药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用精选PPT.ppt

西安交通大学第二附属医院药学部关于药物基因组学在肿瘤靶向治疗中的应用第1页，讲稿共39张，创作于星期三渠道部第二季度经营分析渠道部第二季度经营分析2011月年月年6CONTENTS肿瘤个体化医学进展肿瘤个体化医学进展靶向治疗与药物基因组学靶向治疗与药物基因组学案例分析案例分析总结与展望总结与展望1 1第2页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部肿瘤生物学特征侵袭性生长与转移宏 观恶性增殖与无控生长细 胞遗传学表型的改变分 子2 2第3页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部中国肿瘤发病率和死亡率总体情况v总体肿瘤的发病率和死亡率：总体肿瘤的发病率和死亡率：n肿瘤发病率：肿瘤发病率：每每10万人中有万人中有286人患癌；一生中有人患癌；一生中有22%的概率患癌症。的概率患癌症。n肿瘤死亡率：肿瘤死亡率：每每10万人有万人有181人患癌症死亡；一生中有人患癌症死亡；一生中有13%的概率患癌死亡；的概率患癌死亡；n每分钟有每分钟有6人被确诊为癌症，平均每人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有位癌症患者有3人死亡。人死亡。2012年中国年中国肿肿瘤登瘤登记记年年报报n2012年中国癌症年中国癌症发发病人数病人数为为306.5万，万，约约占全球占全球发发病的五分之一；癌症死亡人病的五分之一；癌症死亡人数数为为220.5万，万，约约占全球癌症死亡人数占全球癌症死亡人数的四分之一。的四分之一。3 3第4页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部目前肿瘤临床用药存在的问题不同疾病类别药物反应率比较4 4第5页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部目前肿瘤临床用药存在的问题Cancer TypeBreastColonNSCLCEsophagusStomachMelanomaResponse RateMedian Duration of ResponseMedian Survival25-55%6-12 months24-36 months25-35%6-8 months12-18 months20-30%4-6 months6-9 months30-50%4-6 months6-9 months20-30%4-6 months6-9 months15-25%4-6 months6-9 monthsPancreas15-25%3-5 months6-9 monthsLiver(Hepatoma)5-15%2-4 months6-9 monthsCholangioca5-15%2-4 months6-9 months不同肿瘤类别药物疗效比较5 5第6页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部传统的化疗模式传统的化疗模式接受传统化疗的肿瘤患者有效率接受传统化疗的肿瘤患者有效率接受传统化疗的肿瘤患者有效率接受传统化疗的肿瘤患者有效率有效，部分有效，部分可能可能发生严发生严重不良反应重不良反应无效无效缺点：缺点：n对肿瘤细胞的非特异性杀灭对肿瘤细胞的非特异性杀灭n肿瘤细胞的耐药肿瘤细胞的耐药n疗效提高不明显疗效提高不明显n对某些类型肿瘤疗效差对某些类型肿瘤疗效差n毒副反应明显毒副反应明显6 6第7页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部肿瘤治疗模式的历史演变转转化医学（分子化医学（分子诊诊断技断技术术）n2004年年 ASCO会会议议预测预测：5-10年后年后进进入入“个体化治个体化治疗疗”时时代代n2009年年ASCO会会议议倡倡议议：吹响：吹响肿肿瘤个体化医瘤个体化医疗疗的号角的号角n2011年年ASCO会会议议：肿肿瘤瘤“个体化医个体化医疗疗”进进入快入快车车道道局部治局部治疗时疗时代代化化疗时疗时代代个体化治个体化治疗时疗时代代第一代第一代第一代第一代第二代第二代第二代第二代第三代第三代第三代第三代7 7第8页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部个体化治疗概念给合适的病人、在合适的时候、使用合适的治疗有效有效无害无害有效有效有害有害无效无害无效有害8 8第9页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部21世纪肿瘤治疗策略-靶向治疗 “寻找与破坏”（Seek&Destroy）“靶向与控制”（Target&Control）靶向治靶向治疗疗：是在是在细细胞分子水平上，胞分子水平上，针对针对已已经经明确的致癌位点，来明确的致癌位点，来设计设计相相应应的治的治疗药疗药物，物，药药物物进进入体内会特异入体内会特异地地选择选择致癌位点来相致癌位点来相结结合合发发生作用，使生作用，使肿肿瘤瘤细细胞特异性死亡，而不会波及胞特异性死亡，而不会波及肿肿瘤周瘤周围围的正常的正常组织细组织细胞，所以分子靶向治胞，所以分子靶向治疗疗又被称又被称为为“生物生物导弹导弹”。优势优势：n选择选择性性杀灭杀灭n更高的更高的疗疗效效n对肿对肿瘤相关分子靶点的特异性作用瘤相关分子靶点的特异性作用n对对耐耐药药性性细细胞的胞的杀伤杀伤作用作用9 9第10页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部靶向靶向药药物物对对患者有患者有“选择选择性性”靶向靶向药药物的物的疗疗效取决于靶向效取决于靶向药药物的物的自身特性自身特性和和肿肿瘤内是否存在靶向瘤内是否存在靶向药药物作用的物作用的分子靶点及其异常状分子靶点及其异常状态态。1010第11页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部抗肿瘤靶向治疗模式诊诊断断预测疗预测疗效效预预后后评评估估基因突基因突变变基因、蛋白表达基因、蛋白表达有无有无类类型型位置位置效效应应有无有无水平水平效效应应分子内容临床应用检测技术PCR基因基因测测序序蛋白芯片蛋白芯片核酸核酸杂杂交交免疫化学免疫化学1111第12页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部渠道部第二季度经营分析2011月年月年6CONTENTS肿肿瘤个体化医学瘤个体化医学进进展展靶向治靶向治疗疗与与药药物基因物基因组组学学案例分析案例分析总结总结与展望与展望1212第13页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部肿瘤个体化分子靶向治疗S小分子化合物小分子化合物表皮生长因子受体（表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等）抑制剂：吉非替尼、厄洛替尼等Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼、尼洛替尼多激酶抑制剂：索拉非尼多激酶抑制剂：索拉非尼S大分子单克隆抗体大分子单克隆抗体抗抗EGFR单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗单抗：西妥昔单抗、帕尼单抗抗抗Her-2单抗：曲妥珠单抗单抗：曲妥珠单抗抗抗CD20单抗：利妥昔单抗单抗：利妥昔单抗抗血管内皮生长因子受体抑制剂（抗血管内皮生长因子受体抑制剂（VEGFR）抑制剂：贝伐单抗）抑制剂：贝伐单抗S其他其他1313第14页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部 肺癌与EGFRn EGFR酪氨酸激酶抑制剂（酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）Gefitinib（吉非替尼，易瑞沙）（吉非替尼，易瑞沙）Erlotinib（厄罗替尼，特罗凯）（厄罗替尼，特罗凯）胞外区胞外区（结结合配体）合配体）跨膜区跨膜区胞内区胞内区（激（激酶酶活性区）活性区）The Oncologist.2007;12:90-981414第15页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部个体化治疗开始于优势人群Mitsudomi et al.,Cancer science 2007Mitsudomi et al.,Cancer science 2007 亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者使用EGFR-TKI效果较好。1515第16页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部疗效差异带来了思考EnvironmentEnvironmentDiseaseDiseaseGeneticsn亚裔、非吸烟、女性、腺癌患者中大部分存在EGFR基因突变。传统筛选传统筛选模式模式发发生了生了转变转变1616第17页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部 EGFR基因型基因型n目前发现目前发现EGFR外显子外显子18-21是最常见的基因是最常见的基因突变位点，突变类型有突变位点，突变类型有30多种。他们能多种。他们能导致不依赖于配体的导致不依赖于配体的EGFR酪氨酸激酶区激酪氨酸激酶区激活，称为激活突变。激活突变有三种类型：缺活，称为激活突变。激活突变有三种类型：缺失突变、替代突变、复制或插入突变，它们都失突变、替代突变、复制或插入突变，它们都发生在酪氨酸激酶区域。发生在酪氨酸激酶区域。1717第18页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部 EGFR常见基因突变类型1818第19页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部不同亚群EGFR-TKI的疗效明显不同EGFR基因突基因突变变率率 100%59.7%35%1015%1919第20页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部尽早对腺癌患者进行EGFR突变检测n中国治疗指南和中国治疗指南和NCCN、ASCO指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转指南推荐对所有新诊断的局部晚期或转移的非小细胞肺癌进行移的非小细胞肺癌进行EGFR基因检测。基因检测。2020第21页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部nCetuxamab(西妥昔单抗西妥昔单抗)2004年获得年获得FDA审批资格治疗结直肠癌审批资格治疗结直肠癌nPanitumumab（帕尼单抗）（帕尼单抗）2005年年7月获得月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌快速通道审批资格治疗结直肠癌结肠癌与Kras、B-raf 基因2121第22页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部结直肠癌与Kras基因n K-ras蛋白是蛋白是EGFR信号信号传导传导中关中关键键下游下游调节调节因子。因子。nK-ras基因属基因属Ras基因家族，正常基因家族，正常时时能能调调控控细细胞生胞生长长路径；路径；发发生异常生异常时时，导导致致细细胞持胞持续续生生长长并阻止并阻止细细胞凋亡。胞凋亡。在在结结直直肠肠癌中突癌中突变频变频率率为为2050%。n研究研究发现发现，K-ras基因突基因突变变使使结结直直肠肠癌患者癌患者对对西妥昔西妥昔单单抗的治抗的治疗产疗产生耐生耐药药性。性。K-ras 信号通路信号通路2222第23页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部结直肠癌K-ras突变nK-ras常常发发生密生密码码子子12、13、61的突的突变变，其中以，其中以12号密号密码码子子GGTGTT最最常常见见。nNCCN 2010年年临临床指南中推荐：床指南中推荐：在接受西妥昔在接受西妥昔单单抗治抗治疗疗前，前，进进行行KRAS基因突基因突变检测变检测，可确定患者，可确定患者是否适合接受靶向治是否适合接受靶向治疗疗。2323第24页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部结直肠癌与B-raf基因nB-raf基因基因为为EGFR信号通路中位于信号通路中位于K-ras下游的一个基因，下游的一个基因，编码编码MAPK通路通路中中丝丝氨酸氨酸/苏苏氨酸蛋白激氨酸蛋白激酶酶，该该酶酶将信将信号从号从RAS传导传导至至MEK，从而参与，从而参与调调控控细细胞内多胞内多项项反反应应。n研究表明：研究表明：B-raf基因在基因在恶恶性黑色素性黑色素瘤、甲状腺癌、瘤、甲状腺癌、结结直直肠肠癌、肺癌等癌、肺癌等均存在不同比例的突均存在不同比例的突变变，在，在结结直直肠肠中的突中的突变频变频率率约为约为15%左右，主要左右，主要发发生在外生在外显显子子15上的激活区，上的激活区，该该突突变变可可导导致患者致患者对对抗体抗体类药类药物如西妥物如西妥昔昔单单抗抗产产生耐生耐药药性。性。2424第25页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部结肠结肠癌与癌与K-ras、B-raf 基因基因 靶向治疗：帕尼单抗、西妥昔单抗其它治疗方式K-ras或B-raf基因突变K-ras和B-raf基因均未突变K-ras突变可能导致突变可能导致30%40%的转移性大肠癌抗的转移性大肠癌抗EGFR治疗无效，而治疗无效，而B-raf突变则可能突变则可能造成另外造成另外10%15%治疗无效。在启动治疗无效。在启动EGFR抗体靶向治疗前，抗体靶向治疗前，需需同时检测同时检测K-ras和和B-raf突变突变。2525第26页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部乳腺癌与Her2S表皮生长因子受体家族最重要的成员之一表皮生长因子受体家族最重要的成员之一S调控肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及分化调控肿瘤细胞的增殖、存活、迁移及分化S在在2030%的早期乳腺癌患者中高表达的早期乳腺癌患者中高表达2626第27页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部Her2与曲妥珠单抗（赫赛汀）n以以Her2为靶点的单克隆抗体为靶点的单克隆抗体首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物首个用于乳腺癌临床治疗的分子靶向药物n多项研究表明，赫赛汀的疗效与多项研究表明，赫赛汀的疗效与Her2 mRNA表达水平有关表达水平有关n第第44届届ASCO会议数据显示：晚期乳腺癌的临床中，会议数据显示：晚期乳腺癌的临床中，Her2 mRNA过表达的患者在接受赫赛汀治过表达的患者在接受赫赛汀治疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期。疗时有较长的无疾病进展生存期和总生存期。nASCO：美国：美国临临床床肿肿瘤学年会瘤学年会n也是胃癌也是胃癌预预后的重要指后的重要指标标，约约16%的胃癌的胃癌患者患者为为Her2阳性。阳性。NCCN指南推荐可用于指南推荐可用于Her2过过表达的表达的转转移性胃癌一移性胃癌一线线治治疗疗2727第28页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部渠道部第二季度经营分析2011月年月年6CONTENTS肿肿瘤个体化医学瘤个体化医学进进展展靶向治靶向治疗疗与与药药物基因物基因组组学学案例分析案例分析总结总结与展望与展望2828第29页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部我院个体化用药服务模式临临床床诊诊断断基因基因检测检测临临床床药药学室学室给给出基因出基因检测检测报报告和用告和用药药建建议议临临床医床医师师根据基因根据基因检测报检测报告告优优化治化治疗疗方案方案给给予患者予患者进进行个体化治行个体化治疗疗医医师师药师药师n临床医师满意度高临床医师满意度高n患者满意度高患者满意度高2929第30页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部1例肺癌的个体化用药n患者，女，患者，女，68岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液，冠心病，心绞痛岁，肺癌晚期，右侧胸腔积液，冠心病，心绞痛.n吉非替尼吉非替尼 250mg 1次次/天天3131第31页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部吉非替尼显著的临床疗效6 weeks吉非替尼吉非替尼3232第32页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部n患者，女，患者，女，49岁，结肠恶性肿瘤术后岁，结肠恶性肿瘤术后2年，术后行年，术后行FOLFOX方案化方案化疗疗6次。复查提示肝转移。院外行次。复查提示肝转移。院外行FOLFIRI+西妥昔单抗化疗，疗效西妥昔单抗化疗，疗效不佳。不佳。1例结肠癌的个体化用药 调调整治整治疗疗方案：方案：FOLFIRI+贝贝伐珠伐珠单单抗抗3333第33页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部FOLFIRI+贝伐珠单抗治疗前和6周期后疗效对比34346周期后周期后该患者使用该患者使用FOLFIRI+贝伐珠单抗贝伐珠单抗治疗后疗效较好治疗后疗效较好第34页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部渠道部第二季度经营分析2011月年月年6CONTENTS肿肿瘤个体化医学瘤个体化医学进进展展靶向治靶向治疗疗与与药药物基因物基因组组学学案例分析案例分析总结总结与展望与展望3535第35页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部最有效的治最有效的治疗疗最最经济经济的治的治疗疗药物基因组学指导的个体化治疗：靶向治疗领域又一里程碑式进步药物基因组学的发展带来肿瘤治疗的变革3636第36页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部nFDA已修改部分抗肿瘤药物的说明书，并对基因变异对药物的影响给已修改部分抗肿瘤药物的说明书，并对基因变异对药物的影响给出警告提示。主要包括靶向药物、出警告提示。主要包括靶向药物、5-Fu、伊立替康、他莫昔芬、铂类、伊立替康、他莫昔芬、铂类、蒽环类等化疗药物。蒽环类等化疗药物。n遗传变异还决定了药物代谢酶、转运体在不同个体中含量和活性的差遗传变异还决定了药物代谢酶、转运体在不同个体中含量和活性的差异，从而导致不同个体对药物反应的不同。异，从而导致不同个体对药物反应的不同。n与传统千篇一律的经验用药相比。根据患者个体的遗传结构差异，实与传统千篇一律的经验用药相比。根据患者个体的遗传结构差异，实现量现量“体裁衣式体裁衣式”的个体化用药方式，将成为未来理想的治病模式。的个体化用药方式，将成为未来理想的治病模式。药物基因组学的发展带来肿瘤治疗的变革3737第37页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部 展望-未来就医模式n药物基因组学的研究与发展使患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式药物基因组学的研究与发展使患者的遗传药理学信息将以基因芯片形式储存和调用，使得根据每个患者特定的遗传背景来选择药物成为可能。储存和调用，使得根据每个患者特定的遗传背景来选择药物成为可能。n即患者就医时随身携带一张储存与药物代谢及药物疗效相关的各种基因即患者就医时随身携带一张储存与药物代谢及药物疗效相关的各种基因型资料。医生可根据患者的基因多态性来提供量体裁衣的治疗方案。型资料。医生可根据患者的基因多态性来提供量体裁衣的治疗方案。n从根本上预防药物不良反应的发生，最大限度地减轻患者的痛苦和经济从根本上预防药物不良反应的发生，最大限度地减轻患者的痛苦和经济负担。负担。3838第38页，讲稿共39张，创作于星期三 西安交通大学第二附属医院药学部感谢大家观看第39页，讲稿共39张，创作于星期三