高血压危象 严重低血压反应 心律失常 呼吸麻痹 低血糖反应 严重骨髓抑制 第七章 药物不良反应与药源性疾病 1、药物不良反应（ADR）：是为了预防、诊断、治疗疾病或改变人体的生理功能，在正常用法和用量下服用药物后机体出现的不期望的有害反应。2、简述药物不良反应分类与特点 分类：根据不良反应与药物剂量有无关系分类，即 ABC 法（1）A 型不良反应（量变型异常）：一般可以预测，发生率高，死亡率低 （2）B 型不良反应（质变型异常）：发生率较低，但死亡率高，难以预测 （3）C 型不良反应（与药物本身药理作用无关的异常）：不可预知、发生率高、死亡率低、长期用药产生 3、A 型与 B 型药物不良反应的特点及区 4、药源性疾病（drug induced diseases,DID）由药物引起的人体功能或结构的损害，并有临床过程的疾病。它既是医源性疾病的组成部分之一，又是药物不良反应的延伸。（不合理用药和机体易感性是诱发药源性疾病的重要因素）5、不良反应的可能度（微观评价方法）（1）符合“肯定(definite)”的标准 用药后符合合理的时间顺序；从体液或组织内测得的药物浓度获得证实；符合被怀疑药物的反应特点；停止用药即可改善，或者再次用药又发生；不能由病人的疾病所解释。（2）符合“很可能(probable)”的标准 在药物应用之后有一个合理的时间顺序；符合药物已知的反应特点；经停药证实，但未经再给药证实；病人的疾病不能解释。（3）符合“可能(possible)”的标准 有合理的时间顺序；可能符合，也可能不符合已知的反应方式；可以由患者的临床表现或已知的药物反应特征解释。(4)符合“条件(conditional)”的标准 时间顺序合理；与药物已知的不良反应不符；不能以疾病来解释（5）符合“可疑(doubtful)”的标准 反应很可能是由被怀疑药物以外的其他因素引起。（6）暂不能评价 不符合上述各标准，有待进一步确认 6、不良反应分级（1）轻度：机体可耐受，无需停药（2）中度：ADR 比较明显，停药后症状小事（3）重度：ADR 明显，无法耐受，必须停药，对症处理 7、如何监测与报告药物不良反应？答：(1)ADR 监测方法：病例对照研究、队列研究、流行病学研究、医院全面检测系统、自发呈报监测系统（2）ADR 报告方法：自愿呈报系统、集中监测系统（重点医院监测+重点药物监测）、记录联结、记录应用（3）ADR 报告程序：实行逐级、定期报告制度，必要时可以越级报告 8、药源性疾病的治疗原则(1)若怀疑药源性疾病是由药物引起的，但又不能确定为何种药物时，在条件许可的情况下，应停用一切药物，找出致病药物（2）停药后临床症状减轻或缓解，常提示该疾病为药源性。药源性疾病多有自限性的特征，停药后无需特殊处理，药物消除后，可以缓解。（3）如果引起药源性疾病的药物已经被确认，可以选用特异性拮抗剂。若是药物变态反应，应将致病药物告知病人防止日后再度发生 第八章 药物滥用与药物依赖性 1、药物滥用：背离医疗、预防和保健目的，间断/不间断地自行过度使用具有依赖性药物的行为。2、药物依赖性（drug dependence)：由药物与机体相互作用所造成的一种精神状态，有时也包括身体状态，表现出一种强迫性地或定期使用某种药物的行为和其他反映，以期体验用药后的精神效应，或是为了避免由于停药所引起的不舒适感。3、药物依赖性又分为精神依赖性、身体依赖性、交叉依赖性 4、身体依赖性又称身体依赖性，是指依赖性药物长期作用于人体，是人体功能产生适应性改变。表现为戒断症、耐受性 5、精神依赖性又称心里依赖性，是药物对中枢神经系统作用所产生的一种特殊的精神效应，它使人产生一种愉快满足或欣快的感觉，不顾一切地寻觅和使用，重复体验和享受“欣快感”，并且在精神上驱使用药者产生要周期地或连续地用药欲望和强迫性用药行为，以便获得满足或避免不适感。（身体依赖性和精神依赖性的主要区别是判断用药后是否出现躯体戒断症状）6、药物耐受性（drug tolerance）指人体在重复用药条件下形成的一种对药物的反应性逐渐减弱的状态 7、精神活性物质：可显著影响动物或人精神活动的物质，包括麻醉药品、精神药品和烟草、酒精及挥发性溶剂等不同类型的物质。8、致依赖性药物的分类 麻醉药品（阿片类、可卡因类、大麻）精神药品（镇静催眠药和抗焦虑药、中枢兴奋剂、致幻剂）其他（烟草、酒、挥发性有机溶剂）9、海洛因药物的中毒症状及其治疗措施（1）症状：中枢神经系统抑制、针尖样瞳孔、呼吸抑制、心动过缓等 （2）治疗措施：A、急救措施：人工呼吸、吸氧、静脉给予阿片受体拮抗药纳洛酮 B、脱毒治疗：美沙酮替代递减疗法 10、大麻中毒症状及其治疗措施（1）症状：意识不清、幻觉、思维障碍、恐惧、敌视等（2）治疗措施：躯体依赖性较轻，不易产生耐受，一般无需处理。对症治疗，需要陪护，进行解释和安慰，有时需要置患者于安静环境，口服或注射地西泮。11、苯二氮卓类镇静催眠药中毒症状及其治疗措施（1）症状：中枢神经和心血管抑制、不同程度的呼吸抑制、低血压等（2）治疗措施：A、急救措施：对症治疗 B、脱毒/依赖性治疗：用弱效类催眠药或抗焦虑药替代治疗，也可以采用递减法逐渐脱毒。第九章 遗传药理学 1、遗传药理学（Pharmacogenetics）又称药理遗传学，是研究由遗传变异引起的药物反应异常的学科 2、基因多态性(genetic polymorphism)在正常人群中，由于同一基因位点上多个不同等位基因作用而出现两种或两种以上遗传决定的基因型，如果每种基因型的发生频率超过 1%，称为基因多态性。3、单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphsm，SNP)指在基因组水平上由单个核苷酸的变异所引起的 DNA 序列多态性 4、药物代谢反应：和相代谢反应 药物代谢酶：细胞色素 P450 酶；N-乙酰基转移酶；N-甲基转移酶；葡萄糖醛酸转移酶等。5、细胞色素 P450 酶（cytochrome P450，CYP450）是一类亚铁血红素-硫醇盐蛋白的超家族。6、CYP450 不同基因型可影响其对药物的代谢能力 超强代谢者（ultraextensive metabolizers，UEM）强代谢者（extensive metabolizers，EM）中间代谢者（intermediate metabolizers，IM）弱代谢者（poor metabolizers，PM）7、CYP2C9 参与代谢的药物及该酶活性的诱导剂和抑制剂（1）CYP2C9 代谢的药物有华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲、各种非甾体类抗炎药、托拉塞米等。（2）CYP2C9 的诱导剂有巴比妥类、利福平等。CYP2C9 的抑制剂有胺碘酮、洛伐他汀、氟康唑、氯吡格雷代谢物 8、CYP2C19 参与代谢的药物及该酶活性的诱导剂和抑制剂 心血管药物 普萘洛尔 抗精神病药 S-美芬妥因、地西泮、丙米嗪等 消化道药物 奥美拉唑、西咪替丁、泮托拉唑、兰索 拉唑（1）CYP2C19 代谢药物（2）CYP2C19 抑制剂有酮康唑、噢美拉唑、氟伏沙明、氟西汀、文拉法辛等 CYP2C19 诱导剂有利福平等 9、药物转运蛋白分为几类，每类包括几种。根据转运体对底物转运方向的不同，分为两类：（1）摄入转运体：有机阴离子转运多肽家族 OATP有机阳离子转运多肽家族 OCT寡肽转运体（2）外排系统：P-糖蛋白，又称多药耐药蛋白 1，ABCB1多药耐药相关蛋白乳腺癌耐药蛋白（P-糖蛋白存在于血-脑脊液屏障脉络网中，抑制许多药物在脑中蓄积）10、N-乙酰化转移酶代谢的药物在慢代谢者中易发生哪些不良反应（1）肼屈嗪慢乙酰化者较多产生抗核抗体和系统性红斑狼疮样反应。（2）普鲁卡因酰胺慢乙酰化者易出现抗核抗体阳性，发生红斑狼疮。（3）慢代谢者应用柳氮磺胺吡啶易出现溶血。（4）异烟肼慢乙酰化者易出现神经毒性。（5）氨苯砜慢乙酰化者血液系统不良反应。11、遗传表型(phenotype)描述明显的遗传特征，是由基因型和环境因素共同作用产生的生物体的可见性状 12、基因型(genotype)在基因水平上描述遗传特征 第十章 老年人的临床用药 1、试述老年人口服给药药物的吸收特点。（1）胃粘膜萎缩，主动转运系统功能降低，使得经主动系统吸收的物质减少；（2）胃肠排空减慢，胃蠕动减慢，大多数经小肠吸收的药物进入小肠时间延迟，吸收速度减慢，血药浓度达峰时间延迟，峰浓度降低肠蠕动减慢，药物在肠内停留时间延长，药物吸收增加，易发生不良反应；（3）胃肠及肝血流下降，药物吸收量减少，一些主要经肝消除的药物等首过效应减弱，消除速度减慢，易引起不良反应；（4）胃肠道内液体量减少，胃酸分泌减少，肠道内液体量减少 2.试述老年人用药的剂量原则和选药原则；（1）选药原则：明确诊断，权衡利弊；用药方案简单，药物种类少而精；优先选择最熟悉的药物；同类药物按不良反应发生率和严重程度选药；避免选用偏方和秘方药；避免长期使用抗生素、激素和维生素；治疗指数低、首过效应严重、主要经肾排泄等药物。（2）剂量原则：药典规定 60 岁以上的老年人用药剂量为成年人的 3/4，中枢神经系统抑制药应是成年人剂量的 1/2 或 1/3 作为起始剂量；小剂量开始，根据药效调整；给药个体化；肾功能减退者调整剂量及给药时间依据肾脏功能低计算公式。3.举例说明老年人药物血浆蛋白结合率发生哪些变化。（1）结合率下降：地西泮、保泰松、水杨酸类、华法林（2）结合率增加：氯丙嗪、利多卡因（3）结合率不变：阿托品、阿米替丁、阿替洛尔、苯巴比妥、吡罗昔康、奎尼丁 4.写出肾脏功能减退者给药剂量和给药间隔时间的计算公式。给药计量=正常人剂量/剂量调整系数 给药间隔=正常人给药间隔 x 剂量调整系数 其他药物 喷他脒、甲苯磺丁脲、华法林 剂量调整系数=F 为原形药物经肾排泄百分率 Kf =肾功能减退者肌酐清除率/正常人肌酐清除率（120ml/min）5.治疗老年高血压的理想降压药物分几类，每类的代表药物及应符合的条件 （1）推荐老年人使用的降压药物有四类：长效钙通道阻滞药 CCB：硝苯地平血管紧张素转换酶抑制剂ACEI:卡托普利噻嗪类利尿药:氢氯噻嗪血管紧张素受体拮抗药 ARB:氯沙坦(2)条件：平稳有效降压；安全，不良反应少；服用方便依从性好 第十一章 妊娠期和哺乳期妇女的临床用药 1.胎盘有几种转运方式，每种转运方式的特点。（1）简单扩散：脂溶性扩散顺浓度梯度和电化学梯度，不耗能与药物分子大小、解离程度和脂溶性有关，分子量小于 1000 道尔顿易通过转运速度受膜厚度影响为胎盘转运的主要方式（2）易化扩散：需载体顺浓度梯度，速度快，不耗能具有饱和性（3）主动转运：逆浓度梯度消耗能量需要载体氨基酸、水溶性维生素、离子等通过此途径（4）膜孔滤过：比较少见由于感染、缺氧等导致胎盘结构损伤，使得正常情况下不易通过的药物通过（5）胞饮作用：大分子物质（免疫球蛋白、病毒等）被合体细胞吞饮 2.影响胎盘药物转运的因素?（1）药物脂溶性与解离度；（2）药物分子的大小；（3）血浆蛋白结合率;（低易；高难）（4）胎盘有效膜面积;（5）胎盘厚度;（6）胎盘血流量 3.药物对胎儿危险度的分级?每级举出一种代表药物。A 类：对胎儿未显示危害，如水溶性 VB 和 VC、甲状腺素等。B 类：对动物或人无明显危害，或对动物有 ADR 但对孕妇未显示，如青霉素钠、红霉素等。C 类：动物显示致畸或影响胚胎，无孕妇对照研究。或与动物反应不同，仅利大于弊时用。如氯霉素、氟喹诺酮类。D 类：对胎儿有危害，用时要给予“警告”，如苯妥英钠、苯巴比妥、地西泮、四环素类。X 类：动物和孕妇均显示胎儿异常，孕妇禁用。如异维甲酸、抗代谢药等，用后胎儿多处性畸形。4.试述妊娠期用药原则（1）尽量减少与药物接触，避免不必要用药，尤其妊娠3-12 周为致畸最敏感期；（2）优先使用安全度高的药物；（3）老药优先；（4）小剂量优先；（5）单药优先；（6）权衡利弊，慎用 D 类；（7）不得已使用类药物，应终止妊娠。5.妊娠期不宜应用的抗生素？（1）磺胺类药物致“核黄疸”。（2）抗结核药均有轻度致畸作用。（3）呋喃妥因可能导致溶血；（4）氨基苷类抗生素对听神经损害；（5）四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；（6）氯霉素可导致“灰婴综合征”；6.分娩期镇痛药的选择？（1）阿片类：不宜应用。（2）哌替啶：对呼吸中枢抑制作用相对较轻，常用。（3）全身麻醉药：不宜应用。剖腹产时应使用局部麻醉或硬脊膜外阻滞麻醉。7、研究表明：泼尼松等可被胎盘代谢；地塞米松不代谢。8、卡托普利：禁用！致胚胎死亡和胎儿畸形，D 类；硝苯地平：对妊高征疗效较好，为 C 类 9、硫酸镁：D 类，适量（20-25mg/日）可治疗妊高症；严重妊高征发生先兆子痫或子痫时，用硫酸镁解痉，利大于弊。10、妊娠合并糖尿病常用胰岛素和二甲双胍类，磺酰脲类慎用 第十二章 儿童的临床用药 1.药物引起新生儿溶血与核黄疸的原因？有哪些药物？（1）新生儿溶血原因：氧化型药物改变红细胞膜稳定性会导致溶血。当新生儿体内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶时，体内无法提供足够的还原当量 NADPH，红细胞膜上的还原型谷胱甘肽逐渐变为氧化型，红细胞膜不稳定，发生溶血(2)核黄疸原因：药物竞争白蛋白结合位点，使游离胆红素升高 亲脂性,与脑磷脂亲和力强，通过血脑屏障脑细胞胆红素浸润。（3）类别 代表药物 解热镇痛药 非那西丁、乙酰水杨酸 抗疟药 伯氨喹、氯喹 合成抗菌药 长效磺胺、硝基呋喃类 抗生素 新生霉素、氯霉素、青霉素、利福平、头孢哌酮、头孢曲松 CNS 抑制药 吩噻嗪类、地西泮 其它 合成 VitK、二巯丙醇 2.新生儿窒息的复苏方案及注意？（1）国际公认 ABCDE 复苏方案：A：airway：尽量吸净呼吸道残液；B：breathing：建立呼吸，增加通气；C：circulation：维持正常循环，保证足够心搏出量；D：drug：药物治疗；E：evaluation：动态评价。（2）应用注意：严格执行 ABCD 步骤，不能颠倒顺序。药物治疗：经 A、B、C 仍无心跳或心率80 次/分，静推或心内注射肾上腺素；疑似酸中毒时，在保证通气条件下静推碳酸氢钠；表现有低血容量时，给予生理盐水、全血或血浆等扩容剂。应用肾上腺素、碳酸氢钠和扩容剂后仍循环不良，可加多巴胺；产妇产前 4h 使用吗啡类镇痛药，应静滴或肌注纳洛酮。3.新生儿黄疸的治疗方法？光照疗法：肝药酶诱导剂：常用苯巴比妥。纠正代谢性酸中毒：常用5%碳酸氢钠 补充白蛋白:游离胆红素与白蛋白的结合。4.确定儿童用药剂量的方法有哪些？（1）按年龄折算 用药剂量简易计算式：婴儿剂量0.01(14月龄)成人剂量 (1 岁)儿童剂量0.04(5.5年龄)成人剂量(1-14 岁)（2）按体重计算 以儿童剂量计算：药物用量=儿童剂量 x 体重 1 3 个月体重=3kg+月龄 x0.7 4 6 个月体重=3kg+月龄 x0.6 7 12 月个体重=3kg+月龄 x0.5 1 岁以上体重=8kg+月龄 x2 以成人剂量计算：药物用量=（儿童体重/成人体重）x 成人剂量 (以成人平均体重 60kg 为基础，考虑多数药物儿童 剂量较成人略大，适用各个年龄段及各种剂型。)（3）按体表面积计算 成人体表面积为 1.7m2。体表面积(m2)=体重(kg)0.035+0.1（适用于 30kg 以下）体重在 30kg 以上者每增加体重 5kg，体表面积增加 0.1m2 计算公式：例题：若一个儿童 45kg,求其体表面积？5.婴幼儿腹泻的用药注意。因止泻剂增加毒素吸收需慎用。氨基糖苷类对 G-细菌性腹泻有效，全身中毒时不宜。金葡菌肠炎、假膜性肠炎、真菌性肠炎选用苯唑西林、万古霉素、利福平、甲硝唑或抗真菌治疗。粘膜保护剂可吸附病原体和病毒，增强肠道屏障作用。微生态调节剂用于慢性腹泻，可改善肠道菌群微生态，抑制病原菌侵袭，控制腹泻。6.儿童合理用药从哪几方面进行？选择合适的药物 计算好适当剂量选择合适的给药途径 选择合适剂型个体化给药及监测 7、治疗新生儿高铁血红蛋白症（青紫症）选用低浓度亚甲蓝静滴 8、灰婴综合症（致死性循环衰竭）-以氯霉素典型 ADR 命名的药源性疾病 9、抗生素使用遵循原则：早期用药、联合用药、疗程充足 第十三章 肝功能不全患者的临床用药 1、肝功能不全的病理生理特点（1）物质代谢障碍：糖代谢障碍、蛋白质代谢障碍、脂质代谢障碍、水、电解质代谢紊乱（2）门静脉高压和门-体侧支循环的开放：大量门静脉血流不经肝脏直接流入体循环，致肠内吸收的有毒物质不经肝脏解毒进入体循环，是发生肝性脑病的重要因素。（3）生物转化功能障碍：药物代谢障碍、解毒功能障碍、激素灭活功能减弱（4）胆汁分泌及排泄障碍（5）凝血功能障碍（6）免疫功能失调 2、肝功能不全对药动学的影响（1）吸收异常：胆汁分泌脂溶性高的药物吸收（地高辛、无机盐、维生素）多数口服药物 F 增加，药效增强（门-体侧支循环开放，肠吸收药物绕过肝脏直接进入体循环，导致首关消除明显药物进入体循环的药量。）（2）表观分布容积增大：低蛋白血症：A、高度结合药物：游离药物浓度显著 Vd 疗效显著影响，毒副反应 B、低度结合药物：游离药物浓度变化不明显 高胆红素血症：游离胆红素，与药物竞争结合白蛋白，使游离浓度，Vd（3）肝脏代谢能力降低：A、影响因素：有效肝细胞数量减少药物摄取及代谢能力均降低肝血流量减少影响肝脏对药物的摄取门脉血液分流首过消除减少CYP450 含量减少、活力降低与 CYP450 相关代谢减慢，消除慢胆汁分泌与排泄障碍经胆汁排泄的药物消除延迟 B、经代谢灭活的药物：可能导致 T1/2 消除 E或者毒性反应。如利多卡因、哌替啶、地西泮、氨茶碱、苯巴比妥等 经代谢活性增强的药物：可能导致 E 明显减弱 如泼尼松、可的松、维生素 D3、环磷酰胺等 某些具有活性代谢产物的药物：可能导致E 如依那普利、地西泮、洋地黄毒苷、可卡因等 代谢产生毒性代谢物：活性物质生成。如异烟肼（4）排泄量降低：胆汁排泄降低：肝脏疾病或胆道梗时，因胆汁分泌减少或胆汁淤积，胆汁排泄药物体内蓄积。肾功能降低：肝硬化时常伴有肾功能，肾清除率，尤其是肝肾综合征。肌酐清除率不能真实反应其肾清除率，需特别注意 肝功能障碍与肝清除率：药物清除率随肝病程度加重而降低 3、肝功能不全药效学的影响 严重肝病可以影响 C-E 关系，表现在：敏感性增加：麻醉镇痛药、镇静催眠药及抗凝药 反应性降低：髓袢利尿剂，但对螺内酯无影响 肾衰风险增加：ACEI 及非甾体类抗炎药引起 4、肝功能损害程度的危险度分级 Child-Pugh 分级法：1973 年，Pugh 在 Child 分级的基础上，去掉营养状态，加入凝血酶原时间一项，将严重度分为轻、中、重三度。目前临床使用该方法。Child-Pugh肝功能分级法共5项指标，每项3分，总分15分评估参数评分1分2分3分脑病分级01-23-4（根据症状及脑电图分为 0-4共5级）腹水无轻度中度总胆红素(mg/dl)1-22-33白蛋白(g/dl)3.52.8-3.510总分5-67-99严重程度轻中重 5、肝功能不全患者的临床用药注意 尽量选择不经肝脏消除的药物，禁用或慎用对肝功能损害的药物 精简用药种类，减少或停用无特异治疗作用药物，“保肝药”疗效不确定但加重肝脏负担，宜停用并卧床休息。直接选用活性药,避免选用前体药物 应注意减小剂量或延长给药间隔时间 正确解读血药浓度监测结果