清洗验证.ppt

设备清洗和清洁验证本培训教材摘要：FGMP对清洁验证的要求F设备清洗F清洁验证F清洁验证方案-验证方案-取样方法-回收率-分析方法-建立可接受的限度-清洁剂的使用F清洁验证报告F清洁验证的新进展FDA（CGMP）：21CFR-Parts210211F211.67设备清洁和维护间隔一定时间应该对设备和用具清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染。改变药品安全性、均一性、效价、质量或纯度。欧盟GMP:F336生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁，并储存在清洁干燥的条件下。F337洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染。GMP要求?F设备清洗的目的：防止污染和混淆。-污染物和混淆物-产品和清洁剂的分解代谢物设备清洗：定义：从设备表面去除可见及不可见 物质的过程。生产设备表面（接触物料）F内表面F外表面清洗过程去除的物质：F活性成份F活性物质的衍生物F辅料（赋型剂）F清洁剂（来自清洁过程）F微生物（来自物料污染、清洁污染）F延长设备的使用寿命消毒剂F润滑剂F环境污染物质F设备运行过程中施放出的异物F冲洗水中残留的异物良好的清洗结果的重要性：F降低交叉污染的风险F使得产品受污染报废的可能性最小F患者的负面效应可能性最小F降低产品投诉的发生率F降低卫生部门或其他机构检查不合格的风险F延长设备的使用寿命设备清洗的四个步骤：F清洁F消毒F干燥F存放设备清洁的类型F手工清洗由操作人员用檫洗或用高压软管进行的清洗F自动清洗由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗F半自动清洗结合以上两者的清洗过程清洁验证：清洁验证 Cleaning Validation：可证明用于直接与产品接触的设备表面的清洁的程序具有再现性与有效性的书面证据。清洁验证的目的F去除产品、清洗剂和微生物的残留F防止可能发生的污染和交叉污染（混淆）清洁验证的基本要求：评估工艺过程确定应去除残留的类型选择合适的清洁剂检查生产设备组成确定清洁方法，取样方法和取样点检测方法必须适合适用并经验证必须建立书面接受标准建立书面证据表明设备已被清洁并符合接受标准验证或检查中的不符合必须进行调查并通过调查程序提出报告要有书面的清洗程序的SOPFDA清洗验证检查标准：F检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。FDA清洗验证的要求通则：F建立书面标准操作程序（SOP）F必须建立书面的清洗方法验证通则F清洗方法验证通则要规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证时间F制订专一特定的书面验证计划F记录严正结果F最终的验证报告清洁验证方案（1）必须是QA所批准生效的，应涵盖：F明确责任F预清洁F清洁剂名称浓度/体积/数量F时间/温度F流速/压力/冲洗F设备的组成和拆分F操作人员的培训清洁验证方案（2）清洁验证草案应该包括（1）：F目的/责任人F设备描述：型号/系列号/编码F清洗的间隔时间/生物负荷/清洗程序F设备清洗例行监测仪器：电导仪、pH计、TOCF清洗循环的次数，取样程序CIP/人工清洗、表面取样/冲洗水取样清洁验证方案（3）清洁验证草案应该包括（2）：F回收率的研究F应该制定取样方法的回收率80%值得相信，好50%合理的50%可疑的清洁验证方案（4）：清洁剂已被科学方法所证明是有效地，而且：F溶解性好，容易去处F设备的内外表面均可被清洗F安全的清洁剂F可以被检测到F中性F使用的温度低，体积少F制造商的建议清洁验证方案（4）：清洁剂F清洁剂的质量应当符合食品标准或相关法规F清洁剂的成份明确（可知）F易被纯水去除，可以制订出限度标准F清洁剂有相对稳定的代谢物F要关注清洁剂的分解清洗剂的选择：F根据将要去除的残留物选择清洗剂F与材料的相容性F安全，无危害性的F经济实惠的F对环境无冲击的F无毒的F对去除微生物有效的F本身非常容易去除F低发泡的F应该是控制的配方清洗剂的使用如果有任何可能，不建议使用清洗剂。F需要对清洗剂的残留进行验证，清洗剂的使用引入了许多复杂潜在的风险F清洗剂完全的信息（MSDS）F在很多情况下，清洗剂的测定和分析的验证需要非常专业的知识和人力物力清洁剂的排放目的：保护环境。清洗液排放：处理后排放或统一收集，处理后再排放。清洁验证方案：设备（1）F产品和程序类似的清洁程序，不需要逐一来验证，“最差状况”可以接受并证明。F设备选择：设备分组F代表性产品：产品分组设备分组：F对生产设备进行分组方案：用于生产同一产品的一系列设备目的：采用同样的清洁方法。产品分组：F按产品对生产设备进行分组方案：生产不同产品的同一个设备目的：采用同样的清洁方法。清洁验证方案：设备（2）F验证的是与产品接触的设备表面，也要考虑到不直接与产品接触的部分，临界部分尤其要关注。F设备的关注点：-物料难以清洁处-设备难以清洁处-对于高活性物料，更要关注验证的清洁程序不能达到设定的限度时。清洁验证方案：设备（3）F对某设备的清洁SOP，应该回顾：-物料的衍生物-长时间生产后的清洗-生产不同产品之间的清洗-生产同品种不同批量产品之间的清洗F设计/选择设备时，应关注/考虑到设备的清洗F相关的设备：混合机，传送泵或灌装线清洁验证方案：取样点（1）原则：最难清洁的部位确定为取样点。*设备内部死角*清洁剂不易的接触部位*压力、流速迅速变化处*管径变化处各类工艺管路（PA、N2、真空等）清洁验证方案：取样点（2）F取样点的确定依据：*设备最难清洗部位*关键部位*最有代表性部位*结构材料的不同部位*取样点的方便性和重现性*设备的总尺寸F绘制取样点位置示意图清洁验证取样方法：1、擦拭取样（表面直接取样法）-棉签取样-RodacPlate取样2、最终冲洗水取样 （漂洗液样品）取样方法（1）：棉签取样劣势F依赖取样技术F棉签和棉签的种类对回收率和特异性试验有影响F可以有预先浸润的棉签F不允许有较硬的棉签划伤取样表面F必须要确定回收率F取样区域不准F棉纤维会脱落优势F属于物理取样F适用于多种表面取样F价格经济F可以在任何的表面取样F允许取样多种药物残渣F可以在干燥或潮湿的表面取样F溶剂可以很好帮助残渣分散在稀释液里取样方法（2）：接触平板（RodacPlate）FRodacPlateReplicateOrganismDetectionandCounting接触取样平板接触平板（RodacPlate）：F预罐装接触平板（RodacPlate）-尺寸：15 X 65 mm -单位面积：25cm2 F用途：表面取样F无菌包装接触平板（RodacPlate）接触平板（RodacPlate）取样方法（3）：冲洗水取样优势优势适应在线检测出结果快速取样简单适用于大面积和难以达到的位置取样仅表面取样多种药物残渣可以溶出可以加大溶剂/冲洗水的量,增加药物残渣的溶出劣势劣势不能直接在表面取样残渣的溶解性取决与溶剂的性能检验量大冲洗溶剂的用量可能较大冲洗水样可能要求浓缩或预先浸出不能够保证相同性质的溶出物清洁验证样品检测：F化学检测*棉签取样*冲洗溶剂取样*最终冲洗水取样F微生物检测*棉签取样*最终冲洗水取样清洁验证检验方法F检验方法对于分析物是特定的F检验方法必须经过验证以证明：*合适的取样方法*有效的检验方法清洁验证方案：分析方法（1）F确认分析方法：能够检测出残留物或污染物。-特定的物质可以检出-在允许的清洁限度内可以检出（灵敏度）F灵敏度和特殊性HPLC、GC、HPLTC光谱法TOC清洁验证方案：分析方法（2）F验证的分析方法应该包括：-精密度、线性和选择性-LOD-LOQ-回收率-再现性F检测限：能够检测出已确定限度的残留物/污染物。清洁验证方案：建立可接受限度（1）F限度：符合实际，可以达到，可被证实F原则：合理，是建立在已知物质基础上F要评估每一种情况F主要的反应物和其它的化学反应F高灵敏度的检测方法清洁验证方案：建立可接受限度（2）残留物/污染物“是”与“不是”的特性：“是”一定存在的“不是”均匀分布的清洁验证方案：建立可接受限度（3）F建立检测限度的途经：-产品规格-系列产品中的“最差产品”-评估系列产品的风险（溶解性、活性效力、毒性、检出难易）-不同的剂量、安全因素、清洁验证方案：建立可接受限度（4）F检出限度的表达：-制剂（ppm）-冲洗水（ppm）-表面限度：（mg/cm2cfu/25cm2）F残留物的限度应当符合所定义的规格值F常见的规格值清洁验证方案：建立可接受限度（5）（1）目视清洁（2）10ppm（3）0.1%（4）微生物限度：XXcfu/25cm2（5）清洁剂限度：0（1）目视检查：*目检不得有可见残留物 -经验数据：目检能发现最低的残留物 限度是1g/cm2-是直观、定性、简单评估清洁的方式*设备表面干燥（2）10ppm：残留物浓度限度*10ppm/10X10-6/百万分之十*含义：上批产品残留在设备里的物质全部溶解到下批产品中的浓度限度 10X10-6*检测：最终冲洗水中残留物的浓度限度10X10-6（3）0.1%：生物活性度*正常治疗剂量的0.1%(1/1000)*含义：最低日治疗剂量（MTDD）的1/1000*检测：TMDD=每次给药数X活性成分含量X每日最少给药次数允许残留物总量（g/cm2）=MTDDX 最小生产批量 X 1000单个制剂质量X每日最多使用制剂数X设备内表面积（4）微生物的限度标准（1）F清洁设备的微生物限度标准应该等同于所生产的产品的微生物限度标准。1）细菌+霉菌（酵母菌）-固体制剂：100cfu/25cm2-非固体制剂：10cfu/25cm22）控制菌不得检出3）内毒素（注射剂）0.25EU/mL微生物限度标准（）F在清洁结束后，干燥前，取最终清洗水。最终清洗水限度：100cfu/mL微生物：F目的：防止微生物的生长和蔓延。F书面文件：-常规清洗-存储环境F存储环境和存放周期：-未清洁设备清洗前的存放-两批生产之间设备的清洗和存放F清洗后设备存放在和生产相同洁净等级的环境中。（5）清洗剂限度标准：不得检出。清洁验证报告：F相关清洗记录/分析测试记录的书面化。（操作者，复核人，QA签字，原始数据）F清洁验证的结果应该反映在清洁验证报告上。（结果和结论）何时要做清洁验证F首次验证F日常工作中检查F清洁程序变更后F检查操纵者的工作质量F产品、工艺或设备变化后F设备维修后F周期性验证设计一个全面合理的清洁验证F设备/器具清洗验证F清洁周期验证F存放周期验证F连续生产清洗验证清洗验证的发展（1）：TOC测试：特别适用于清洗剂残留及冲洗水样的残留测定。样品中的有机碳：活性成份辅料清洗剂TOC与药典FUSP和EP规定：制药用水必须测定TOC值。F中国药典2005版：增加了TOC的检测项目(附录)。分析方法FHPLC成分定量分析对已知组分定量测定对未知组分（有机物无法测定对洗涤剂或原料药，很难确定目标成分FTOC有机物总量可以分析出含有未知有机物的全部有机化合物适合于监测很难确定其成分的洗涤剂或原料药TOC可以对不纯的有机物统一定量清洗验证引人TOC法测试的好处：F可以作为清洗干净的综合指标F高的灵敏度（1ppb，一般是50ppb以下）F使用简便F测试快速F测试成本低廉TOC测试仪用来分析F对清洗水评价：从最终的冲洗水中取样，评价其中的残留物。F擦拭法对残留物评价：用擦拭材料对设备或容器表面进行擦拭，然后评价其残留的附着物。TOC试剂用水F制备测试用水必须是高纯水，TOC的含量必须低于0.25mg/LF试剂水中的碳的本底需要事先测定，测定上述溶液时必须扣除F试剂水中的本底(空白)必须在使用试剂水制备上述溶液的当时测定TOC测试的局限性：F进行测定的成份必须含有碳F进行测定的成份必须为水溶的F不是专门针对碳的含量测定清洗验证的发展（2）：实验室玻璃仪器的清洗验证：F在清洗验证中出现的未知峰可能是由于实验室未清洗干净的玻璃仪器引入实验室玻璃仪器的清洗验证：1、在进行玻璃仪器清洗验证时要引入几种活性成份？至少2种。实验室玻璃仪器的清洗验证：2、在进行玻璃仪器清洗验证时应该使用何种活性成份？使用最不容易溶解的；最难清洗的活性成份实验室玻璃仪器的清洗验证：3、在进行玻璃仪器清洗验证时应该使用何种玻璃仪器？实验室最常用的玻璃仪器最难清洗的玻璃仪器多种材质的玻璃仪器清洗验证的发展（3）：全自动清洗机的清洁验证如果使用洗瓶机进行玻璃仪器的清洗，洗瓶机应该处于什么状态？洗瓶机应该处于最差状态（满载状态）。实验室玻璃仪器的清洗验证：手工规程进行玻璃仪器的清洗，是否要进行玻璃仪器的清洗验证？仍然需要玻璃仪器的清洗验证需要确认清洗规程不会受到人员差异的影响中国GMP修订稿（2006年）F第一章总则第四条：本规范鼓励技术进步，药品生产企业采用创新或改进的方法（或手段）至少应达到本规范相同的质量保证水平，并经过验证。谢谢！