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海洋天然药物现在学习的是第1页，共32页第一节第一节 概概 述述一、海洋知多少？一、海洋知多少？现在学习的是第2页，共32页v海洋占地球表面积的海洋占地球表面积的70.8%；v海洋生物量占地球总生物量的海洋生物量占地球总生物量的87%；v海洋生物种类达海洋生物种类达20多万种；多万种；v我国海岸线长我国海岸线长1.8万多公里，海域面积约万多公里，海域面积约500万万平方公里；平方公里；v海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物海洋药用资源蕴藏十分丰富，涉及海洋生物5个个生物界、生物界、44个生物门、个生物门、20278种。种。现在学习的是第3页，共32页二、海洋生物的特点二、海洋生物的特点v生活环境与陆生生物迥然不同生活环境与陆生生物迥然不同：有一定的水压、：有一定的水压、高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及高盐度、小温差、有限的溶解氧、有限的光照及化学缓冲海水体系；化学缓冲海水体系；v次生代谢产物较陆生生物独特新颖次生代谢产物较陆生生物独特新颖：新陈代谢、：新陈代谢、生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；生存繁殖方式、适应机制具有显著特性；v化合物结构独特、生物活性多样化合物结构独特、生物活性多样；v开展海洋药物研究开展海洋药物研究具有重要的理论意义与实际具有重要的理论意义与实际应用价值应用价值。现在学习的是第4页，共32页三、海洋药物的研究概况三、海洋药物的研究概况v国外概况国外概况1964 年日本学者研究河豚毒素年日本学者研究河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)为开端，为开端，1968 年美国年美国NIC对海洋生物资源的抗癌活性筛选使对海洋生物资源的抗癌活性筛选使海洋药物的研究成为一个独立的领域。海洋药物的研究成为一个独立的领域。NIC每年研究、检测的上万个天然产物中，每年研究、检测的上万个天然产物中，1/4 来来自海洋生物。自海洋生物。现在学习的是第5页，共32页头孢菌素钠头孢菌素钠(cephalosporin natrium)为海洋微生物为海洋微生物中发现并开发成功的第一个中发现并开发成功的第一个“海洋新抗海洋新抗”，开创了，开创了开发海洋新抗生药的先例。开发海洋新抗生药的先例。海绵中获得海绵尿嘧啶核苷海绵中获得海绵尿嘧啶核苷(spongouridine)，后研，后研究成功合成方法，获得有效抗癌药物究成功合成方法，获得有效抗癌药物阿糖胞苷阿糖胞苷(arabinoside cytosine,Ara-C)，目前在市场上获得，目前在市场上获得广泛应用。广泛应用。现在学习的是第6页，共32页80 年代后期，科学技术的进步，尤其是现代生物工程技术，年代后期，科学技术的进步，尤其是现代生物工程技术，使海洋药物的广泛开发成为可能。对海洋药物的研究与开发获使海洋药物的广泛开发成为可能。对海洋药物的研究与开发获得不少具有突破性的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊得不少具有突破性的成果，已从海葵、海绵、腔肠动物、被囊动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、抗病毒、止动物、棘皮动物和微生物体内分离得到具有抗菌、抗病毒、止血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合血、镇痛、抗炎、抗肿瘤和心血管等生物活性的多种新型化合物。物。如从海蛤提取的蛤素如从海蛤提取的蛤素(mercenene)有很好的抗癌作用；有很好的抗癌作用；存在于海鞘中的膜海鞘素存在于海鞘中的膜海鞘素(didemnin)为强的抗肿瘤、免为强的抗肿瘤、免疫抑制剂；疫抑制剂；鲸鲨软骨中提取的鲸鲨软骨中提取的 6-硫酸软骨素硫酸软骨素(chondroitin sulfate A)具具有降血脂、抗动脉硬化的作用。有降血脂、抗动脉硬化的作用。从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒从黄海葵提取的新型强心药物海葵毒(anthoplearin)A 和和 B等。等。现在学习的是第7页，共32页1994年年联合国海洋法公约联合国海洋法公约正式生效，许多沿海国家都正式生效，许多沿海国家都把开发利用海洋作为基本国策。把开发利用海洋作为基本国策。美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋药物在内美、日、英、法、俄等国分别推出包括开发海洋药物在内的的“海洋生物技术计划海洋生物技术计划”、“海洋蓝宝石计划海洋蓝宝石计划”、“海洋海洋生物开发计划生物开发计划”等，投入巨资发展海洋药物及其他海洋生等，投入巨资发展海洋药物及其他海洋生物技术。物技术。世界上一些著名大学也相继建立了海洋药物研究机构。世界上一些著名大学也相继建立了海洋药物研究机构。由于现代分离分析技术的发展与应用，使复杂的海洋生物由于现代分离分析技术的发展与应用，使复杂的海洋生物微量活性成分得以快速地分离和鉴定。微量活性成分得以快速地分离和鉴定。新的基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术的研究与新的基因工程、细胞工程和酶工程等生物技术的研究与应用，进一步促进了海洋药物的研究与开发。应用，进一步促进了海洋药物的研究与开发。海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点。海洋药物这一新生领域已成为世界关注的热点。现在学习的是第8页，共32页v国内概况国内概况我国是世界上最早应用海洋药物的国家。我国是世界上最早应用海洋药物的国家。写成于公元一世纪的写成于公元一世纪的神农本草经神农本草经中收载海洋中收载海洋药物约为药物约为10种。种。到到1596年李时珍所写的年李时珍所写的本草纲目本草纲目中海洋药物中海洋药物90余种。余种。至至1765年，年，本草纲目拾遗本草纲目拾遗中海洋药物总数发中海洋药物总数发展到展到100余种。余种。目前，可作药用的海洋生物达目前，可作药用的海洋生物达1 000余种。余种。现在学习的是第9页，共32页我国现代海洋药物的发展是在我国现代海洋药物的发展是在1978年全国科学大年全国科学大会上提出会上提出“向海洋要药向海洋要药”、“开发海洋湖沼资源，开发海洋湖沼资源，创建中国蓝色药业创建中国蓝色药业”的战略设想之后，结束了缓慢的战略设想之后，结束了缓慢发展的历史，进入高速发展的新时期的。发展的历史，进入高速发展的新时期的。相继成立了中科院海洋所、植物所，及农业部黄相继成立了中科院海洋所、植物所，及农业部黄海所，青岛海洋大学，中山大学，北京大学等一批海所，青岛海洋大学，中山大学，北京大学等一批海洋生物研究及药物开发基地。海洋生物研究及药物开发基地。随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展，也给我随着生物工程技术和分子生物学的飞速发展，也给我国的海洋生物研究注入了新的活力。国的海洋生物研究注入了新的活力。我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。我国同世界先进水平的差距正逐步缩短。现在学习的是第10页，共32页v目前海洋生物研究的主要领域目前海洋生物研究的主要领域目前对海洋产物的研究主要集中在：目前对海洋产物的研究主要集中在：生物活性化合物的研究与开发：包括发现、生物活性化合物的研究与开发：包括发现、结构修饰、合成。结构修饰、合成。发现新结构。发现新结构。海洋生物工程。海洋生物工程。现在学习的是第11页，共32页v目前海洋生物生物活性研究的主要领域目前海洋生物生物活性研究的主要领域预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物预防、治疗心脑血管疾病的药用海洋生物海洋生物不饱和脂肪酸海洋生物不饱和脂肪酸 、抗心脑血管疾病海洋药物、抗心脑血管疾病海洋药物 、海洋生物毒素、海洋生物毒素 海洋生物海洋生物毒素名称毒素名称药理作用药理作用岗比毒甲藻岗比毒甲藻(Gambierdis-cus toxicus)西加毒素西加毒素(CTX)强心强心麝麝 香香 蛸蛸(Eledone moschats)和和E.aldrovandi后部唾液腺后部唾液腺麝香蛸毒素麝香蛸毒素迄迄今今最最强强降降压压物物质质，其其效效应比硝酸甘油强数千倍应比硝酸甘油强数千倍蓝蓝斑斑环环蛸蛸Octopus(Hapalochlae-na)maculosus蓝蓝 斑斑 环环 蛸蛸 毒毒 素素(maculotoxin)降压降压链膝沟藻链膝沟藻(Gonyaulaxcatenella)石房哈毒素石房哈毒素(STX)降压降压长尾背肛海兔长尾背肛海兔(Stylocheiluslongi)海兔毒素海兔毒素强心、降压强心、降压东方鳓屯属东方鳓屯属(Fugu sp.)河豚毒素河豚毒素(TTX)抗心率失常抗心率失常槽槽沟沟海海葵葵(Anemoniashlcate)ATX-毒素毒素反反转转快快速速电电刺刺激激诱诱导导的的房房颤颤现在学习的是第12页，共32页具有抗癌活性的海洋生物具有抗癌活性的海洋生物 NCI正在进行临床试验的海洋药物正在进行临床试验的海洋药物 药物名称药物名称生物来源生物来源Ectrinascidin 743红红树树海海蛸蛸(ecteinascidia turbinate)Dolastatin-10截截 尾尾 海海 兔兔(dolabella auricularia)Bryostatin-1 Bryostatin-4多多 室室 草草 苔苔 虫虫(bugula neritina)Halichondria-BHalichondria okadaiManoealide海海 绵绵(该该 药药 已已 被被 美美 国国FDA批准批准)现在学习的是第13页，共32页抗微生物感染海洋生物抗微生物感染海洋生物50年前第一个海洋生物抗生素年前第一个海洋生物抗生素头孢菌素，开创了头孢菌素，开创了开发海洋新抗生素的先河；开发海洋新抗生素的先河；广谱低毒抗生素广谱低毒抗生素伊他霉素；伊他霉素；海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达海参中提取的海参皂苷抗真菌的有效率达88.5%，是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。是人类历史上从动物界找到的第一种抗真菌皂苷。其他如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海洋医其他如皮肤抗炎作用、抗放射性活性物质，海洋医用生物材料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚用生物材料鲎试剂、河豚毒素试剂、甲壳素、珊瑚骨材料，海洋生物滋补保健品等。骨材料，海洋生物滋补保健品等。现在学习的是第14页，共32页四、海洋药物研究的发展趋势四、海洋药物研究的发展趋势v半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。半合成技术在海洋药物研究开发中十分重要。v海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和海洋生物技术是海洋药物产业化的主导技术和关键手段关键手段。v现有技术集成组装是现实可行的新途径。现有技术集成组装是现实可行的新途径。v以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药以研究海洋生物活性物质为中心任务的海洋天然药物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。物化学已经成为天然药物研究中最为活跃的分支。v相信相信21世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突世纪我国海洋药物研究与开发将有重大突破，真正的蓝色药业必将成为我国国民经济中举足破，真正的蓝色药业必将成为我国国民经济中举足轻重的高新技术产业。轻重的高新技术产业。现在学习的是第15页，共32页五、海洋天然产物的化合物类型五、海洋天然产物的化合物类型v目前人们对海洋生物的认识相当有限，利用率仅为目前人们对海洋生物的认识相当有限，利用率仅为1%1%左右。左右。v已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差万已有的研究表明：海洋天然产物的结构千差万别，新的骨架结构不断被发现。别，新的骨架结构不断被发现。v就目前的研究积累，海洋天然产物常见的化合物就目前的研究积累，海洋天然产物常见的化合物有：萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋有：萜类、甾体、多糖、蛋白质、脂肪烃以及海洋生物特有的结构类型。生物特有的结构类型。v目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明目前发现的海洋天然产物中结构特殊、生物活性明显的化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、显的化合物类型有：大环内酯、聚醚、肽类、C15C15乙乙酸原化合物、前列腺素类似物等。酸原化合物、前列腺素类似物等。现在学习的是第16页，共32页第二节第二节 大环内酯类大环内酯类一、特点一、特点v是海洋生物中最常见的一类化合物；是海洋生物中最常见的一类化合物；v结构中均含有内酯环；结构中均含有内酯环；v环的大小差别较大，从十到六十元都有；环的大小差别较大，从十到六十元都有；v多具有明显的抗肿瘤活性。多具有明显的抗肿瘤活性。现在学习的是第17页，共32页二、简单大环内酯类化合物二、简单大环内酯类化合物v特点：仅有一个内酯环、环上仅有特点：仅有一个内酯环、环上仅有OH或烷基取代、为或烷基取代、为长链脂肪酸形成的内酯。长链脂肪酸形成的内酯。v如如aplyolide A、B、C为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。为海洋动物的化学防御物质，有强的毒鱼活性。现在学习的是第18页，共32页v又如又如(-)-macrolactin A、(+)-macrolactin E具有抗病毒活性。具有抗病毒活性。现在学习的是第19页，共32页三、内酯环含有氧环的大环内酯类三、内酯环含有氧环的大环内酯类v特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元特点：大环内酯环上含有氧环，氧环可为三元、五元、六元不等。不等。v氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程氧环的生物合成可能为大环内酯环上双键、羟基在代谢过程中氧化、脱水所致。中氧化、脱水所致。v如如bryostatin-1具有免疫增强、诱导分具有免疫增强、诱导分化、增强其他细胞毒药化、增强其他细胞毒药物活性物活性现在学习的是第20页，共32页v又如又如swinholide A、B、C具有抗肿瘤和抗真具有抗肿瘤和抗真菌活性。菌活性。B R1=H,R2=MeC R1=Me,R2=HA R1=R2=Me现在学习的是第21页，共32页四、多聚内酯类四、多聚内酯类v特点：大环内酯环上具有一个以上的酯键。特点：大环内酯环上具有一个以上的酯键。v如如15G256和和15G256 具有抗真菌活性。具有抗真菌活性。R=CH2OH R=Me现在学习的是第22页，共32页五、其他大环内酯类五、其他大环内酯类v大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物。大环内酯环含有氢化吡喃螺环的化合物。v如如altohyrtin A、B、C和和cinactryolide A等。等。抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。抗瘤谱特殊、活性高，是目前细胞毒活性最高的一类。现在学习的是第23页，共32页v大环内酯环含有大环内酯环含有N原子原子v如如ecteinascidin 743(ET743)。为一特殊烷化剂，作用于为一特殊烷化剂，作用于DNA双螺旋间的沟槽，表现出特殊双螺旋间的沟槽，表现出特殊的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。的抗肿瘤作用机理。对晚期软组织癌症具有较好的疗效。现在学习的是第24页，共32页第三节第三节 聚醚类化合物聚醚类化合物是海洋生物中的一类毒性成分；是海洋生物中的一类毒性成分；一、脂溶性聚醚一、脂溶性聚醚v特点：特点：结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；结构中含有多个以六元环为主的醚环内酯环；醚环间反式并合、形成并和后聚醚的同侧为顺式醚环间反式并合、形成并和后聚醚的同侧为顺式结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚结构、氧原子相间排列成一个梯子样结构，故有聚醚梯之称。醚梯之称。聚醚梯上有无规则取代的甲基；聚醚梯上有无规则取代的甲基；极性低，为脂溶性毒素。极性低，为脂溶性毒素。现在学习的是第25页，共32页v如如maitotoxin,是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，是目前分离得到的结构最大的聚醚类化合物，被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。被认为是毒性最大的非蛋白质类化合物。现在学习的是第26页，共32页二、水溶性聚醚二、水溶性聚醚v特点：特点：有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游有高度氧化的碳链、仅部分羟基成醚环、多数羟基游离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。离、多为线型，极性较大、为水溶解性聚醚。v如如palytoxinpalytoxin现在学习的是第27页，共32页三、聚醚三萜三、聚醚三萜v特点：特点：高氧化度，由角鲨烯衍生而来。高氧化度，由角鲨烯衍生而来。v如如sipholenone B、sipholenol、sipholenone Asipholenone BSipholenol R1=H,R2=OHsipholenone A R1=R2=O现在学习的是第28页，共32页第四节第四节 肽类化合物肽类化合物v是海洋生物中另一大类生物活性物质。是海洋生物中另一大类生物活性物质。v组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的外，尚有大量特殊氨基酸，如软骨藻酸量特殊氨基酸，如软骨藻酸(domoic acid)海人酸海人酸(-kainic acid)等。等。v常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。常见的海洋肽类化合物有直链肽、环肽等。v如如dolastatin 10现在学习的是第29页，共32页v又如环肽又如环肽kahalalide Fkahalalide F对结核杆菌又极高的抑制活对结核杆菌又极高的抑制活性。性。现在学习的是第30页，共32页第五节第五节 C15C15乙酸原化合物乙酸原化合物v由乙酸乙酯或乙酰辅酶由乙酸乙酯或乙酰辅酶A A生物合成。生物合成。v截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为非截至目前海洋生物中发现的该类化合物主要为非萜类萜类C15C15乙酸原化合物。乙酸原化合物。v结构比较简单，往往含有结构比较简单，往往含有O O或其他卤素元素。或其他卤素元素。v有直链型和环状之分。如：有直链型和环状之分。如：直链型直链型现在学习的是第31页，共32页bisezakyne B环环氧氧化化合合物物现在学习的是第32页，共32页