抗微生物药 (4)精选PPT.ppt

关于抗微生物药(4)第1页，讲稿共127张，创作于星期二 第十章 抗微生物药物第一节抗生素第二节化学合成抗菌药第三节抗真菌药与抗病毒药第四节抗微生物药的合理应用第五节消毒防腐药第2页，讲稿共127张，创作于星期二 抗菌药物概论Introductiontoantibacterialdrugs一.基本概念二.抗菌机制 三.细菌的耐药性四.合理应用五.药物分类内 容第3页，讲稿共127张，创作于星期二病原微生物病原微生物抗微生物药抗微生物药抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能力抗病能力致病作用致病作用 不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体 一.基本概念 1.抗菌药物（antibacterialdrugs）：对病原 菌具有抑制/杀灭作用的药物，属于化疗药。第4页，讲稿共127张，创作于星期二2.化学治疗药物（chemotherapeuticdrugs)：3.用于治疗细菌、真菌、病毒、寄生虫以及恶4.性肿瘤细胞所致疾病的药物，简称化疗药。3.化学治疗（chemotherapy）：4.细菌、真菌、病毒、寄生虫和恶性肿瘤5.细胞所致疾病的药物治疗，简称化疗。第5页，讲稿共127张，创作于星期二 4.抗菌谱（antibacterialspectrum）：抗菌范围 窄谱：仅对单一菌种单一菌属有抗菌作用 广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次体、螺旋体及原虫抑制作用。5.抗菌活性（antibacterialactivity）：是指抗菌药抑制/杀灭细菌的能力。抑菌药：仅抑菌的生繁而无杀灭作用的药物 杀菌药：既能抑菌,又能灭菌的药物第6页，讲稿共127张，创作于星期二评价指标：评价指标：最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC）：）：能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。最低杀菌浓度（最低杀菌浓度（MBC）：）：能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。能够杀灭培养基中细菌的最低浓度。6.抗生素后效应 （postantibiotic effect，PAE）：）：抗生素在撤药后其浓度低于抗生素在撤药后其浓度低于最低抑菌浓度时，细菌仍受最低抑菌浓度时，细菌仍受到持久抑制的效应。到持久抑制的效应。第7页，讲稿共127张，创作于星期二二.抗菌药物作用机制与药物作用有关的细菌结构第8页，讲稿共127张，创作于星期二三、细菌对抗菌药物的耐药性 （一）耐药性（drugresistance）的概念 耐药性是指病原体或肿瘤细胞对反复应用 的化学治疗药物敏感性降低或消失的现象。耐药性的分类：固有耐药性：是由细菌染色体基因决定而代代相传的 耐药性，如肠道杆菌对青霉素的耐药；获得耐药性：大多由质粒介导，但亦可由染色体介导 的耐药性，如金葡菌对青霉素的耐药。第9页，讲稿共127张，创作于星期二 1.1.产生灭活酶产生灭活酶 水解酶：如-内酰胺酶 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢菌素类和青霉素类 合成酶（钝化酶）：如乙酰化酶、磷酸化酶、核苷化酶将相应的化学基团结合到药物分子上使药物失活。（二）细菌耐药性产生机制（二）细菌耐药性产生机制第10页，讲稿共127张，创作于星期二（1）改变靶蛋白结构 如：RFP耐药菌RNA多聚酶的-亚基 结构改变造成的耐药。（2）增加靶蛋白数量 如：金葡菌对甲氧西林的耐药（3）生成耐药靶蛋白 如：金葡菌产生青霉素结合蛋白PBP2A，与-内酰胺类抗生素亲和力极低导致耐药2.2.改变靶位结构改变靶位结构 第11页，讲稿共127张，创作于星期二 5.主动流出作用 喹诺酮类 大环内酯类等泵出菌体外 外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）3.降低细胞膜的通透性使药物不易进入菌体内 如：细菌对-内酰胺类、四环素的耐药 4.改变代谢途径 如：耐磺胺药的细菌自身产生PABA /直接利用叶酸转化为二氢叶酸 第12页，讲稿共127张，创作于星期二细菌耐药质粒在微生物间转移方式：1.转化:耐药菌基因组合到敏感菌上。2.转导:由噬菌体将耐药基因转给敏感菌。3.接合:耐药菌与敏感菌直接接触。4.易位:(转座)耐药基因从质粒到质粒从质粒到染色体或染色体到噬菌体.第13页，讲稿共127张，创作于星期二五.药物分类 根据药物的化学结构抗菌药物通常分为：（1）-内酰胺类青霉素头孢菌素（2）氨基苷类链霉素庆大霉素大观霉素（3）四环素类强力霉素（4）酰胺醇类氯霉素甲砜霉素氟苯尼考（5）大环类脂类红霉素泰乐菌素替米考星（6）林可胺类洁霉素克林霉素（7）多肽类多粘菌素杆菌肽（8）多烯类制霉菌素二性霉素（9）截短侧耳素类泰妙菌素喔尼妙林（10）含磷多糖类黄霉素大碳霉素第14页，讲稿共127张，创作于星期二v抗生素按其作用可分为：v（1 1）主要作用于）主要作用于G G+的抗生素的抗生素v如青霉素类、头孢菌素类、红霉素类、林可胺类等。v（2 2）主要作用于）主要作用于G G-的抗生素的抗生素v如氨基甙类、多粘菌素类等。v（3）广谱抗生素v如四环素类、氯霉素。v（4 4）抗真菌抗生素）抗真菌抗生素v如灰黄霉素、制霉菌素、两性霉素、克霉唑、酮康唑v（5 5）畜禽专用抗生素）畜禽专用抗生素v如泰乐菌素、莫能菌素、盐霉素、伊维菌素等。第15页，讲稿共127张，创作于星期二 小 结1.基本概念 抗菌谱 抗菌活性 化疗指数 耐药性 2.抗菌机制（四种）3.细菌耐药性产生的机制（五种）第16页，讲稿共127张，创作于星期二第一节抗生素v第17页，讲稿共127张，创作于星期二一.-内酰胺类抗生素（-lactamantibiotics）1.-内酰胺类抗生素的共性 2.细菌的耐药性 3.青霉素类抗生素 4.头孢菌素类抗生素 5.非典型-内酰胺类抗生素内容第18页，讲稿共127张，创作于星期二指化学结构中具有 -内酰胺环的一大类抗生素临床最为常用的药物是：青霉素类:基本结构为6-氨基青霉烷酸头孢菌素类:基本结构为7-氨基头孢烷酸。-Lactamantibiotics:第19页，讲稿共127张，创作于星期二头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸 青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸1.-内酰胺类抗生素的共性1)化学结构相似：第20页，讲稿共127张，创作于星期二 2)有交叉过敏反应 完全交叉过敏 头孢菌素类 部分交叉过敏部分交叉过敏天然青霉素半合成青霉素第21页，讲稿共127张，创作于星期二3)抗菌机理相同（1）通过竞争细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （penicillinbindingproteins，PBPs），抑制胞壁粘肽合成，造成菌胞壁缺损，大量水分涌进菌体，使菌肿胀、破裂、死亡；（2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。第22页，讲稿共127张，创作于星期二 青霉素类抗生素（PenicillinAntibiotics）为为6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物，的衍生物，母核中的母核中的 _内酰胺环内酰胺环是抗菌活性基团是抗菌活性基团 分类分类天然青霉素：天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，即生物合成有从青霉菌的培养液中提取，即生物合成有F、G、K、X及双氢及双氢F 等成分，其中以等成分，其中以青霉素青霉素G 性质稳定性质稳定 抗菌作用强，产量高，用于临床；抗菌作用强，产量高，用于临床；半合成青霉素：半合成青霉素：用不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得用不同基团取代天然青霉素母核上的侧链而获得氨苄西林，阿莫西林，苯唑西林、氯唑西林、羧苄西林氨苄西林，阿莫西林，苯唑西林、氯唑西林、羧苄西林第23页，讲稿共127张，创作于星期二【抗菌作用】G+球菌：球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌外）（除金葡菌外）G+杆菌杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、真杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风杆菌、真杆菌 难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌 G-球菌球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌 螺旋体螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体 放线菌放线菌 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定第24页，讲稿共127张，创作于星期二【临床应用临床应用】1.溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、蜂窝组织炎、化脓性 关节炎、产褥热及败血症等；草绿色链球菌引起的心内膜炎；2.肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎；3.G+杆菌感染如白喉、破伤风，但应 加用相应抗毒血清以中和外毒素；4.G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑 脊髓膜炎，不产酶淋球菌引起的淋病；5.钩端螺旋体病、梅毒、回归热；6.放线菌病第25页，讲稿共127张，创作于星期二头孢菌素类抗生素 头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类抗生素化学结构相同之处是均有一个_内酰胺环，与青霉素相比它有如下特点：1.抗菌谱广，作用强 2.对-内酰胺酶稳定 3.过敏反应发生率低第26页，讲稿共127张，创作于星期二 抗菌谱：抗菌谱：1.第一代和第二代对G+菌作用较强，对G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱/无效；2.第三代和第四代对G-菌作用较强，对G+菌作用弱（P240）作用原理：作用原理：与青霉素类抗生素相同与细菌细胞膜上的PBPs结合粘肽的形成阻碍细胞壁合成杀菌.（-）抗菌作用 第27页，讲稿共127张，创作于星期二各代头孢菌素的特点小结第28页，讲稿共127张，创作于星期二v青霉素类:v头孢菌素类:高效低毒价廉高效低毒过敏反应少见耐酸耐酶不耐酶广谱第29页，讲稿共127张，创作于星期二小 结（一）1.-内酰胺类抗生素包括两类：2.-内酰胺类抗生素共同的化学结构：3.-内酰胺类抗生素的抗菌机理：4.细菌最常见的耐药机制：5.何谓牵制机制？酶与药物牢固结合6.青霉素类分为哪几类？7.天然青霉素为谱期剂青霉素类、头孢菌素类-内酰胺环抑制粘肽合成酶（PBPs）导致细胞壁缺损产生水解酶青霉素酶-内酰胺酶窄繁殖杀菌第30页，讲稿共127张，创作于星期二小结（二）8.青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？9.青霉素的主要不良反应：最严重不良反应：首选抢救药物：10.青霉素过敏反应的防治措施 11.头孢菌素类与青霉素相比的特点 12.各代头孢菌素类发展的基本规律 13.非典型-内酰胺类抗生素包括哪几类？14.亚胺培南需与何药合用？过敏反应过敏性休克 肾上腺素西司他丁第31页，讲稿共127张，创作于星期二-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸克拉维酸 （Clavulanic Acid,Clavulanic Acid,棒酸）棒酸）可使金葡萄菌最小抑菌浓度由1000g/ml减速小至0.1g/ml，多阿莫西林等配合制剂 舒巴坦舒巴坦 （SulbactamSulbactam，青霉烷砜），青霉烷砜）为不可逆性竞争型-内酰胺酶抑制剂，作用略强于克克拉维酸拉维酸与氨苄青霉素合用作用增强，耐药株恢复敏感第32页，讲稿共127张，创作于星期二 二.氨基糖苷类抗生素（Aminoglycosideantibiotics）内 容 1.氨基糖苷类抗生素的共性2.主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用第33页，讲稿共127张，创作于星期二氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷第34页，讲稿共127张，创作于星期二天然氨基糖苷类 分 类阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星来自链霉菌属来自小单胞菌属链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素 大观霉素庆大霉素、西索米星 根据来源：半合成氨基糖苷类小诺米星、福提米星安普霉素第35页，讲稿共127张，创作于星期二v（1 1）氨基糖分子与非糖部分的苷元结合而成的苷，v（2 2）有机碱，性质稳定。在微碱性环境中抗菌增强。v（3 3）抗菌谱广，对G-性菌，有的抗绿脓杆菌、金葡菌v（4 4）作用原理是抑制细菌蛋白质的合成。v（5 5）内服难吸收，但不被破坏，适应用肠道消毒。v（6 6）损害听N和肾及阻滞骨骼肌神经肌肉接头和过敏。v（7 7）细菌对本类药物易产生耐药性。1.氨基糖苷类抗生素的共性 第36页，讲稿共127张，创作于星期二氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较药物药物 对灭活对灭活 酶稳定性酶稳定性不良反应不良反应过敏反应过敏反应耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性N-M接头接头 阻断阻断 链霉素链霉素 +/+卡那卡那 +/+庆大庆大 +妥布妥布 +/+/+阿米阿米 +西索西索 +/+奈替奈替 +？第37页，讲稿共127张，创作于星期二 链霉素链霉素链霉素链霉素（StreptomycinStreptomycin）第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3.临床应用：（1）兔热病、鼠疫 首选 （2）结核病：+其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+青霉素 （4）布鲁菌病：+四环素 4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为肌毒性 过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用第38页，讲稿共127张，创作于星期二兔热病（tularemia）又称土拉菌病或鹿蝇热，是一种人兽共患的自然疫源性传染病。临床表现主要有发热，淋巴结肿大，皮肤溃疡，眼结膜充血、溃疡，呼吸道和消化道炎症及毒血症等。本病于1907年由Mortin在美国发现，1921年Francis命名为土拉菌病。我国青海、新疆、西藏、黑龙江等省区曾有病例报道第39页，讲稿共127张，创作于星期二v兔热病（tularemia）又称土拉菌病或鹿蝇热，是一种人兽共患的自然疫源性传染病。v临床表现主要有发热，淋巴结肿大，皮肤溃疡，眼结膜充血、溃疡，呼吸道和消化道炎症及毒血症等。v本病于1907年由Mortin在美国发现，1921年Francis命名为土拉菌病。我国青海、新疆、西藏、黑龙江等省区曾有病例报道第40页，讲稿共127张，创作于星期二临床临床最常用最常用的氨基糖苷类抗生素的氨基糖苷类抗生素 1.对对G-杆菌包括绿脓杆菌杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效结核杆菌疗效差或无效 2.临床用于临床用于（1）一般）一般G-杆菌杆菌感染感染 首选首选（2）绿脓杆菌感染绿脓杆菌感染：+羧苄羧苄（3）泌尿系手术前后）泌尿系手术前后预防感染，预防感染，口服用于肠道感染及术前准备口服用于肠道感染及术前准备（4）局部局部用于皮肤、粘膜及五官的感染用于皮肤、粘膜及五官的感染 3.耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见庆大霉素（Gentamycin）第41页，讲稿共127张，创作于星期二1.抗菌谱与链霉素相似 对结核杆菌有效，对绿脓杆菌无效；2.耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；3.临床少用，可作为 二线抗结核药卡那霉素（Kanamycin）第42页，讲稿共127张，创作于星期二 1.抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；绿脓杆菌均有效；2.对钝化酶稳定，不易产生耐药性对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3.用于对常用氨基糖苷类耐药菌株用于对常用氨基糖苷类耐药菌株 的感染的感染首选首选 阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素）第43页，讲稿共127张，创作于星期二1.对对绿脓杆菌绿脓杆菌作用强，为庆大霉素的作用强，为庆大霉素的3-5倍。对其它倍。对其它 G-则弱于庆则弱于庆大，毒性相对较低，与庆大一起作为大，毒性相对较低，与庆大一起作为G-感染首选感染首选可被钝化酶灭活而产长耐药性。可被钝化酶灭活而产长耐药性。妥布霉素小诺霉素大观霉素壮观霉素耳、肾毒性低，约为庆大的耳、肾毒性低，约为庆大的1/4，对乙酰转移酶稳定。，对乙酰转移酶稳定。对对淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌有良好抗菌作用，用于泌尿道感有良好抗菌作用，用于泌尿道感染。染。第44页，讲稿共127张，创作于星期二新霉素作用强大，但因素性强，禁用于注射给药。作用强大，但因素性强，禁用于注射给药。口服吸收很少，治疗肠炎，菌痢及肠道手术口服吸收很少，治疗肠炎，菌痢及肠道手术前准备用药。前准备用药。安普霉素抗菌谱广，对抗菌谱广，对G-，G、密螺旋体和某些支原密螺旋体和某些支原体有较好的抗菌作用。体有较好的抗菌作用。第45页，讲稿共127张，创作于星期二小小 结（一）结（一）1.氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似）2.氨基糖苷类抗菌谱氨基糖苷类抗菌谱 3.氨基糖苷类抗菌机理氨基糖苷类抗菌机理4.氨基糖苷类不良反应（四个）氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应主要不良反应5.肌毒性的抢救措施肌毒性的抢救措施6.过敏性休克的抢救措施过敏性休克的抢救措施7.兔热病、鼠疫首选兔热病、鼠疫首选抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成耳毒性耳毒性新斯的明新斯的明+钙剂钙剂葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙+肾上腺素肾上腺素 链霉素链霉素第46页，讲稿共127张，创作于星期二8.一般G-杆菌感染首选 9.一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10.抗菌谱最广的氨基糖苷类11.毒性最小的氨基糖苷类 12.毒性最大的氨基糖苷类 13.对淋球菌敏感的氨基糖苷类小小 结（二）结（二）庆大霉素 阿米卡星阿米卡星奈替米星新 霉 素大观霉素第47页，讲稿共127张，创作于星期二 广广谱谱抗抗生生素素，抗抗菌菌谱谱广广，对对G+菌菌和和G-菌菌、立立克克次次体体、衣衣原原体体、支原体、螺旋体、阿米巴原虫等均有抑制作用。支原体、螺旋体、阿米巴原虫等均有抑制作用。本本类类抗抗生生素素具具有有氢氢化化骈骈四四苯苯的的共共同同基基本本母母核核，均均是是化化学学两两性性物物质质，可可与与酸酸、碱碱成成盐盐，但但在在碱碱性性水水溶溶液液易易降降解解，在在酸酸性性水水溶溶液液稳定，一般以盐酸盐应用于临床。稳定，一般以盐酸盐应用于临床。三三 四环素类四环素类第48页，讲稿共127张，创作于星期二天然四环素类：四环素（天然四环素类：四环素（tetracycline）、）、土霉素（土霉素（oxytetracycline）、）、金霉素金霉素半半合合成成四四环环素素：多多西西环环素素(doxycycline，强强力力霉霉素素）、米诺环素（米诺环素（minocycline，二甲胺四环素），二甲胺四环素）分类：分类：半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，半合成四环素抗菌活性高于天然四环素类，耐药菌株少，不良反应轻耐药菌株少，不良反应轻。第49页，讲稿共127张，创作于星期二 1.能沉积于骨及牙组织中。能沉积于骨及牙组织中。2.能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物。能与多价阳离子形成难溶难吸收的络合物。3.强力霉素和米诺环素吸收最好，强力霉素和米诺环素吸收最好，可渗透到脑脊液，可形成肝肠循环。可渗透到脑脊液，可形成肝肠循环。4.属于快速抑菌剂，抗菌谱广。支原体、衣原属于快速抑菌剂，抗菌谱广。支原体、衣原 体、立克次体、螺旋体和阿米巴原虫等。体、立克次体、螺旋体和阿米巴原虫等。特点第50页，讲稿共127张，创作于星期二属于快速抑菌剂，抗菌谱广。属于快速抑菌剂，抗菌谱广。1.抗抗菌菌谱谱：G G+和和G G-菌菌、支支原原体体、衣衣原原体体、立立克克次体、螺旋体和阿米巴次体、螺旋体和阿米巴原虫原虫等。等。2.对立克次体、支原体抑制作用较强。对立克次体、支原体抑制作用较强。3.间接抑制阿米巴原虫。间接抑制阿米巴原虫。【药理作用药理作用】抗抗菌菌活活性性的的强强弱弱依依次次为为：米米诺诺环环素素 多多西西环环素素 美美他他环环素素 地地美美环环素素 四四环素环素 土霉素。土霉素。四环素（四环素（tetracycline）第51页，讲稿共127张，创作于星期二 衣衣原原体体、支支原原体体、立立克克次次体体、布布鲁鲁病病和和霍霍乱乱弧菌感染的首选用药弧菌感染的首选用药。立克次体立克次体斑疹伤寒斑疹伤寒支原体支原体肺炎肺炎衣原体衣原体性病性淋巴肉芽肿等性病性淋巴肉芽肿等【临床应用临床应用】对对G+、G-杆杆菌菌引引起起的的呼呼吸吸道道、尿尿道道与与胆胆道道感感染（次选药）染（次选药）对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。对青霉素过敏者或耐青霉素的金匍菌感染。第52页，讲稿共127张，创作于星期二不良反应不良反应1.胃肠道反应胃肠道反应：常常见见。早早期期为为直直接接刺刺激激，后后期期是是由由于于对对肠肠道道菌菌群群的的影影响响。有有腹腹泻泻、恶恶心心和和食食欲欲下降。下降。i.vi.v可致静脉炎。可致静脉炎。2.二重感染（菌群交替症）二重感染（菌群交替症）概念：概念：长期使用广谱抗生素，使敏感菌受长期使用广谱抗生素，使敏感菌受到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）到抑制，而一些不敏感菌（真菌、耐药菌）乘机大量繁殖，造成新的感染称之。乘机大量繁殖，造成新的感染称之。常见常见真菌感染。如鹅口疮等。真菌感染。如鹅口疮等。是难辨梭菌引起是难辨梭菌引起的假膜性肠炎，的假膜性肠炎，即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠即由细菌产生一种毒性较强的外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致脱水或休克，危及生命。须立即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。即停药，并选用万古霉素或甲硝唑治疗。3.影响骨、牙的生长影响骨、牙的生长 四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙四环素与新形成的骨、牙组织中沉积的钙结合，造成牙齿黄染、抑制婴儿骨骼生长。结合，造成牙齿黄染、抑制婴儿骨骼生长。孕妇、哺乳期妇女及孕妇、哺乳期妇女及8岁以下儿童禁用。岁以下儿童禁用。4.其他其他：长期大量：长期大量iv可至严重肝、肾毒性可至严重肝、肾毒性5.5.偶见过敏反应偶见过敏反应6.6.第53页，讲稿共127张，创作于星期二 多多西西环环素素吸吸收收快快而而完完全全。t t1/21/2长长达达1414141422h22h。大大大大部分药物随胆汁排出。部分药物随胆汁排出。部分药物随胆汁排出。部分药物随胆汁排出。抗抗抗抗菌菌菌菌谱谱谱谱、作作作作用用用用机机机机制制制制与与与与四四四四环环环环素素素素相相相相似似似似，但但但但作作作作用用用用强强强强。具具具具有有有有速效、强效、长效的优点，临床上常用。速效、强效、长效的优点，临床上常用。速效、强效、长效的优点，临床上常用。速效、强效、长效的优点，临床上常用。多西环素（强力霉素）多西环素（强力霉素）米诺环素（二甲胺四环素）米诺环素（二甲胺四环素）1.1.抗菌作用在该类药中最强，抗菌作用在该类药中最强，F F高，高，t t1/21/2为为 141418 h18 h。2.2.对四环素或青霉素的耐药菌仍敏感。对四环素或青霉素的耐药菌仍敏感。3.3.抗菌谱与四环素相似。抗菌谱与四环素相似。第54页，讲稿共127张，创作于星期二 包括氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考包括氯霉素、甲砜霉素和氟苯尼考，从从委内瑞委内瑞拉链丝菌培养液分离出。拉链丝菌培养液分离出。氯霉素氯霉素氯霉素氯霉素（chloramphenicolchloramphenicol）临临床床使使用用人人工工合合成成的的左左旋旋体体。在在弱弱酸酸性性和和中中性性溶溶液液中稳定，遇碱易分解失效。中稳定，遇碱易分解失效。四四 酰胺醇类酰胺醇类机制机制 与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50s亚基亚基上的肽酰转移酶上的肽酰转移酶结合，结合，阻止肽链延伸。阻止肽链延伸。第55页，讲稿共127张，创作于星期二【药理作用】广谱，对广谱，对G+、G-菌均有抑制作用，高浓度也有菌均有抑制作用，高浓度也有杀菌作用。杀菌作用。作用特点：对作用特点：对G-菌作用较强，尤其对流感杆菌、菌作用较强，尤其对流感杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎球菌作用强，对立克次体属、肺炎链球菌、脑膜炎球菌作用强，对立克次体属、支原体、螺旋体、沙眼衣原体有效。支原体、螺旋体、沙眼衣原体有效。对结核分支杆菌、真菌、原虫和病毒无效。第56页，讲稿共127张，创作于星期二【临床应用临床应用】仅适用于某些敏感菌所致的严重感染。如仅适用于某些敏感菌所致的严重感染。如伤寒、伤寒、副伤寒流感杆菌性脑膜炎副伤寒流感杆菌性脑膜炎、立克次体感染等。局部、立克次体感染等。局部用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。用于治疗沙眼、结膜炎、耳部表浅感染等。毒性较大，临床应用受限制。毒性较大，临床应用受限制。第57页，讲稿共127张，创作于星期二不良反应不良反应1.抑制骨髓造血功能（主要毒性，抑制骨髓造血功能（主要毒性，常见常见）（1）可可逆逆性性WBC减减少少：与与剂剂量量和和疗疗程程正正相相关关，表表现现为为WBC、粒细胞、粒细胞、血小板血小板减少。减少。（2）不可逆再生障碍性贫血：）不可逆再生障碍性贫血：与剂量和疗程无关，常见与剂量和疗程无关，常见初次用药初次用药312周，各类血细胞减少，虽极罕见但死亡率高。周，各类血细胞减少，虽极罕见但死亡率高。第58页，讲稿共127张，创作于星期二口服和注射给药均易吸收，体内分布广，口服和注射给药均易吸收，体内分布广，T1/2长，长，属动物专用的广谱抗生素，抗菌活性优于甲砜霉素属动物专用的广谱抗生素，抗菌活性优于甲砜霉素氟苯尼考氟甲砜霉素不引起骨髓抑制和再生障碍性贫血，有胚胎毒性。不引起骨髓抑制和再生障碍性贫血，有胚胎毒性。第59页，讲稿共127张，创作于星期二（16元环）元环）五 大环内酯类抗生素是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类：红霉素第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素乙酰螺旋霉素 麦迪霉素麦迪霉素 吉他霉素吉他霉素 交沙霉素交沙霉素（14元环）元环）第二代大环内酯类：克拉霉素第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素罗红霉素 阿奇霉素阿奇霉素 罗他霉素罗他霉素（14元环）元环）（15元环）元环）（16元环）元环）第60页，讲稿共127张，创作于星期二1.抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌 相似：略广：抗菌作用 第61页，讲稿共127张，创作于星期二 抗菌机理 与50S亚基结合 抑制肽酰基转移酶（-）转肽作用 mRNA位移（-）蛋白合成第62页，讲稿共127张，创作于星期二 1.耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素 过敏的患者；2.军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选 3.也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线 菌病、梅毒等的治疗 临床应用第63页，讲稿共127张，创作于星期二 1.抗菌谱：较窄 作用强：G+球菌、厌氧菌 敏 感：G+杆菌、无 效：G-杆菌、肠球菌、艰难梭菌 2.抗菌机理（与红霉素相同）与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白的合成 注 意：林可霉素+红霉素 拮抗作用 3.主要特点是骨组织浓度高 主要用于金葡菌性急、慢性骨髓炎 4.主要不良反应有胃肠道反应 六六 林可霉素类抗生素林可霉素类抗生素 林可霉素（林可霉素（lincomycin）和）和 克林霉素（克林霉素（clindamycin）第64页，讲稿共127张，创作于星期二多粘菌素B（polymyxinB）多粘菌素E（polymyxinE）1.仅对G-杆菌作用强大，尤其绿脓杆菌为窄谱杀菌剂 2.抗菌机理：增加胞浆膜的通透性 3.少用，主要用于耐药的铜绿假单胞菌感染 4.毒性大：肾毒性：如蛋白尿、管型尿 主要不良反应 神经毒性：如头晕、面部麻木、周围神经炎 变态反应：如皮疹、瘙痒、药热 其 他：如肝毒性 七七 多肽类抗生素第65页，讲稿共127张，创作于星期二小小 结（一）结（一）1.红霉素在 中浓度最高，主要排泄经2.红霉素抗菌谱的特点：“广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效 3.红霉素的抗菌机理：4.红霉素首选用于 5.红霉素主要不良反应：胆汁胆汁胆汁胆汁 与青霉素相似而略广与青霉素相似而略广 抑制蛋白质的合成抑制蛋白质的合成 军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者体感染、白喉带菌者 胃肠道反应胃肠道反应 第66页，讲稿共127张，创作于星期二6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是7.第 二 代 大 环 内 酯 类的特点有哪些？8.林可霉素类主要作用于 对 无效 9.林可霉素类的抗菌机理：10.林可霉素类主要特点：11.林可霉素类首选用于：12.林可霉素类主要不良反应：小结（二）不良反应较红霉素轻G+菌G-杆菌与红霉素相同骨组织浓度高 金葡菌性急、慢性骨髓炎胃肠道反应第67页，讲稿共127张，创作于星期二小小 结（三）结（三）13.万古霉素类对 作用强大，对 无效 14.万古霉素类的抗菌机理：15.万古霉素类禁与 合用 16.多粘菌素类仅对 作用强大，尤其 为 谱 剂 17.多粘菌素类的抗菌机理：18.多粘菌素类的主要不良反应：G+菌G-菌抑制细胞壁粘肽的合成氨基苷类、高效利尿药G-杆菌绿脓杆菌窄杀菌增加胞浆膜的通透性 肾毒性第68页，讲稿共127张，创作于星期二 第二节 人工合成抗菌 Artificialsyntheticantibacterialdrugs磺胺类及其增效剂喹诺酮类其他合成抗菌药物喹恶啉类第69页，讲稿共127张，创作于星期二一.磺胺类药物SulfonamidesProntosil,1935第70页，讲稿共127张，创作于星期二优点：广谱，性质稳定，可口服，稳定性强；化学合成，不耗粮食，易生产，价廉；某些感染有显效：流脑(SD)、鼠疫；伤寒(coSMZ)弓形体、球虫等。与TMP合用由抑菌变为杀菌。缺点：不良反应较多：肾损害，过敏 抗菌活性不高，易耐药且存在交叉耐药性第71页，讲稿共127张，创作于星期二分类 1.用于全身感染的磺胺（易吸收）短效（t1/2 10 h）：磺胺异噁唑 （SIZ）4次/d 磺胺二甲嘧啶（SM2）4次/d 中效（10-24 h）：磺胺嘧啶 （SD）2次/d 磺胺甲噁唑 （SMZ）2次/d磺胺对甲氧嘧啶（SDM）磺胺间甲氧嘧啶（SMM）长效（t1/224 h）:磺胺多辛（SDM）1次/3-7d 2.用于肠道感染的磺胺（难吸收）:柳氮磺吡啶（SASP）3.外用磺胺:磺胺米隆（SML）磺胺醋酰（SA）磺胺嘧啶银（SD-Ag）第72页，讲稿共127张，创作于星期二对氨苯甲酸对氨苯甲酸磺胺甲磺胺甲噁噁唑唑对氨基苯磺酰胺对氨基苯磺酰胺磺胺嘧啶磺胺嘧啶第73页，讲稿共127张，创作于星期二抗菌谱较广（多数G+、G-菌）敏感：溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌（链霉素首选）次敏：G-杆菌：大肠、痢疾、变形、肺炎、布鲁、流感、伤寒（SMZ）、绿脓（SML、SD-Ag）沙眼衣原体 疟原虫（SDM）无效：G+杆菌；立克次体、螺旋体、支原体第74页，讲稿共127张，创作于星期二嘌呤、嘧啶嘌呤、嘧啶二氢二氢喋啶喋啶 L谷谷氨酸氨酸+二氢叶酸二氢叶酸二氢叶酸还原酶四氢四氢叶酸叶酸一碳转移酶合成蛋白质合成蛋白质二氢叶酸 合成酶叶酸还原酶外源性叶酸外源性叶酸（人及动物）（人及动物）磺胺类磺胺类砜类砜类（-）PABA作用原理 抑制二氢叶酸合成酶 抑制核酸、蛋白质合成156万第75页，讲稿共127张，创作于星期二临 床 应 用1.流脑:首选SD 次选氯霉素、第二、三代头孢菌素 2.呼吸道感染:选用中、短效,如SD，SMZ+TMP3.尿路感染:SMZ+TMP4.肠道感染:溃疡性结肠炎SASP(柳氮磺胺吡啶)肠炎、菌痢SMZ+TMP;伤寒SMZ+TMP 5.外用（1）创面感染（化脓、绿脓）、烧伤 SML，SD-Ag（后者强、刺激性小、兼有收敛作用）（2）眼部感染 SA(磺胺醋酰)-钠 6.疟疾预防 SDM(磺胺多辛-周效磺胺-5,6-二甲氧嘧啶,5-甲 氧，防疟片2号：SDM+乙胺嘧啶）第76页，讲稿共127张，创作于星期二甲氧苄啶（trimethoprin,TMP）1968特点：1.抗菌谱:与磺胺相似，较广 2.机制:抑制二氢叶酸还原酶，与磺胺合用协同增效 （SD+TMP，SMZ+TMP）第77页，讲稿共127张，创作于星期二 3.应用：与磺胺合用，不单用 （1）呼吸道（2）流脑（3）泌尿道（4）伤寒 4.不良：（1）大剂量、长疗程：可致叶酸缺乏症可逆 性血细胞减少，巨幼红细胞贫血 （2）动物实验可致畸（鼠）、孕畜禁用第78页，讲稿共127张，创作于星期二【不良反应不良反应】1.泌泌尿尿系系统统：引引起起结结晶晶尿尿、血血尿尿、管管型型尿尿，以以SD常常见见，SMZ大量久用会出现。大量久用会出现。2.过过敏敏反反应应：局局部部用用药药易易发发生生，磺磺胺胺类类之之间间有有交交叉叉过过敏敏反反应，用药前需询问过敏史。应，用药前需询问过敏史。预防措施：预防措施：（1 1）用等量的）用等量的NaHCONaHCO3 3（2 2）多饮水）多饮水（3 3）避免长期用药，定期检查尿常规）避免长期用药，定期检查尿常规（4 4）采用两种以上磺胺药）采用两种以上磺胺药（5 5）老老年年及及肾肾功功能能不不良良者者，以以及及脱脱水水、休休克克者者慎用或不用慎用或不用（1）一一出出现现即即停停药药，并并用用抗抗组组胺药或糖皮质激素治疗胺药或糖皮质激素治疗（2）问病人是否有过敏史）问病人是否有过敏史3.造造血血功功能能反反应应：偶偶见见粒粒细细胞胞减减少少，再再障障及及血血小小板板减少症。减少症。4.肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。肝损害：黄疸、肝功能减退，严重者可见急性肝坏死。5.其他：其他：中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作中枢抑制，胃肠道反应，驾驶员、高空作业者忌用。孕妇禁用业者忌用。孕妇禁用TMP。第79页，讲稿共127张，创作于星期二概述概述 是一类含有4-喹酮母核的合成抗菌药，按合成的年代及抗菌特点分为四代。第一代第一代(60 年代年代)：萘啶酸，已被淘汰。第二代第二代(70 年代年代)：吡哌酸等。吡哌酸对G-菌有效，口服后尿中浓度高，用于尿道或肠道感染。二.喹诺酮类药物第80页，讲稿共127张，创作于星期二第三代第三代(80 年代年代)：氟喹诺酮类。诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星等。口服易吸收、广谱、抗菌活性增强，用于尿道或肠道感染。第四代第四代(90 年代年代)：莫西沙星、吉米沙星、加替沙星等，为最新氟喹诺酮品种。第81页，讲稿共127张，创作于星期二共同特点1.抗菌作用（1）抗菌谱广：G+、G-细菌、厌氧菌、军团菌、衣原体、支原体、分枝杆菌（环丙、司帕等）（2）杀菌力强，在体内外很低的药物浓度即可显示 高度的抗菌活性，临床疗效好，PAE较长（3）作用机制独特（抑DNA回旋酶），与其他抗菌 药无明显交叉耐药性 2.给药途径广（口服、注射均可）3.生物利用度较高，通透性较好，吸收快分布广，可 治疗各个系统或组织的感染性疾病4.不良反应较小第82页，讲稿共127张，创作于星期二【抗菌作用抗菌作用】喹诺酮类为杀菌剂喹诺酮类为杀菌剂。第二代：第二代：抗菌谱窄，抗菌谱窄，对对G-菌有效菌有效，对铜绿假单胞菌活对铜绿假单胞菌活性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可性较低，口服易吸收，但血药浓度低，尿中浓度高，可用于泌尿道和消化道感染。用于泌尿道和消化道感染。第三代：第三代：抗菌作用抗菌作用-G-菌菌G+菌，对衣原体，支原体，菌，对衣原体，支原体，军团菌及结核菌均有较强活性。军团菌及结核菌均有较强活性。第四代：第四代：抗菌谱较广，对部分厌氧菌、抗菌谱较广，对部分厌氧菌、G G+菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并菌和铜绿假单胞菌的抗菌活性明显提高，并具有具有PAE PAE。第83页，讲稿共127张，创作于星期二 （1）抑制细菌DNA回旋酶，干扰DNA复制(主)（2）诱导细菌DNA紧急修复系统 （SOS）错误复制（3）改变细胞壁成分 自溶酶(次)机制机制DNA回旋酶ADNA链断裂与重接 B能量转换，ATP水解 喹诺酮类作用靶点为A亚单位第84页，讲稿共127张，创作于星期二AA第85页，讲稿共127张，创作于