毒理学的基本概念精选PPT.ppt

关于毒理学的基本概念第1页，讲稿共101张，创作于星期二22023/4/3主要内容主要内容第第1 1节节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用 第第2 2节节 剂量、剂量剂量、剂量-反应关系反应关系 第第3 3节节 表示毒性常用指标表示毒性常用指标 第第4 4节节 安全限值安全限值 第2页，讲稿共101张，创作于星期二32023/4/3第一节第一节 毒物、毒性和毒作用毒物、毒性和毒作用1.1.毒物及其分类毒物及其分类2.2.毒性与毒作用毒性与毒作用3.3.选择毒性选择毒性4.4.靶器官靶器官5.5.生物学标志生物学标志 第3页，讲稿共101张，创作于星期二42023/4/3一、毒物及其分类一、毒物及其分类1.毒物的概念：毒物的概念：nParacelsus 的毒物观点的毒物观点n实际上所有的物质都有引起机体损伤的可能，如药物在治疗剂实际上所有的物质都有引起机体损伤的可能，如药物在治疗剂量范围内能够发挥疗效，超过此范围就可能变成毒物；另一方量范围内能够发挥疗效，超过此范围就可能变成毒物；另一方面，铅汞等重金属都有毒性，但人体内含有微量时并不能引起面，铅汞等重金属都有毒性，但人体内含有微量时并不能引起中毒。中毒。n可见毒物与非毒物并没有一个明显的界限。可见毒物与非毒物并没有一个明显的界限。第4页，讲稿共101张，创作于星期二5适量饮酒对健康有益适量饮酒对健康有益 l酒为酒为“液体面包液体面包”。l适量饮酒可助消化。适量饮酒可助消化。l适量饮酒能预防心血管疾病。适量饮酒能预防心血管疾病。l适适量量饮饮酒酒能能使使人人延延年年益益寿寿，愉愉悦悦身身心。心。第5页，讲稿共101张，创作于星期二6过量饮酒对人体造成的危害过量饮酒对人体造成的危害l酒精中毒l酒精依赖l酒精肝l酒精性胰腺炎l饮酒与优生第6页，讲稿共101张，创作于星期二72023/4/3毒物毒物n毒物毒物(poison,toxicant,toxic substance):在一定条件下，以较小剂量在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物.第7页，讲稿共101张，创作于星期二82023/4/32.2.毒物的分类毒物的分类n人人类类最早接触的毒物是主要是最早接触的毒物是主要是动动物植物中的天然毒素。物植物中的天然毒素。第8页，讲稿共101张，创作于星期二l19世世纪纪以来，大量化学品以来，大量化学品进进入人入人类类生生产产生活生活领领域，人域，人类类接触的毒物种接触的毒物种类类迅速增加。迅速增加。2002年登年登记记注册的化学物注册的化学物质总质总数数为为40,718,818 种，全球每年种，全球每年进进入市入市场场的新化学品的新化学品1500-2000 种。其中投入市种。其中投入市场场和使用者和使用者约约 7 万种。万种。l毒物的分类方法：毒物的分类方法：a.用途：药物、化妆品、食品添加剂等；用途：药物、化妆品、食品添加剂等；b.靶器官：肝、肾、血液毒物等；靶器官：肝、肾、血液毒物等；c.来源：人工合成的、天然的（动植物毒素）来源：人工合成的、天然的（动植物毒素）d.毒性作用：致癌物、致畸物、致突变物等；毒性作用：致癌物、致畸物、致突变物等；e.作用机制：巯基抑制剂、高铁血红蛋白形成剂等作用机制：巯基抑制剂、高铁血红蛋白形成剂等第9页，讲稿共101张，创作于星期二102023/4/3按毒物用途和分布范围分类按毒物用途和分布范围分类1.1.食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂、抗氧化剂、营养强化剂等；食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂、抗氧化剂、营养强化剂等；2.2.工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；铅中毒工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；铅中毒3.3.农用化学品：化肥、农药、杀虫剂等；农药和医药残留；农用化学品：化肥、农药、杀虫剂等；农药和医药残留；4.4.日常化学品：化妆品、洗涤用品等；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；5.5.医用化学品：如药物、消杀剂等；医用化学品：如药物、消杀剂等；6.6.环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种物质等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种物质等；7.7.生物毒素：动物、植物和真菌毒素等；如黄曲霉毒素生物毒素：动物、植物和真菌毒素等；如黄曲霉毒素8.8.军事毒物：如芥子气等战争毒剂；军事毒物：如芥子气等战争毒剂；9.9.放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。第10页，讲稿共101张，创作于星期二常见食品添加剂常见食品添加剂1.1.漂白剂漂白剂2.2.着色剂着色剂3.3.抗氧化剂抗氧化剂4.4.酶制剂酶制剂5.5.增味剂增味剂6.6.防腐剂防腐剂7.7.护色剂护色剂8.8.甜味剂甜味剂第11页，讲稿共101张，创作于星期二卫生部撤销卫生部撤销“面粉增白剂面粉增白剂”n卫生部等2011年3月1日发布公告，撤销食品添加剂过氧化苯甲酰、过氧化钙，自2011年5月1日起，禁止生产、在面粉中添加这两种物质。n过氧化苯甲酰（BPO）：我国八十年代末从国外引进并开始在面粉中普遍使用的食品添加剂，主要是用来漂白面粉。第12页，讲稿共101张，创作于星期二亚硝酸钠亚硝酸钠可以使肉制品色泽红润；可以使肉制品色泽红润；可以抑菌保鲜和防腐，如可以抑菌保鲜和防腐，如防止防止肉毒梭菌中毒。肉毒梭菌中毒。还能抗氧化及增强风味。还能抗氧化及增强风味。n亚硝酸钠的外观与食盐极为亚硝酸钠的外观与食盐极为相似，易被误用中毒。主要相似，易被误用中毒。主要特征是因组织缺氧引起紫绀特征是因组织缺氧引起紫绀现象，可因呼吸衰竭而死亡。现象，可因呼吸衰竭而死亡。n亚硝酸盐能在体内产生亚亚硝酸盐能在体内产生亚硝胺等。亚硝胺是目前公硝胺等。亚硝胺是目前公认的一种强致癌物。认的一种强致癌物。第13页，讲稿共101张，创作于星期二142023/4/32005年苏丹红事件年苏丹红事件n苏丹红、为三类致癌物，即动物致癌物，人类未证实；n苏丹红、为三类致癌物，但其代谢产物为二类致癌物，即人类可能的致癌物。含有苏丹红含有苏丹红1号的食品号的食品 第14页，讲稿共101张，创作于星期二河北养鸭场饲料添加苏丹红河北养鸭场饲料添加苏丹红第15页，讲稿共101张，创作于星期二“涉红涉红”鸭蛋与正常鸭蛋对比鸭蛋与正常鸭蛋对比第16页，讲稿共101张，创作于星期二三聚氰胺问题三聚氰胺问题n三聚氰胺分子式是三聚氰胺分子式是C3H6N6C3H6N6，含氮量为含氮量为66.6%66.6%。三聚氰胺是一种用。三聚氰胺是一种用途广泛的有机化工中间产品，最主要的用途是作为生产三聚氰胺甲醛途广泛的有机化工中间产品，最主要的用途是作为生产三聚氰胺甲醛树脂（树脂（MFMF）的原料。）的原料。n20072007年美国宠物食品污染事件起，三聚氰胺开始引起人们的关年美国宠物食品污染事件起，三聚氰胺开始引起人们的关注。注。n20082008年三鹿毒奶粉事件。年三鹿毒奶粉事件。第17页，讲稿共101张，创作于星期二牛奶、饲料中添加三聚氰胺的目的牛奶、饲料中添加三聚氰胺的目的n凯氏定氮法：凯氏定氮法：原理是蛋白质含有氮元素，用强酸处理样品，让蛋原理是蛋白质含有氮元素，用强酸处理样品，让蛋白质中的氮元素释放出来，通过测定氮的含量推算蛋白质含量。白质中的氮元素释放出来，通过测定氮的含量推算蛋白质含量。牛奶蛋白质的含氮率约牛奶蛋白质的含氮率约16%16%，把测出的氮含量乘以，把测出的氮含量乘以6.386.38，就是蛋，就是蛋白质含量。白质含量。n在通常情况下，食物的主要成分只有蛋白质含有氮。但是如果往样品在通常情况下，食物的主要成分只有蛋白质含有氮。但是如果往样品中偷加含氮的其他物质，就可以造成凯氏定氮法的蛋白质含量虚高。中偷加含氮的其他物质，就可以造成凯氏定氮法的蛋白质含量虚高。n20102010年乳品新国标：在生乳中乳蛋白含量从年乳品新国标：在生乳中乳蛋白含量从19861986年的每年的每100100克生乳克生乳蛋白质含量不低于蛋白质含量不低于2.952.95降到了降到了2.82.8。第18页，讲稿共101张，创作于星期二三聚氰胺三聚氰胺的影响层的影响层面面n三聚氰胺毒性低，动物实验显示三聚氰胺毒性低，动物实验显示大鼠口服的半大鼠口服的半数数致死量致死量(LD50)(LD50)大大于于3 3克克/公斤公斤体重。体重。n目前目前发现病例中，发现病例中，2 2岁岁以以下婴下婴幼幼儿占儿占81.87%81.87%，2 2至至3 3岁岁幼幼儿占儿占17.33%17.33%，3 3岁岁以上幼以上幼儿、儿儿、儿童及成年人所童及成年人所占占比例比例极极低。主要是低。主要是幼幼儿肾脏功能尚儿肾脏功能尚未未发发育完全，且幼育完全，且幼儿儿喝水量喝水量少少，无无法法将将三聚氰三聚氰胺完全排出胺完全排出而形成结石。而形成结石。第19页，讲稿共101张，创作于星期二202023/4/3铅中毒事件铅中毒事件n2010年的铅中毒事件：年的铅中毒事件：陕西凤翔铅中毒事件陕西凤翔铅中毒事件湖南郴州血铅中毒事件湖南郴州血铅中毒事件云南鹤庆儿童铅中毒事件云南鹤庆儿童铅中毒事件n接触机会接触机会铅矿开采、冶炼以及熔铅作业；铅矿开采、冶炼以及熔铅作业；蓄电池行业；蓄电池行业；放射性防护材料；放射性防护材料；搪瓷、油漆、颜料、釉彩等。搪瓷、油漆、颜料、釉彩等。第20页，讲稿共101张，创作于星期二212023/4/3第21页，讲稿共101张，创作于星期二“LEAD MAKES THE MIND GIVE WAY”Dioscorides-GREEK 2ND BC第22页，讲稿共101张，创作于星期二慢性铅中毒n神经系统表现：神经系统表现：中枢神经系统：儿童铅中毒：影响儿童认知功能、儿童多动综中枢神经系统：儿童铅中毒：影响儿童认知功能、儿童多动综合症等。重者为铅中毒性脑病。合症等。重者为铅中毒性脑病。周围神经病：以运动功能受累较明显，表现为肌无力；重症周围神经病：以运动功能受累较明显，表现为肌无力；重症铅中毒典型表现之一就是铅中毒典型表现之一就是“铅麻痹铅麻痹”或或“垂腕垂腕”。n消化系统表现消化系统表现:铅线、消化不良、腹绞痛等；铅线、消化不良、腹绞痛等；n造血系统：贫血等。造血系统：贫血等。第23页，讲稿共101张，创作于星期二242023/4/3令人触令人触目惊心目惊心的农药的农药目前全国农药使用量大约为目前全国农药使用量大约为100万吨左右，真正利用率仅万吨左右，真正利用率仅10一一20%，其余进入环境。许多农民由于缺少环保知识，施用农药，其余进入环境。许多农民由于缺少环保知识，施用农药的技术不过关，因此农药事故屡有发生。农药事故全世界每年的技术不过关，因此农药事故屡有发生。农药事故全世界每年约有约有300万中毒患者。万中毒患者。第24页，讲稿共101张，创作于星期二252023/4/3常见兽药残留的毒性常见兽药残留的毒性l急性毒性急性毒性：瘦肉精事件：瘦肉精事件l慢性毒性和三致作用慢性毒性和三致作用：磺胺药、四环素、庆大霉素等：磺胺药、四环素、庆大霉素等l过敏反应过敏反应：青霉素、磺胺药等抗生素：青霉素、磺胺药等抗生素l产生耐药菌株和破坏正常的肠道菌群平衡产生耐药菌株和破坏正常的肠道菌群平衡第25页，讲稿共101张，创作于星期二 瘦肉精事件瘦肉精事件n瘦肉精（盐酸克仑特罗），瘦肉精（盐酸克仑特罗），曾用于治疗支气管哮喘，现已弃用。曾用于治疗支气管哮喘，现已弃用。克伦特罗能够改变营养物质的代谢途径，促进动物肌肉特别是骨克伦特罗能够改变营养物质的代谢途径，促进动物肌肉特别是骨胳肌蛋白质的合成，同时抑制脂肪合成，从而促进动物生长，增胳肌蛋白质的合成，同时抑制脂肪合成，从而促进动物生长，增加瘦肉率。加瘦肉率。n主要作用机理是作为一种强效激动剂，选择性的作用于肾上主要作用机理是作为一种强效激动剂，选择性的作用于肾上腺素腺素2 2受体上，激活腺苷酸环化酶受体上，激活腺苷酸环化酶(cAMP)(cAMP)，加强脂肪分解，加强脂肪分解，促进蛋白质合成。促进蛋白质合成。第26页，讲稿共101张，创作于星期二n瘦肉精作为饲料添加剂，使用剂量是人用药剂量的瘦肉精作为饲料添加剂，使用剂量是人用药剂量的10倍以上。倍以上。它用量大、使用的时间长、代谢慢，所以屠宰后上市的猪肉中瘦它用量大、使用的时间长、代谢慢，所以屠宰后上市的猪肉中瘦肉精残留量大。同时该药化学性质稳定，一般加热方法不能将其肉精残留量大。同时该药化学性质稳定，一般加热方法不能将其破坏。残留药物通过食物进入人体，大量积蓄使人中毒。破坏。残留药物通过食物进入人体，大量积蓄使人中毒。n如果一次摄入量过大，会导致严重中毒。如果一次摄入量过大，会导致严重中毒。人食用会出现头晕、人食用会出现头晕、恶心、手脚颤抖、心跳，甚至心脏骤停致昏迷死恶心、手脚颤抖、心跳，甚至心脏骤停致昏迷死.第27页，讲稿共101张，创作于星期二黄曲霉毒素黄曲霉毒素（Aflatoxin,AFAflatoxin,AF）n黄曲霉毒素主要污染粮油如花生、黄曲霉毒素主要污染粮油如花生、花生油、玉米、大米、棉籽等花生油、玉米、大米、棉籽等n我国南方高温高湿地区一些粮油及其我国南方高温高湿地区一些粮油及其制品也受污染，而华北、东北及西北制品也受污染，而华北、东北及西北地区除个别样品外，一般检不出黄曲地区除个别样品外，一般检不出黄曲霉毒素。霉毒素。第28页，讲稿共101张，创作于星期二292023/4/3（1）急性毒性：）急性毒性：n剧毒物，毒性比氰化钾强剧毒物，毒性比氰化钾强10倍，比砒霜强倍，比砒霜强68倍。倍。n鸭雏和幼龄的鲑鱼最敏感，其次是鼠类和其他动物。鸭雏和幼龄的鲑鱼最敏感，其次是鼠类和其他动物。n国内外均有人黄曲霉毒素中毒国内外均有人黄曲霉毒素中毒，表现为中毒性肝炎，可致死亡。表现为中毒性肝炎，可致死亡。（2）慢性毒性）慢性毒性n动物生长障碍，食物利用率下降，体重减轻动物生长障碍，食物利用率下降，体重减轻n肝脏亚急性或慢性损伤，母畜不育或产仔少等肝脏亚急性或慢性损伤，母畜不育或产仔少等（3）致癌性）致癌性n强化学致癌物，可在多种动物诱发肿瘤，主要是肝癌。强化学致癌物，可在多种动物诱发肿瘤，主要是肝癌。黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1B1的毒性的毒性第29页，讲稿共101张，创作于星期二302023/4/3二、毒性与毒作用二、毒性与毒作用1、毒性、毒性(toxicity)n毒性是指一种化学物毒性是指一种化学物质质能能够够造成机体造成机体损损害的能力。害的能力。n毒性是物毒性是物质质内在的性内在的性质质，取决于物，取决于物质质的化学的化学结结构。构。n毒毒性性较较高高的的物物质质，只只要要相相对对较较小小的的剂剂量量，即即可可对对机机体体造造成成一一定定的的损损害害;而毒性而毒性较较低的物低的物质质，需要，需要较较大的大的剂剂量，才呈量，才呈现现毒性。毒性。第30页，讲稿共101张，创作于星期二n2,3,7,8-四氯二苯并四氯二苯并-对对-二恶英（二恶英（TCDD）毒性比氰化钾毒）毒性比氰化钾毒1000倍倍,是沙林（甲氟磷酸异丙酯）毒性的是沙林（甲氟磷酸异丙酯）毒性的2倍，其致癌毒性则是倍，其致癌毒性则是强致癌物黄曲霉素的强致癌物黄曲霉素的10倍以上。倍以上。n0.1克的克的TCDD就可导致数十人死亡，或杀死上千只禽类，就可导致数十人死亡，或杀死上千只禽类，被称为被称为“地球上毒性最强的环境毒物地球上毒性最强的环境毒物”。第31页，讲稿共101张，创作于星期二2.2.毒作用毒作用n化化学学物物质质的的毒毒作作用用，又又称称毒毒效效应应（toxic toxic effecteffect），是是化化学学物物质质对机体所致的不良或有害的生物学改变。对机体所致的不良或有害的生物学改变。n毒毒作作用用是是毒毒物物本本身身或或代代谢谢产产物物在在作作用用部部位位达达到到一一定定数数量量并并停停留留一一定定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。时间，与组织大分子成分互相作用的结果。n二二者者的的区区别别：毒毒性性侧侧重重于于毒毒物物而而言言，而而毒毒作作用用侧侧重重于于生生物物机机体。体。n32第32页，讲稿共101张，创作于星期二332023/4/33.损害作用与非损害作用损害作用与非损害作用n化化学学物物质质对对机机体体产产生生的的生生物物学学作作用用，既既有有损损害害作作用用，又又有有非非损害作用。损害作用。n损损害害作作用用是是外外源源性性化化学学物物毒毒性性的的具具体体表表现现，毒毒理理学学主主要要研研究究外外源源性化学物的损害作用性化学物的损害作用。第33页，讲稿共101张，创作于星期二n损害作用损害作用(adverse effect)adverse effect)的特点的特点F所致的机体生物学改变是持久的，可逆的或不可逆的；所致的机体生物学改变是持久的，可逆的或不可逆的；F造成机体功能容量指标改变，如进食、体力、生理生化指标造成机体功能容量指标改变，如进食、体力、生理生化指标等。等。F维持机体稳态的能力下降，对额外应急状态的代偿能力降低，维持机体稳态的能力下降，对额外应急状态的代偿能力降低，对有害因素的易感性增加；对有害因素的易感性增加；F影响机体正常形态、生长发育、寿命缩短。影响机体正常形态、生长发育、寿命缩短。第34页，讲稿共101张，创作于星期二352023/4/3非损害作用非损害作用(non-adverse effect)non-adverse effect)的特点的特点F所致的机体生物学改变是暂时的，可逆的；所致的机体生物学改变是暂时的，可逆的；F不影响机体功能容量指标的改变。不影响机体功能容量指标的改变。F不降低机体维持稳态的能力、对额外应急状态的代偿能不降低机体维持稳态的能力、对额外应急状态的代偿能力，对有害因素的易感性不增加；力，对有害因素的易感性不增加；F不影响机体正常形态、生长发育、寿命缩短。不影响机体正常形态、生长发育、寿命缩短。第35页，讲稿共101张，创作于星期二362023/4/34.毒效应谱毒效应谱n毒效应谱毒效应谱(spectrum of toxic effects)spectrum of toxic effects)指化学物质与机体接触后引起的毒效应性质和强度变化情况。指化学物质与机体接触后引起的毒效应性质和强度变化情况。n化学物作用于机体的毒效应谱，随剂量增加，可表现为：化学物作用于机体的毒效应谱，随剂量增加，可表现为：机体对外源化学物的负荷增加（不引起生理变化）；机体对外源化学物的负荷增加（不引起生理变化）；意义不明的生理和生化改变；意义不明的生理和生化改变；亚临床改变；亚临床改变；临床改变；临床改变；死亡。死亡。第36页，讲稿共101张，创作于星期二37反应毒效应终点的指标有：反应毒效应终点的指标有：特异性指标：有机磷降低胆碱酯酶活性；苯胺致红细胞内高特异性指标：有机磷降低胆碱酯酶活性；苯胺致红细胞内高铁血红蛋白形成等。铁血红蛋白形成等。非特异性指标：如体重下降、死亡等。其中死亡指标在急非特异性指标：如体重下降、死亡等。其中死亡指标在急性毒性评价中最常用。性毒性评价中最常用。第37页，讲稿共101张，创作于星期二常用的毒性终点常用的毒性终点l急性毒性试验以死亡为毒性终点；急性毒性试验以死亡为毒性终点；l亚慢性、慢性毒性试验以生理、生化、代谢等过程的异常改变亚慢性、慢性毒性试验以生理、生化、代谢等过程的异常改变为毒性终点；为毒性终点；l遗传毒理学以基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性遗传毒理学以基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性终点。终点。第38页，讲稿共101张，创作于星期二392023/4/35.毒作用的分类毒作用的分类n化学物质的毒作用根据其作用的特点、发生的时间和部位分化学物质的毒作用根据其作用的特点、发生的时间和部位分类：类：n速发或迟发性作用速发或迟发性作用 n局部与全身作用局部与全身作用n可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用n过敏性反应过敏性反应n特异体质反应特异体质反应第39页，讲稿共101张，创作于星期二40速发与迟发性作用速发与迟发性作用速速发发性毒作用性毒作用(immediateeffect)是指某些外源化学物在一次是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如有机磷迟发性神学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如有机磷迟发性神经毒性（经毒性（OPIDN）。n其中致癌物的潜伏期更长，有时需要几十年，称为其中致癌物的潜伏期更长，有时需要几十年，称为远期作用。远期作用。第40页，讲稿共101张，创作于星期二41有机磷化合物诱导的迟发性神经病有机磷化合物诱导的迟发性神经病牙买加姜，也叫牙买加姜，也叫“杰克杰克”第41页，讲稿共101张，创作于星期二422023/4/3局部与全身作用局部与全身作用v局部与全身作用局部与全身作用(LocalversusSystemicToxicity)：局部作用：外源性化学物在机体接触部位直接造成的损害局部作用：外源性化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如误食作用。如误食腐蚀性腐蚀性物质引起的消化道损伤，吸入物质引起的消化道损伤，吸入刺激性刺激性气体气体如氯气等引起的肺损伤。如氯气等引起的肺损伤。全身毒性作用全身毒性作用(systemic effect)systemic effect)：是指外源化学物被机体：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。大多数化学物质能够引起全身作用。如铅吸收后，可引起血液、大多数化学物质能够引起全身作用。如铅吸收后，可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。神经、消化、生殖等多系统病变。第42页，讲稿共101张，创作于星期二432023/4/3可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用v可逆与不可逆作用可逆与不可逆作用(Reversible versus Irreversible Toxic Effects)：可逆作用可逆作用(reversible effect)：是指停止接触外源化学物后可逐：是指停止接触外源化学物后可逐渐渐消失的毒性作用。消失的毒性作用。低低剂剂量、短期接触、量、短期接触、损伤轻时损伤轻时。不可逆作用不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止接触外源化学物：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用后其毒性作用继续继续存在，甚至存在，甚至对对机体造成的机体造成的损损害作用可害作用可进进一一步步发发展。展。第43页，讲稿共101张，创作于星期二n是否可逆主要取决于被是否可逆主要取决于被损伤组织损伤组织的再生能力。的再生能力。n如肝再生能力如肝再生能力强强，绝绝大多数大多数损伤损伤是可逆的；是可逆的；n中枢神中枢神经组织经组织的分化的分化细细胞已胞已经经不再分裂，因此不再分裂，因此对对大大脑脑的的损伤损伤基本上是不可逆的。基本上是不可逆的。n化学物的致癌作用和致畸作用一旦化学物的致癌作用和致畸作用一旦发发生通常也生通常也认为认为是不可逆的。是不可逆的。第44页，讲稿共101张，创作于星期二452023/4/3过敏性反应过敏性反应v过敏性反应：过敏性反应：与一般的毒性反应不同，在低剂量下即可发生，无剂量与一般的毒性反应不同，在低剂量下即可发生，无剂量-反应反应关系。关系。过程一般为：过程一般为：F化学物质作为半抗原与内源性蛋白质结合，形成完全化学物质作为半抗原与内源性蛋白质结合，形成完全抗原；抗原；F抗原激发抗体产生；抗原激发抗体产生；F当再次与该抗原接触时，发生抗原当再次与该抗原接触时，发生抗原-抗体反应。抗体反应。第45页，讲稿共101张，创作于星期二462023/4/3特异体质反应特异体质反应v特异体特异体质质反反应应(idiosyncratic reaction)idiosyncratic reaction)通常是指机体通常是指机体对对外源外源化学物的一种化学物的一种遗传遗传性异常反性异常反应应。n肌肉松弛剂琥珀酰胆碱在正常人体内可为拟胆碱酯酶分解，故作用肌肉松弛剂琥珀酰胆碱在正常人体内可为拟胆碱酯酶分解，故作用时间很短。而有些病人由于编码该酶的基因个别核甘酸发生改变，时间很短。而有些病人由于编码该酶的基因个别核甘酸发生改变，使之缺乏分解该药物的能力。当给予正常标准剂量的琥珀酰胆碱时，使之缺乏分解该药物的能力。当给予正常标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛，甚至窒息。呈现持续性的肌肉松弛，甚至窒息。第46页，讲稿共101张，创作于星期二南京小龙虾事件南京小龙虾事件2010南京有南京有22名食用小龙虾名食用小龙虾致致“横纹肌溶解症横纹肌溶解症”患者患者最终病因最终病因n洗虾粉?nHAFF病,不明生物毒素?n2010年南京地区发现的食用小龙虾相关的横纹溶解综合症患者，具有与HAFF相似的流行病学特征和临床表现，如病前4到13小时内均有食用较多小龙虾史，主要症状为肌肉酸痛，无发热和关节疼痛，临床检验发现患者肌酸激酶进行性的一过性升高.第47页，讲稿共101张，创作于星期二482023/4/36.影响外源化学物毒作用的因素影响外源化学物毒作用的因素n影响外源性化学物影响外源性化学物对对机体毒作用的因素有：机体毒作用的因素有：剂剂量量 接触途径接触途径 接触期限接触期限 接触速率与接触接触速率与接触频频率率第48页，讲稿共101张，创作于星期二492023/4/3剂量剂量v一个物一个物质质的的“有毒有毒”与与“无毒无毒”是相是相对对的，毒性作用的大小也的，毒性作用的大小也是相是相对对的，关的，关键键是此种物是此种物质质与机体接触的量。与机体接触的量。v剂量是影响化学物质毒效应的决定性因素。只有达到一定剂量剂量是影响化学物质毒效应的决定性因素。只有达到一定剂量才具有毒性效应，低于某一剂量则不引起毒性效应。才具有毒性效应，低于某一剂量则不引起毒性效应。第49页，讲稿共101张，创作于星期二50接触途径接触途径n由于化学物质一般要进入由于化学物质一般要进入血液并随血液到达靶器官才以发挥血液并随血液到达靶器官才以发挥毒作用，而同一物物质经不同途径与机体接触的吸收系数不毒作用，而同一物物质经不同途径与机体接触的吸收系数不同，因此毒性作用也不同。同，因此毒性作用也不同。静脉染毒吸收系数为静脉染毒吸收系数为1，毒性最高；，毒性最高；其他染毒途径吸收系数均小于其他染毒途径吸收系数均小于1，毒性低。，毒性低。一般来一般来说说，毒物，毒物经经不同吸收途径与机体接触不同吸收途径与机体接触产产生的毒效生的毒效应应依次依次为为静脉注射静脉注射 吸入染毒吸入染毒 肌肉注射肌肉注射 皮下注射皮下注射 经口染毒经口染毒 经经皮染毒。皮染毒。第50页，讲稿共101张，创作于星期二512023/4/3接触期限接触期限n急性染毒与长期染毒毒性表现可以不一样。急性染毒与长期染毒毒性表现可以不一样。强度有差别：一般前者迅速剧烈，后者相对平缓；强度有差别：一般前者迅速剧烈，后者相对平缓；性质可能有差别：如苯急性接触可引起中枢神经系统抑制；性质可能有差别：如苯急性接触可引起中枢神经系统抑制；而慢性苯暴露则引起再生障碍性贫血和白血病。而慢性苯暴露则引起再生障碍性贫血和白血病。第51页，讲稿共101张，创作于星期二n毒理学实验常用的染毒期限有：毒理学实验常用的染毒期限有：急性毒性试验：急性毒性试验：2424小时内一次或多次染毒小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验：亚急性毒性试验：1 1个月或短于个月或短于1 1个月的重复染毒个月的重复染毒亚慢性毒性试验：亚慢性毒性试验：1 1个月至个月至3 3个月的重复染毒个月的重复染毒慢性毒性试验：慢性毒性试验：3 3个月以上的重复染毒个月以上的重复染毒第52页，讲稿共101张，创作于星期二532023/4/3接触速率与接触频率接触速率与接触频率n接触速率：接触速率：相同的剂量下，吸收速率快的物质可在短时间内到相同的剂量下，吸收速率快的物质可在短时间内到达靶部位，并形成较高的浓度，从而表现出较强的毒性效应。达靶部位，并形成较高的浓度，从而表现出较强的毒性效应。n接触频率：接触频率：接触频率对毒性作用的影响与毒物降解有关。接触频率对毒性作用的影响与毒物降解有关。当接触间隔小于当接触间隔小于t1/2时，进入量大于排出量，易引起中毒；时，进入量大于排出量，易引起中毒；当接触间隔大于当接触间隔大于t1/2时，进入量小于排出量，不易引起中毒。时，进入量小于排出量，不易引起中毒。t1/2(生物半减期生物半减期):机体内血毒物浓度下降一半所需要的时间。机体内血毒物浓度下降一半所需要的时间。第53页，讲稿共101张，创作于星期二542023/4/3三、选择毒性三、选择毒性n选择毒性的概念选择毒性的概念 选择毒性是指一种化学物质只对选择毒性是指一种化学物质只对某种生物某种生物产生损害作用，而对产生损害作用，而对其它种类生物无害；或者只对机体内其它种类生物无害；或者只对机体内某一组织器官某一组织器官发挥毒性，而发挥毒性，而对其它组织器官不具备毒性作用。对其它组织器官不具备毒性作用。n出现选择性毒性的原因出现选择性毒性的原因物种和细胞学上的差异。物种和细胞学上的差异。不同生物或组织器官对化学物质生物转化的差异。不同生物或组织器官对化学物质生物转化的差异。不同组织器官对化学物质亲合力的差异。不同组织器官对化学物质亲合力的差异。不同组织器官对化学物质损害的修复能力的差异。不同组织器官对化学物质损害的修复能力的差异。第54页，讲稿共101张，创作于星期二1.1.物种和细胞学上的差异物种和细胞学上的差异l动物与植物的区别动物与植物的区别:动物有神经系统、循环系统和肌肉，而动物有神经系统、循环系统和肌肉，而植物能进行光合作用，有细胞壁。植物能进行光合作用，有细胞壁。l如细菌有细胞壁，而人体细胞无细胞壁，研制出青霉素、头如细菌有细胞壁，而人体细胞无细胞壁，研制出青霉素、头孢类等抗生素。能杀死细菌，而对哺乳类细胞相对无毒。孢类等抗生素。能杀死细菌，而对哺乳类细胞相对无毒。第55页，讲稿共101张，创作于星期二562023/4/32.2.不同生物或组织对化学物代谢转化的差异不同生物或组织对化学物代谢转化的差异l如细菌不能吸收叶酸，而是自己合成；哺乳类细胞不能合成如细菌不能吸收叶酸，而是自己合成；哺乳类细胞不能合成叶酸，能够从食物中摄取。磺胺类与对胺基苯甲酸非常相似，叶酸，能够从食物中摄取。磺胺类与对胺基苯甲酸非常相似，可以拮抗其参与叶酸合成。可以拮抗其参与叶酸合成。l黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1对小鼠和大鼠致癌存在选择性。小鼠能抵抗黄对小鼠和大鼠致癌存在选择性。小鼠能抵抗黄曲霉毒素致肝癌作用，而大鼠敏感。原因是小鼠体内含有一曲霉毒素致肝癌作用，而大鼠敏感。原因是小鼠体内含有一种谷胱甘肽转硫酶的同功异构酶，该酶与黄曲霉毒素的致癌种谷胱甘肽转硫酶的同功异构酶，该酶与黄曲霉毒素的致癌环氧化物具有高度亲合力，能解毒。环氧化物具有高度亲合力，能解毒。第56页，讲稿共101张，创作于星期二3.不同组织器官对化学物质亲合力的差异不同组织器官对化学物质亲合力的差异l如如CO与血红蛋白二价铁具有高度亲合力，浓集于与血红蛋白二价铁具有高度亲合力，浓集于RBC发挥毒性。发挥毒性。l放射性碘治疗甲亢，就是利用甲状腺对碘的选择性蓄积。放射性碘治疗甲亢，就是利用甲状腺对碘的选择性蓄积。第57页，讲稿共101张，创作于星期二582023/4/34.不同组织器官修复能力的差异不同组织器官修复能力的差异l如脑组织再生能力差，一旦发生实质性损害，很难恢复；如脑组织再生能力差，一旦发生实质性损害，很难恢复；l而肝、肾等再生能力强，即使发生损害，只要脱离接触能够恢复而肝、肾等再生能力强，即使发生损害，只要脱离接触能够恢复正常。正常。第58页，讲稿共101张，创作于星期二592023/4/3四、靶器官四、靶器官v靶器官靶器官(target organ)target organ)概念：概念：是指化学毒物被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其是指化学毒物被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，称为靶直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，称为靶器官。器官。v许多化学物质都有特定的靶器官。另外，一些化学物可以许多化学物质都有特定的靶器官。另外，一些化学物可以作用于同一靶器官或同几个靶器官，特别是在化学结构与作用于同一靶器官或同几个靶器官，特别是在化学结构与理化性质近似的同系物或同类物中更为多见。理化性质近似的同系物或同类物中更为多见。F如卤化烃都可引起肝损伤：氯仿、四氯化碳。如卤化烃都可引起肝损伤：氯仿、四氯化碳。F苯系物作用于中枢神经系统。苯、甲苯、二甲苯等。苯系物作用于中枢神经系统。苯、甲苯、二甲苯等。第59页，讲稿共101张，创作于星期二602023/4/3v值得注意的是：在同一靶部位产生相同毒效应的化学物质，其值得注意的是：在同一靶部位产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。作用机制可能不同。v如苯胺和如苯胺和COCO均可作用于红细胞影响其输送氧的能力。均可作用于红细胞影响其输送氧的能力。F苯胺使血红蛋白中的二价铁变成三价铁，形成高铁血红蛋白；苯胺使血红蛋白中的二价铁变成三价铁，形成高铁血红蛋白；FCOCO是直接与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白。是直接与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白。第60页，讲稿共101张，创作于星期二612023/4/3五、生物学标志五、生物学标志(biomarker)biomarker)1.生物学生物学标标志的概念志的概念 指指针对针对通通过过生物学屏障生物学屏障进进入入组织组织或体液的化学物或体液的化学物质质及其及其代代谢产谢产物、以及它物、以及它们们所引起的生物学效所引起的生物学效应应而采用的而采用的检检测测指指标标。2.生物学生物学标标志的分志的分类类接触生物学接触生物学标标志：志：Biomarker of exposure效效应应生物学生物学标标志：志：Biomarker of effect易感性生物学易感性生物学标标志：志：Biomarker of susceptibility第61页，讲稿共101张，创作于星期二622023/4/3接触生物学标志接触生物学标志(1)(1)n接触生物学标志的概念接触生物学标志的概念:n是对组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产是对组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质的反应产物的测定值。物，或它们与内源性物质的反应产物的测定值。n接触生物学标志接触生物学标志可提供有关化学物暴露的信息可提供有关化学物暴露的信息。第62页，讲稿共101张，创作于星期二接触生物学标志接触生物学标志(2)(2)体内剂量标志体内剂量标志（internal doseinternal dose）：反映机体在细胞、组织或体）：反映机体在细胞、组织或体液中某种特定液中某种特定化学物质及其代谢物的含量化学物质及其代谢物的含量。血铅水平反映机体铅暴露血铅水平反映机体铅暴露;尿中尿中2,5-2,5-已二酮反映正已烷暴露。已二酮反映正已烷暴露。生物有效剂量标志生物有效剂量标志（biological effective dosebiological effective dose）：反映化学）：反映化学物质及其代谢产物物质及其代谢产物与靶细胞或靶分子相互作用所形成的产物含量与靶细胞或靶分子相互作用所形成的产物含量。如苯并芘如苯并芘-DNA-DNA加合物的水平。加合物的水平。第63页，讲稿共101张，创作于星期二642023/4/3效应生物学标志效应生物学标志(1)(1)n效应生物学标志的概念效应生物学标志的概念n指可以检测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织指可以检测出的机体生理、生