急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(2023年版).docx

中国急性早幼粒细胞白血病诊疗指南2023 年版急性早幼粒细胞白血病Acute promyelocyte leukemia，APL是一种有着特异基因与染色体核型转变的特别类型急性白血病。临床表现凶险，起病及治疗过程中简洁发生出血和栓塞而引起死亡。近二十年来，由于全反式维甲酸ATRA及砷剂的临床应用，APL 已成为可以治愈的白血病之一。APL 易见于中青年人，平均发病年龄为39 岁，流行病学争论证明国外APL 发病率占同期白血病的 5.0%-23.8%，占急性髓系白血病AMI的 6.2%-40.2%。国内多位学者报道发病率占同期急性白血病的 3.3%-21.2%。1. 初诊患者入院检查、诊断1.1 病史采集及重要体征年龄。此前有无血液病史主要指骨髓增生特别综合征、骨髓增殖性肿瘤等。是否为治疗相关性包括放疗、化疗。有无重要脏器功能不全主要指心、肝、肾功能。1.2 试验室检查试验室检查的目的是为明确诊断、治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发推想供给依据。血常规、血生化和出凝血检查：血常规： WBC、HGB、PLT 和白细胞分类的检测对于诊断和预后分析具有重要意义。血生化：常规生化电解质、肝肾功能。出凝血检查：由于 APL 极易发生出血，因此需要检测出凝血指标，如纤维蛋白原定量Fg、凝血酶原时间PT、活化的局部凝血活酶时间APTT、纤维蛋白原降解产物FDP、3P 试验及D-二聚体。血液、指趾甲和或毛发砷含量测定不是必需工程。骨髓细胞形态学：细胞形态学：以特别的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主比例>0.300 即可诊断APL，且细胞形态较全都，胞质中有大小不均的颗粒，常见呈柴梱状的Auer 小体。FAB 分类依据颗 粒的大小将APL 分为： M3a粗颗粒型：颗粒粗大，密集或融合染深紫色，可掩盖核四周甚至整个胞核； M3b细颗粒型：胞质中嗜苯胺蓝颗粒密集而细小，核扭曲、折叠或分叶，易与急性单核细胞白血病混淆；M3c微颗粒型：少见，易与其他类型AML 混淆。细胞化学： APL 的细胞化学具有典型特征，表现为过氧化酶强阳性，非特异性酯酶强阳性， 且不被氟化钠抑制，碱性磷酸酶和糖原染色PAS呈阴性或弱阳性。组织病理学：对于高凝状态下的APL 患者可通过骨髓活检，在HE 染色和组织化学染色下诊断。细胞遗传学：包括常规染色体和荧光原位杂交FISH检测。二种技术可检测约90%典型的 t15；17 和约 5%不典型易位，如t11；17、t5；17、15q24 特别和 17q21 等。5%的 APL 患者核型正常。常规染色体检测还可觉察除t15；17以外的染色体特别。FISH 可快速报告，利于尽早靶向治疗。免疫分型：多参数流式细胞仪MPFC检测，典型的APL 表达CD13、CD33、CD117 和 MPO，不表达或弱表达CD3、CD7、CD14、CD64、HLA-DR、CD34、CD56。局部治疗后和复发 的患者局部免疫表型发生转变，如CD2、CD34 和CD56 等。由于MPFC 检测快速、特异、敏感，其可与实时定量 PCRRQ-PCR检测结合用于 APL 患者的诊断和微小残留病MRD的检测。分子生物学：PML-RARa 融合基因： RQ-PCR 可检出 99%APL 患者的PML-RARa 融合基因，APL 患者 99%存在着PML-RAR 融合基因，检测PML-RARa 融合基因是诊断APL 的最特异、敏感的方法之一，也是APL 治疗方案选择、疗效分析、预后分析和复发推想最牢靠的指标。但仍有 1%的 APL 患者可消灭假阴性。基因突变：局部APL 患者可伴有FLT3-ITD 突变。1.3 诊断具有典型的APL 细胞形态学表现，细胞遗传学检查t15；17阳性或分子生物学检查PML-RARa 阳性者为典型APL非典型APL 显示为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b-RAR、FIP1L1-RAR、PRKAR1A-RAR、BCOR-RAR 等分子改变。2. APL 的治疗2.1 诱导治疗诱导治疗按危急度WBC、PLT分层。低/中危组：诱导治疗前外周血WBC10×109/L，低危组：PLT>40×109/L，中危组：PLT40×109/L。方案包括ATRA+柔红霉素DNR或去甲氧柔红霉素IDA； ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；ATRA+亚砷酸或口服砷剂双诱导治疗。高危组：诱导前外周血WBC>10×109/L。方案包括ATRA+亚砷酸或口服砷剂+蒽环类药物；ATRA+蒽环类药物；ATRA+蒽环类药物±阿糖胞苷Ara-C。药物使用剂量依据患者具体状况适当渊整： ATRA：20 mg·m-2·d-1 口服至完全缓解CR；亚砷酸：0.16mg·kg-1·d-1 静脉滴注静滴至CR28-35 d；口服砷剂：60 mg·kg-1·d-1 口服至CR。IDA：8-12 mg·m-2·d-1 静脉注射，第2、4、6 或第 8 天；DNR：25-45 mg·m-2·d-1 静脉注射，第 2、4、6 或第 8 天；Ara-C 150 mg·m-2·d-1 静脉注射，第 1-7 天。化疗起始时间： 低危组患者可于ATRA 或双诱导治疗 72 h 后开头，高危组患者可考虑与 ATRA 或双诱导治疗同时进展。诱导阶段评估： ATRA 的诱导分化作用可以维持较长时间，在诱导治疗后较早行骨髓评价可能不能反映实际状况。因此，骨髓评价一般在第4-6 周、血细胞计数恢复后进展，此时， 细胞遗传学一般正常。分子学反响一般在稳固2 个疗程后推断。2.2 APL 初始诱导治疗失败患者的治疗ATRA 联合蒽环类药物失败者： 亚砷酸或口服砷剂再诱导；临床争论；异基因造血干细胞移植。ATRA+亚砷酸或口服砷剂±蒽环类药物失败者： 临床争论；异基因造血干细胞移植。2.3 APL 缓解后稳固治疗建议依据危急分层进展治疗。2.3.1 ATRA 联合蒽环类药物到达 CR 者低/中危组：ATRA+蒽环类药物×3 d，共 2 个疗程。高危组：ATRA+亚砷酸+蒽环类药物×3 d+Ara-C 150mg·m-2·d-1×7 d，共 2-4 个疗程。ATRA+高三尖杉酯碱HHT2 mg·m-2·d-1×3 d+Ara-C 1 g/m2 每 12h 1 次×3 d，1-2 个疗程。以上方案ATRA 用法为 20 mg·m-2·d-1×14 d。2.3.2 ATRA+亚砷酸或口服砷剂到达 CR 者ATRA+亚砷酸×28 d，共稳固治疗6-8 个疗程或ATRA+亚砷酸×14 d，共稳固治疗12-16 个疗程。以蒽环类为主的化疗：蒽环类药物×3 d+Ara-C 100 mg·m-2·d-1×5 d，共 3 个疗程备注： 以 ATRA+口服砷剂到达CR 者的缓解后稳固治疗，依据JClin Oncol 2023 年发表的中国多中心临床争论。亚砷酸 0.15 mg·kg-1·d-1，每周 5 d，共 4 周，间隔 4 周，共 4 个循环周期，ATRA 45mg·m-2·d-1，共 14 d，间隔 14 d，共 7 个循环周期，完毕治疗备注：ATRA+亚砷酸到达CR 者的缓解后稳固治疗，依据N Eng1 J Med 2023，Lo-Coco F，eta1。稳固治疗完毕后进展患者骨髓细胞融合基因的定性或定量PCR 检测。融合基因阴性者进入维持治疗；融合基因阳性者 4 周内复查，复查阴性者进入维持治疗，复查阳性者按复发处理。2.4 APL 化疗方案 CR 患者的维持治疗建议依据危急分层进展治疗。低/中危组：ATRA： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇 14 d第 1 个月；亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1×14 d， 间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d第 2-3 个月或亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1×28 d第 2 个月；完成 5 个循环周期。ATRA： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇 14 d第 1 个月；口服砷剂 60 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d第 2-3 个月；完成 8 个循环周期2 年备注：以口服砷剂到达CR 的APL 患者，需用 3 个疗程的蒽环类药物进展稳固维持治疗。请参照 J Clin Oncol2023 年发表的中国多中心临床争论。高危组：ATRA： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇 14 d第 1 个月；亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1×14 d， 间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d第 2-3 个月或亚砷酸 0.16 mg·kg-1·d-1×28 d第 2 个月；甲氨蝶呤MTX15 mg/m2，每周 1 次，共4 次或 6-巯基嘌呤6-MP50 mg·m-2·d-1 共2-4 周第 3 个月；完成 5 个循环周期。ATRA： 20 mg·m-2·d-1×14 d，间歇 14 d第 1 个月；口服砷剂 60 mg·kg-1·d-1×14 d，间歇 14 d 后同等剂量再用 14 d第 2-3 个月；完成 8 个循环周期2 年备注：以口服砷剂到达CR 的APL 患者，需用 3 个疗程的蒽环类药物进展稳固维持治疗。请参照 J Clin Oncol 2023 年发表的中国多中心临床争论。2 年内每 3 个月应用PCR 检测融合基因，融合基因持续阴性者连续维持治疗，融合基因阳性者 4 周内复查，复查阴性者连续维持治疗，确实阳性者按复发处理。2.5 治疗后患者随访完成维持治疗后患者第 1 年建议每 3-6 个月进展 1 次融合基因检测，第 2 年以后间隔 6-12 个月检测。融合基因持续阴性者，连续观看；融合基因阳性者，4 周内复查阴性者进入维持治疗阶段，复查阳性者按复发处理。对于长期生存患者随访中应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性，包括心脏毒性和继发性其次肿瘤等。2.6 首次复发 APL 患者的治疗一般承受亚砷酸±ATRA 进展再次诱导治疗。诱导缓解后必需进展鞘内注射，预防中枢神经系统白血病CNSL。达二次缓解细胞形态学者进展融合基因检测，融合基因阴性者行白体造血干细胞移植或 亚砷酸稳固治疗不适合移植者6 个疗程，融合基因阳性者行异基因造血干细胞移植或进入临床争论。再诱导未缓解者可参与临床争论或行异基因造血干细胞移植。2.7 支持治疗临床凝血功能障碍和明显出血：首选为原发病的治疗。支持治疗如下：输注单采血小板以维持 PLT30×109/L；输注冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物和冰冻血浆维持Fg>1500mg/L，PT 和 APTT 值接近正常。每日监测 DIC 直至凝血功能正常。如有凝血纤溶特别应快速赐予ATRA。如有器官大出血，可应用重组人凝血因子。高白细胞APL 患者的治疗：一般不推举白细胞分别术。可赐予水化及化疗药物。APL 分化综合征：警觉分化综合征的发生通常初诊或复发时，与WBC>10×109/L 并持续增长有关。表现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包四周渗出，应考虑停用ATRA 或亚砷酸或者减量，并亲热关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松10 mg，每日 2次，应用 2 周以上直至低氧血症解除。砷剂不良反响监测：治疗前进展心电图评估有无QTc 间期延长检查，血电解质钙、钾、镁离子和肌酐的检查；治疗期间维持血钾离子浓度>4 mmol/L，维持血镁离子浓度>18 mg/L；同时要留意口服砷剂患者的消化道反响。CNSL 的预防和治疗：诊断时为低中危组患者，应进展2-4 次预防性鞘内治疗；诊断为高危组或复发患者，因发生CNSL 的风险增加，对这些患者应进展6 次预防性鞘内治疗。对于 已诊断CNSL 患者可连续鞘内给药及予以大剂量MTX 和 Ara-C 治疗。APL 诱导治疗期间一般不主见应用G-CSF，但消灭严峻粒细胞缺乏伴发感染患者也可酌情应用。对于有高凝及血栓的患者可应用抗凝药物进展治疗。肺功能损害：治疗中应留意肺功能状况。肾功能损害：连续复查肾功能，防止肾功能损害的消灭。2.8 蒽环类药物化疗毒性留意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危和老年患者更应留意心脏毒性，可在应用蒽环类药物前应用有丙亚胺预防性治疗。