细胞信号转导 (3)精选PPT.ppt

关于细胞信号转导(3)第1页，讲稿共79张，创作于星期三第一节 概述细胞通讯细胞通讯 信号转导系统及其特性信号转导系统及其特性第2页，讲稿共79张，创作于星期三细胞通讯 细胞通讯的概念细胞通讯的概念 细胞通讯方式细胞通讯方式 信号分子与受体信号分子与受体 分子开关与蛋白激酶分子开关与蛋白激酶第3页，讲稿共79张，创作于星期三细胞通讯细胞通讯（cell communication）一一一一个个个个细细细细胞胞胞胞发发发发出出出出的的的的信信信信息息息息通通通通过过过过介介介介质质质质传传传传递递递递到到到到另另另另一一一一个个个个细细细细胞胞胞胞并并并并与与与与靶靶靶靶细细细细胞胞胞胞相相相相应应应应的的的的受受受受体体体体相相相相互互互互作作作作用用用用，然然然然后后后后通通通通过过过过细细细细胞胞胞胞信信信信号号号号转转转转导导导导产产产产生生生生胞胞胞胞内内内内一一一一系系系系列列列列生生生生理理理理生生生生化化化化变变变变化化化化，最最最最终终终终表表表表现现现现为为为为细细细细胞胞胞胞整整整整体体体体的的的的生生生生物物物物学学学学效效效效应应应应的的的的过过过过程程程程。细细细细胞胞胞胞间间间间的的的的通通通通讯讯讯讯对对对对于于于于多多多多细细细细胞胞胞胞生生生生物物物物体体体体的的的的发发发发生生生生和和和和组组组组织织织织的的的的构构构构建建建建，协协协协调调调调细细细细胞胞胞胞的的的的功功功功能能能能，控控控控制制制制细细细细胞胞胞胞的的的的生生生生长长长长、分分分分裂裂裂裂、分分分分化化化化和和和和凋凋凋凋亡亡亡亡是是是是必必必必须须须须的的的的。第4页，讲稿共79张，创作于星期三细胞通讯方式细胞通讯方式分泌化学信号进行通讯分泌化学信号进行通讯分泌化学信号进行通讯分泌化学信号进行通讯 内分泌（内分泌（内分泌（内分泌（endocrineendocrineendocrineendocrine）旁分泌（旁分泌（旁分泌（旁分泌（paracrineparacrineparacrineparacrine）自分泌（自分泌（自分泌（自分泌（autocrineautocrineautocrineautocrine）化学突触（化学突触（化学突触（化学突触（chemical synapsechemical synapsechemical synapsechemical synapse）接触性依赖的通讯：细胞间直接接触，信号分子接触性依赖的通讯：细胞间直接接触，信号分子接触性依赖的通讯：细胞间直接接触，信号分子接触性依赖的通讯：细胞间直接接触，信号分子 与受体都是细胞的跨膜蛋白，如与受体都是细胞的跨膜蛋白，如与受体都是细胞的跨膜蛋白，如与受体都是细胞的跨膜蛋白，如精子和卵子之间的识别精子和卵子之间的识别精子和卵子之间的识别精子和卵子之间的识别间隙连接和胞间连丝间隙连接和胞间连丝间隙连接和胞间连丝间隙连接和胞间连丝第5页，讲稿共79张，创作于星期三接触性依赖的通讯第6页，讲稿共79张，创作于星期三信号分子与受体信号分子信号分子（signal moleculesignal molecule）亲脂性信号分子：甾类激素和甲状腺素亲脂性信号分子：甾类激素和甲状腺素亲脂性信号分子：甾类激素和甲状腺素亲脂性信号分子：甾类激素和甲状腺素亲亲亲亲水水水水性性性性信信信信号号号号分分分分子子子子：神神神神经经经经递递递递质质质质、生生生生长长长长因因因因子子子子、局局局局部部部部化学递质和大多数激素化学递质和大多数激素化学递质和大多数激素化学递质和大多数激素气体性信号分子：气体性信号分子：气体性信号分子：气体性信号分子：NONONONO，COCOCOCO。第7页，讲稿共79张，创作于星期三信号分子与受体受受体体（receptorreceptorreceptorreceptor）一一一一类类类类能能能能够够够够识识识识别别别别和和和和选选选选择择择择性性性性结结结结合合合合某某某某种种种种配配配配体体体体（信信信信号号号号分分分分子子子子）的的的的大大大大分分分分子子子子物物物物质质质质，多多多多为为为为糖糖糖糖蛋蛋蛋蛋白白白白,少少少少数数数数是是是是糖糖糖糖脂脂脂脂。一一一一般般般般至至至至少少少少包包包包括括括括两两两两个个个个功功功功能能能能区区区区域域域域，与与与与配配配配体体体体结结结结合合合合的的的的区区区区域域域域和和和和产产产产生生生生效效效效应应应应的的的的区区区区域域域域，当当当当受受受受体体体体与与与与配配配配体体体体结结结结合合合合后后后后，构构构构象象象象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。第第二二信信使使（second messenger）:第第第第一一一一信信信信使使使使与与与与受受受受体体体体作作作作用用用用后后后后在在在在胞胞胞胞内内内内最最最最早早早早产产产产生生生生的的的的信信信信号号号号分分分分子子子子，如如如如cAMPcAMP、cGMPcGMP、CaCa2+2+、三三三三磷磷磷磷酸酸酸酸肌肌肌肌醇（醇（醇（醇（IP3IP3）和二酰基甘油（）和二酰基甘油（）和二酰基甘油（）和二酰基甘油（DGDG）等等等等第8页，讲稿共79张，创作于星期三信号分子信号分子其共同特点是：其共同特点是：特异性，只能与特定的受体结合；特异性，只能与特定的受体结合；高效性，几个分子即可发生明显的生物学高效性，几个分子即可发生明显的生物学效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大效应，这一特性有赖于细胞的信号逐级放大系统；系统；可被灭活，完成信息传递后可被降解或修可被灭活，完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细饰而失去活性，保证信息传递的完整性和细胞免于疲劳。胞免于疲劳。第9页，讲稿共79张，创作于星期三细细细细胞胞胞胞内内内内受受受受体体体体:为为为为胞胞胞胞外外外外亲亲亲亲脂脂脂脂性性性性信信信信号号号号分分分分子子子子所所所所激激激激活活活活,激激激激素素素素激激激激活活活活的基因调控蛋白（胞内受体超家族）的基因调控蛋白（胞内受体超家族）的基因调控蛋白（胞内受体超家族）的基因调控蛋白（胞内受体超家族）细细细细胞胞胞胞表表表表面面面面受受受受体体体体:为为为为胞胞胞胞外外外外亲亲亲亲水水水水性性性性信信信信号号号号分分分分子子子子所所所所激激激激活活活活,细细细细胞胞胞胞表表表表面受体分属三大家族：面受体分属三大家族：面受体分属三大家族：面受体分属三大家族：离子通道偶联的受体（离子通道偶联的受体（离子通道偶联的受体（离子通道偶联的受体（ion-channel-linked receptorion-channel-linked receptorion-channel-linked receptorion-channel-linked receptor）G-G-G-G-蛋白偶联的受体（蛋白偶联的受体（蛋白偶联的受体（蛋白偶联的受体（G-protein-linked receptorG-protein-linked receptorG-protein-linked receptorG-protein-linked receptor）酶偶连的受体（酶偶连的受体（酶偶连的受体（酶偶连的受体（enzyme-linked receptorenzyme-linked receptorenzyme-linked receptorenzyme-linked receptor）受体第10页，讲稿共79张，创作于星期三细细胞胞对对信信号号的的反反应应不不仅仅取取决决于于其其受受体体的的特特异异性性，而且与细胞的固有特征有关。而且与细胞的固有特征有关。相相相相同同同同信信信信号号号号可可可可产产产产生生生生不不不不同同同同效效效效应应应应：如如如如AchAch可可可可引引引引起起起起骨骨骨骨骼骼骼骼肌肌肌肌收缩、心肌收缩频率降低，唾腺细胞分泌。收缩、心肌收缩频率降低，唾腺细胞分泌。收缩、心肌收缩频率降低，唾腺细胞分泌。收缩、心肌收缩频率降低，唾腺细胞分泌。不不不不同同同同信信信信号号号号可可可可产产产产生生生生相相相相同同同同效效效效应应应应：如如如如肾肾肾肾上上上上腺腺腺腺素素素素、胰胰胰胰高高高高血血血血糖糖糖糖素，促进肝糖原降解而升高血糖。素，促进肝糖原降解而升高血糖。素，促进肝糖原降解而升高血糖。素，促进肝糖原降解而升高血糖。第11页，讲稿共79张，创作于星期三信号转导系统及其特性信号转导系统及其特性（一）信号转导系统的基本组成（一）信号转导系统的基本组成：信号识别：胞外信号被细胞表面特异性受体识别；信号识别：胞外信号被细胞表面特异性受体识别；信号识别：胞外信号被细胞表面特异性受体识别；信号识别：胞外信号被细胞表面特异性受体识别；信号的跨膜转导：产生胞内第二信使或活化的信号蛋白；信号的跨膜转导：产生胞内第二信使或活化的信号蛋白；信号的跨膜转导：产生胞内第二信使或活化的信号蛋白；信号的跨膜转导：产生胞内第二信使或活化的信号蛋白；信号放大：信号传递至胞内效应蛋白，引发胞内信号放信号放大：信号传递至胞内效应蛋白，引发胞内信号放信号放大：信号传递至胞内效应蛋白，引发胞内信号放信号放大：信号传递至胞内效应蛋白，引发胞内信号放大的级联反应；大的级联反应；大的级联反应；大的级联反应；细胞应答：细胞应答：细胞应答：细胞应答：改变代谢活性改变代谢活性改变代谢活性改变代谢活性/基因表达基因表达基因表达基因表达/细胞运动细胞运动细胞运动细胞运动信号终止：通过受体的脱敏或下调，终止或降低细胞反信号终止：通过受体的脱敏或下调，终止或降低细胞反信号终止：通过受体的脱敏或下调，终止或降低细胞反信号终止：通过受体的脱敏或下调，终止或降低细胞反应。应。应。应。第12页，讲稿共79张，创作于星期三信号转导系统及其特性信号转导系统及其特性（二）信号转导系统的特性：（二）信号转导系统的特性：（二）信号转导系统的特性：（二）信号转导系统的特性：特异性：特异性：特异性：特异性：结合特异性，效应器特异性；结合特异性，效应器特异性；结合特异性，效应器特异性；结合特异性，效应器特异性；放大作用：放大作用：放大作用：放大作用：逐级磷酸化；逐级磷酸化；逐级磷酸化；逐级磷酸化；网络化与反馈调节机制：网络化与反馈调节机制：网络化与反馈调节机制：网络化与反馈调节机制：保证细胞对信号做出适度反应；保证细胞对信号做出适度反应；保证细胞对信号做出适度反应；保证细胞对信号做出适度反应；信号的整合信号的整合信号的整合信号的整合:多种胞外信号和多种细胞受体作用，细胞需要整合这些信多种胞外信号和多种细胞受体作用，细胞需要整合这些信多种胞外信号和多种细胞受体作用，细胞需要整合这些信多种胞外信号和多种细胞受体作用，细胞需要整合这些信息才能维持生命活动的有序性。息才能维持生命活动的有序性。息才能维持生命活动的有序性。息才能维持生命活动的有序性。第13页，讲稿共79张，创作于星期三第二节第二节 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白细胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白 甾甾甾甾类类类类激激激激素素素素介介介介导导导导的的的的信信信信号号号号通通通通路路路路:信信信信号号号号分分分分子子子子通通通通过过过过简简简简单单单单扩扩扩扩散散散散进进进进入入入入细细细细胞胞胞胞内内内内,与与与与其其其其受受受受体体体体结结结结合合合合形形形形成成成成激激激激素素素素-受受受受体体体体复复复复合合合合物物物物,穿穿穿穿过过过过核核核核孔孔孔孔进进进进入入入入胞胞胞胞核核核核与与与与特特特特定定定定区区区区段段段段的的的的DNADNA结合，调节基因表达结合，调节基因表达结合，调节基因表达结合，调节基因表达.两步反应阶段：两步反应阶段：两步反应阶段：两步反应阶段：初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录，发生迅速；初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录，发生迅速；初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录，发生迅速；初级反应阶段：直接活化少数特殊基因转录，发生迅速；次次次次级级级级反反反反应应应应阶阶阶阶段段段段：初初初初级级级级反反反反应应应应产产产产物物物物再再再再活活活活化化化化其其其其它它它它基基基基因因因因产产产产生生生生延延延延迟迟迟迟的的的的放放放放大作用。大作用。大作用。大作用。一氧化氮介导的信号通路一氧化氮介导的信号通路一氧化氮介导的信号通路一氧化氮介导的信号通路第14页，讲稿共79张，创作于星期三NO作用于邻近细胞。作用于邻近细胞。NO在在血血管管内内皮皮细细胞胞和和神神经经细细胞胞中中生生成成，由由一一氧氧化化氮氮合合酶酶（NOS）催催化化，以以L-精精氨氨酸酸为为底底物物，NADPH为电子供体，生成为电子供体，生成NO和和L-瓜氨酸。瓜氨酸。NO第15页，讲稿共79张，创作于星期三NO的作用机理：的作用机理：乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱血管内皮血管内皮血管内皮血管内皮CaCa2+2+浓度升高浓度升高浓度升高浓度升高一氧化氮合一氧化氮合一氧化氮合一氧化氮合酶酶酶酶NONO平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞平滑肌细胞鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶鸟苷酸环化酶cGMPcGMP升高升高升高升高平滑肌舒张平滑肌舒张平滑肌舒张平滑肌舒张血管扩张、血流通畅。血管扩张、血流通畅。血管扩张、血流通畅。血管扩张、血流通畅。硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用硝酸甘油治疗心绞痛具有百年的历史，其作用机理是在体内转化为机理是在体内转化为NO。第16页，讲稿共79张，创作于星期三 19981998年年年年三三三三位位位位美美美美国国国国科科科科学学学学家家家家因因因因对对对对NONO信信信信号号号号转转转转导导导导机机机机制制制制的的的的研研研研究究究究而获得诺贝尔生理和医学奖。而获得诺贝尔生理和医学奖。而获得诺贝尔生理和医学奖。而获得诺贝尔生理和医学奖。Robert F.Furchgott Louis J.Ignarro Ferid Murad 第17页，讲稿共79张，创作于星期三第三节第三节 通过细胞表面受体介导的通过细胞表面受体介导的信号跨膜传递信号跨膜传递 离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体介导的信号跨膜传递介导的信号跨膜传递 G-蛋白偶联的受体介导的信号跨膜传递蛋白偶联的受体介导的信号跨膜传递 酶偶联受体介导的信号跨膜传递酶偶联受体介导的信号跨膜传递第18页，讲稿共79张，创作于星期三离子通道偶联的受体离子通道偶联的受体介导的信号跨膜传递介导的信号跨膜传递信号途径信号途径信号途径信号途径特点：特点：特点：特点：受体受体受体受体/离子通道复合体，离子通道复合体，离子通道复合体，离子通道复合体，跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤跨膜信号转导无需中间步骤主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性第19页，讲稿共79张，创作于星期三G-蛋白偶联的受体蛋白偶联的受体介导的细胞信号通路介导的细胞信号通路 G蛋白蛋白 cAMPcAMP信号通路信号通路信号通路信号通路 磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路 激活离子通道的激活离子通道的激活离子通道的激活离子通道的GG蛋白偶联受体介蛋白偶联受体介蛋白偶联受体介蛋白偶联受体介导的信号通路导的信号通路导的信号通路导的信号通路 第20页，讲稿共79张，创作于星期三G蛋白 三聚体三聚体GTP结合调节蛋白（结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）简称）简称G蛋白，位于质蛋白，位于质膜胞质侧，由膜胞质侧，由、三个亚基组成，三个亚基组成，和和亚基亚基通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上。通过共价结合的脂肪酸链尾结合在膜上。G蛋白在信蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用，当号转导过程中起着分子开关的作用，当亚基与亚基与GDP结合时处于关闭状态，与结合时处于关闭状态，与GTP结合时处于开启状态，结合时处于开启状态，亚基具有亚基具有GTP酶活性，能催化所结合的酶活性，能催化所结合的GTP水解，水解，恢复无活性的三聚体状态。恢复无活性的三聚体状态。第21页，讲稿共79张，创作于星期三G蛋白的多样性蛋白的多样性人类基因组编码：至少27种亚基，亚基，5种亚基，亚基，13种亚基。亚基。第22页，讲稿共79张，创作于星期三G蛋白分子开关 第23页，讲稿共79张，创作于星期三G蛋白的激活与失活第24页，讲稿共79张，创作于星期三 酶偶联受体介导的信号跨膜传递酶偶联受体介导的信号跨膜传递 酶偶联型受体分为两类，其一是本身具有激酶偶联型受体分为两类，其一是本身具有激酶活性，如肽类生长因子（酶活性，如肽类生长因子（EGF，PDGF，CSF等）等）受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体酪受体；其二是本身没有酶活性，但可以连接非受体酪氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。这类受体的共同氨酸激酶，如细胞因子受体超家族。这类受体的共同点是：点是：通常为单次跨膜蛋白；通常为单次跨膜蛋白；接受配体后发生二接受配体后发生二聚化和自磷酸化而激活，启动其下游信号转导。聚化和自磷酸化而激活，启动其下游信号转导。第25页，讲稿共79张，创作于星期三酶偶联受体介导的信号跨膜传递酶偶联受体介导的信号跨膜传递受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信蛋白信号通路号通路受体丝氨酸受体丝氨酸/苏氨酸激酶苏氨酸激酶受体酪氨酸磷酸酯酶受体酪氨酸磷酸酯酶 受体鸟苷酸环化酶（受体鸟苷酸环化酶（ANPs-signalsANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶联接的受体酪氨酸蛋白激酶联接的受体第26页，讲稿共79张，创作于星期三cAMP信号通路信号通路反应链反应链：激激素素G-G-蛋蛋白白偶偶联联受受体体(GPLR)G-(GPLR)G-蛋蛋白白腺腺苷苷酸酸环环化化酶酶cAMP cAMP cAMPcAMP依依赖赖的的蛋蛋白白激激酶酶AA基基因因调调控控蛋蛋白白激激活活基因转录基因转录 蛋白活性改变蛋白活性改变第27页，讲稿共79张，创作于星期三cAMP信号通路信号通路组分及其分析组分及其分析组分及其分析组分及其分析 G-G-G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体 G-G-G-G-蛋白活化与调节蛋白活化与调节蛋白活化与调节蛋白活化与调节 腺苷酸环化酶：效应酶腺苷酸环化酶：效应酶腺苷酸环化酶：效应酶腺苷酸环化酶：效应酶 蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶A A A A 环腺苷酸磷酸二酯酶：降解环腺苷酸磷酸二酯酶：降解环腺苷酸磷酸二酯酶：降解环腺苷酸磷酸二酯酶：降解cAMPcAMP生成生成生成生成5-AMP5-AMP，终止信号。，终止信号。，终止信号。，终止信号。细菌毒素对细菌毒素对细菌毒素对细菌毒素对G G G G蛋白的修饰作用蛋白的修饰作用蛋白的修饰作用蛋白的修饰作用第28页，讲稿共79张，创作于星期三细菌毒素对G蛋白的修饰作用例如：霍乱毒素能催化例如：霍乱毒素能催化ADP核糖基共价结合到核糖基共价结合到Gs的的亚基上，致使亚基上，致使亚基丧失亚基丧失GTP酶的活性，结果酶的活性，结果GTP永久结合在永久结合在Gs的的亚基上，使亚基上，使亚基处于持亚基处于持续活化状态，腺苷酸环化酶永久性活化。导致霍续活化状态，腺苷酸环化酶永久性活化。导致霍乱病患者小肠上皮细胞内乱病患者小肠上皮细胞内Na+和水持续外流，产和水持续外流，产生严重腹泻而脱水。生严重腹泻而脱水。第29页，讲稿共79张，创作于星期三 弧形霍乱菌弧形霍乱菌第30页，讲稿共79张，创作于星期三不同细胞对不同细胞对cAMP信号途径的反应不同：信号途径的反应不同：在肌肉细胞和肝细胞内，在肌肉细胞和肝细胞内，在肌肉细胞和肝细胞内，在肌肉细胞和肝细胞内，cAMPcAMP升高启动糖原降解升高启动糖原降解升高启动糖原降解升高启动糖原降解为葡糖为葡糖为葡糖为葡糖1-1-磷酸，抑制糖原合成。磷酸，抑制糖原合成。磷酸，抑制糖原合成。磷酸，抑制糖原合成。在某些分泌细胞，需要几个小时，在某些分泌细胞，需要几个小时，在某些分泌细胞，需要几个小时，在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的激活的激活的激活的PKA PKA 进入进入进入进入细胞核，将细胞核，将细胞核，将细胞核，将CRE CRE（cAMP response element cAMP response element）结）结）结）结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。CRECRE是是是是DNADNA上的调节区域。上的调节区域。上的调节区域。上的调节区域。第31页，讲稿共79张，创作于星期三磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路第32页，讲稿共79张，创作于星期三磷脂酰肌醇信号通路磷脂酰肌醇信号通路 “双信使系统双信使系统双信使系统双信使系统”反应链：胞外信号分子反应链：胞外信号分子反应链：胞外信号分子反应链：胞外信号分子G-G-G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体蛋白偶联受体G-G-G-G-蛋白蛋白蛋白蛋白 IP IP IP IP3 3 3 3胞内胞内胞内胞内CaCaCaCa2+2+2+2+浓度升高浓度升高浓度升高浓度升高CaCaCaCa2+2+2+2+结合蛋白结合蛋白结合蛋白结合蛋白(CaM)(CaM)(CaM)(CaM)细胞反应细胞反应细胞反应细胞反应 磷脂酶磷脂酶磷脂酶磷脂酶C(PLC)C(PLC)C(PLC)C(PLC)D D D DA A A AGGGG激活激活激活激活PKCPKCPKCPKC蛋白磷酸化、活化蛋白磷酸化、活化蛋白磷酸化、活化蛋白磷酸化、活化NaNaNaNa+/H/H/H/H+交换使胞内交换使胞内交换使胞内交换使胞内pHpHpHpH 信号的终止信号的终止信号的终止信号的终止 第33页，讲稿共79张，创作于星期三二酰基甘油（DAG）D DA AGG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C C（Protein Kinase CProtein Kinase C，PKCPKC）。）。）。）。PKCPKC以非活性形式分布以非活性形式分布以非活性形式分布以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3IP3，使，使，使，使Ca2+Ca2+浓度浓度浓度浓度升高，升高，升高，升高，PKCPKC便转位到质膜内表面，被便转位到质膜内表面，被便转位到质膜内表面，被便转位到质膜内表面，被D DA AGG活化，活化，活化，活化，PKCPKC可可可可以使蛋白质的丝氨酸以使蛋白质的丝氨酸以使蛋白质的丝氨酸以使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，使不同的细苏氨酸残基磷酸化，使不同的细苏氨酸残基磷酸化，使不同的细苏氨酸残基磷酸化，使不同的细胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖胞产生不同的反应，如细胞分泌、肌肉收缩、细胞增殖和分化等。和分化等。和分化等。和分化等。第34页，讲稿共79张，创作于星期三 IPIP3 3信号：信号：信号：信号：依次去磷酸化为自由肌醇依次去磷酸化为自由肌醇依次去磷酸化为自由肌醇依次去磷酸化为自由肌醇 。CaCa2+2+信信信信号号号号：被被被被钙钙钙钙泵泵泵泵和和和和NaNa+-Ca-Ca2+2+交交交交换换换换器器器器抽抽抽抽出出出出细细细细胞胞胞胞，或或或或被被被被泵泵泵泵回内质网。回内质网。回内质网。回内质网。DGDG信信信信号号号号：被被被被DGDG激激激激酶酶酶酶磷磷磷磷酸酸酸酸化化化化为为为为磷磷磷磷脂脂脂脂酸酸酸酸；或或或或被被被被DGDG酯酯酯酯酶酶酶酶水解成单酯酰甘油。水解成单酯酰甘油。水解成单酯酰甘油。水解成单酯酰甘油。信号的终止信号的终止第35页，讲稿共79张，创作于星期三受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及受体酪氨酸激酶及RTK-RasRTK-Ras蛋白信号通路蛋白信号通路蛋白信号通路蛋白信号通路 受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinasesreceptor tyrosine kinases，RTKsRTKs）包括包括包括包括7 7个亚族个亚族个亚族个亚族 ，主要功能是调控细胞生长分化。，主要功能是调控细胞生长分化。，主要功能是调控细胞生长分化。，主要功能是调控细胞生长分化。信号转导：配体信号转导：配体信号转导：配体信号转导：配体受体受体受体受体受体二聚化受体二聚化受体二聚化受体二聚化受体的自磷酸化受体的自磷酸化受体的自磷酸化受体的自磷酸化 激活激活激活激活RTKRTK胞内信号蛋白胞内信号蛋白胞内信号蛋白胞内信号蛋白启动信号传导启动信号传导启动信号传导启动信号传导 RTK-RasRTK-Ras信号通路信号通路信号通路信号通路：配配配配 体体体体 RTKRasRafRTKRasRaf（MAPKKKMAPKKK）MAPKKMAPKMAPKKMAPK进进进进入入入入细细细细胞胞胞胞核核核核其其其其它它它它激激激激酶酶酶酶或或或或基基基基因因因因调调调调控控控控蛋蛋蛋蛋白白白白（转录因子）的磷酸化修钸。（转录因子）的磷酸化修钸。（转录因子）的磷酸化修钸。（转录因子）的磷酸化修钸。第36页，讲稿共79张，创作于星期三Ras蛋白 Ras蛋白是蛋白是ras基因的表达产物，基因的表达产物，Ras蛋白的活化对细胞的分化和增殖蛋白的活化对细胞的分化和增殖是必须的，大量研究表明，约是必须的，大量研究表明，约30%的的人类恶性肿瘤与人类恶性肿瘤与ras基因突变相关。原基因突变相关。原因在于突变的因在于突变的Ras蛋白失去了其水解蛋白失去了其水解GTP的能力，所以被锁定在开启状态，的能力，所以被锁定在开启状态，引起增殖失控。引起增殖失控。第37页，讲稿共79张，创作于星期三受体酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化 第38页，讲稿共79张，创作于星期三第四节第四节 由细胞表面整联蛋白介导由细胞表面整联蛋白介导的信号传递的信号传递粘着斑的功能：粘着斑的功能：一是机械结构功能；一是机械结构功能；一是机械结构功能；一是机械结构功能；二二二二是是是是信信信信号号号号传传传传递递递递功功功功能能能能：有有有有到到到到细细细细胞胞胞胞核核核核和和和和核核核核糖糖糖糖体体体体的的的的两两两两条条条条信信信信号途径。号途径。号途径。号途径。第39页，讲稿共79张，创作于星期三第五节 信号的整合与控制细胞对信号的整合细胞对信号的整合细胞对信号的整合细胞对信号的整合：细细细细胞胞胞胞信信信信号号号号系系系系统统统统是是是是多多多多通通通通路路路路、多多多多环环环环节节节节、多多多多层层层层次次次次和和和和高高高高度度度度复复复复杂杂杂杂的的的的可可可可控控控控过过过过程程程程，细细细细胞胞胞胞反反反反应应应应的的的的适适适适当当当当性性性性依依依依赖赖赖赖于于于于细胞对多种接收信号的整合能力。细胞对多种接收信号的整合能力。细胞对多种接收信号的整合能力。细胞对多种接收信号的整合能力。细胞对信号反应细胞对信号反应细胞对信号反应细胞对信号反应具有收敛和发散的特点：具有收敛和发散的特点：具有收敛和发散的特点：具有收敛和发散的特点：信号的强度或持续时间不同从而控制反应的性质；信号的强度或持续时间不同从而控制反应的性质；信号的强度或持续时间不同从而控制反应的性质；信号的强度或持续时间不同从而控制反应的性质；不同细胞的同样受体其下游通路也是不同的；不同细胞的同样受体其下游通路也是不同的；不同细胞的同样受体其下游通路也是不同的；不同细胞的同样受体其下游通路也是不同的；整合信号汇聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。整合信号汇聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。整合信号汇聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。整合信号汇聚其他信号通路的输入从而修正细胞对信号的反应。胞内信号系统是胞内信号系统是胞内信号系统是胞内信号系统是多途径，多环节，多层次整合的多途径，多环节，多层次整合的多途径，多环节，多层次整合的多途径，多环节，多层次整合的复杂的网络系统复杂的网络系统复杂的网络系统复杂的网络系统第40页，讲稿共79张，创作于星期三信号的整合与控制 细胞对信号的整合细胞对信号的整合细胞对信号的整合细胞对信号的整合：信号的解除和终止与信号的启动对确保细胞对信号的解除和终止与信号的启动对确保细胞对信号的解除和终止与信号的启动对确保细胞对信号的解除和终止与信号的启动对确保细胞对信号的适度反应同等重要。细胞以不同的受体脱敏方式产生对信号的适应。信号的适度反应同等重要。细胞以不同的受体脱敏方式产生对信号的适应。信号的适度反应同等重要。细胞以不同的受体脱敏方式产生对信号的适应。信号的适度反应同等重要。细胞以不同的受体脱敏方式产生对信号的适应。靶细胞对信号分子脱敏的靶细胞对信号分子脱敏的靶细胞对信号分子脱敏的靶细胞对信号分子脱敏的5 5 5 5种方式：种方式：种方式：种方式：受体没收；受体没收；受体没收；受体没收；受体下行调节；受体下行调节；受体下行调节；受体下行调节；受体失活；受体失活；受体失活；受体失活；信号蛋白失活；信号蛋白失活；信号蛋白失活；信号蛋白失活；产生抑制蛋白。产生抑制蛋白。产生抑制蛋白。产生抑制蛋白。第41页，讲稿共79张，创作于星期三第42页，讲稿共79张，创作于星期三第43页，讲稿共79张，创作于星期三第44页，讲稿共79张，创作于星期三第45页，讲稿共79张，创作于星期三2.3 分子开关（molecular switches）第46页，讲稿共79张，创作于星期三2.3 蛋白激酶蛋白激酶（Protein kinases）一类磷酸转移酶，其作用是将一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的的 磷酸磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化，酸化，蛋白激酶在信号转导中的作用：一是通过蛋白激酶在信号转导中的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制；其绝大多数信号通路组分可逆激活的共同机制；其二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。引起细胞反应。第47页，讲稿共79张，创作于星期三2.3 蛋白激酶蛋白激酶 蛋白激酶的种类 第48页，讲稿共79张，创作于星期三第49页，讲稿共79张，创作于星期三第50页，讲稿共79张，创作于星期三NO在血管平滑肌舒张中的作用第51页，讲稿共79张，创作于星期三 乙酰胆碱N受体（290KD）5个亚基组成（2）调节主要为亚基变化 通道开启：Na+内流，K+外流，膜去极化。第52页，讲稿共79张，创作于星期三cAMPcAMP信号通路信号通路信号通路信号通路反应链反应链反应链反应链第53页，讲稿共79张，创作于星期三蛋白激酶A第54页，讲稿共79张，创作于星期三第55页，讲稿共79张，创作于星期三IP3和DG的作用 第56页，讲稿共79张，创作于星期三第57页，讲稿共79张，创作于星期三腺苷酸环化酶 第58页，讲稿共79张，创作于星期三第59页，讲稿共79张，创作于星期三第60页，讲稿共79张，创作于星期三第61页，讲稿共79张，创作于星期三Converge on Ras第62页，讲稿共79张，创作于星期三第63页，讲稿共79张，创作于星期三二聚化和自磷酸化二聚化和自磷酸化第64页，讲稿共79张，创作于星期三第65页，讲稿共79张，创作于星期三激活离子通道的激活离子通道的G蛋白偶联受体蛋白偶联受体介导的信号通路介导的信号通路 1 1化学感受器中的化学感受器中的化学感受器中的化学感受器中的GG蛋白偶联受体介导的信号通路蛋白偶联受体介导的信号通路蛋白偶联受体介导的信号通路蛋白偶联受体介导的信号通路 气味分子与受体结合，通过气味分子与受体结合，通过气味分子与受体结合，通过气味分子与受体结合，通过GG蛋白激活腺苷酸环化酶，产生蛋白激活腺苷酸环化酶，产生蛋白激活腺苷酸环化酶，产生蛋白激活腺苷酸环化酶，产生cAMPcAMP，开启，开启，开启，开启cAMPcAMP门控阳离子通道，引起钠离子内流，门控阳离子通道，引起钠离子内流，门控阳离子通道，引起钠离子内流，门控阳离子通道，引起钠离子内流，膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉。膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉。膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉。膜去极化，产生神经冲动，形成嗅觉或味觉。第66页，讲稿共79张，创作于星期三Richard AxelLinda B.Buck第67页，讲稿共79张，创作于星期三激活离子通道的激活离子通道的G蛋白偶联受体蛋白偶联受体介导的信号通路介导的信号通路2视觉感受器中的视觉感受器中的G蛋白偶联受体介导的信号蛋白偶联受体介导的信号通路通路 黑暗时视杆细胞中黑暗时视杆细胞中cGMP浓度较高，有光浓度较高，有光时视紫红质作用于时视紫红质作用于G蛋白，激活磷酸二酯酶，蛋白，激活磷酸二酯酶，cGMP浓度下降，形成光感受。浓度下降，形成光感受。第68页，讲稿共79张，创作于星期三视紫红质为视紫红质为7次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为：次跨膜蛋白，由视蛋白和视黄醛组成。其信号途径为：光信号光信号Rh激活激活Gt活化活化cGMP磷酸二酯酶激活磷酸二酯酶激活胞内胞内cGMP减少减少Na+，Ca2+离子通离子通道关闭道关闭离子浓度下降离子浓度下降膜超极化膜超极化神经递质释放减少神经递质释放减少视觉反应。视觉反应。第69页，讲稿共79张，创作于星期三激活离子通道的激活离子通道的G蛋白偶联受体蛋白偶联受体介导的信号通路介导的信号通路3.心肌细胞上心肌细胞上M-型乙酰胆碱受体激活型乙酰胆碱受体激活G蛋白开启蛋白开启K+通道通道 受体的活化导致受体的活化导致Gi蛋白联系的蛋白联系的K+通道开放，通道开放，K+流出引起质膜超极化而减缓心肌收缩速率。流出引起质膜超极化而减缓心肌收缩速率。第70页，讲稿共79张，创作于星期三复习纲要复习纲要 一、基本知识：细胞信号转导；细胞通讯方式；相关细胞信号一、基本知识：细胞信号转导；细胞通讯方式；相关细胞信号通路通路 二、名词：细胞通讯；信号分子；受体；分子开关；蛋白激酶；二、名词：细胞通讯；信号分子；受体；分子开关；蛋白激酶；GG蛋蛋白；白；DG;DG;IPIP3;3;自磷酸化自磷酸化 三、要点：细胞内受体的信号传递；三、要点：细胞内受体的信号传递；cAMPcAMP信号途径；磷脂酰肌信号途径；磷脂酰肌醇信号途径；酶偶联受体的激活醇信号途径；酶偶联受体的激活第71页，讲稿共79张，创作于星期三第72页，讲稿共79张，创作于星期三第73页，讲稿共79张，创作于星期三第74页，讲稿共79张，创作于星期三第75页，讲稿共79张，创作于星期三第76页，讲稿共79张，创作于星期三第77页，讲稿共79张，创作于星期三第78页，讲稿共79张，创作于星期三感谢大家观看第79页，讲稿共79张，创作于星期三