igg4相关性疾病（igg4rd）.ppt

IgG4-相关性疾病（相关性疾病（IgG4-RD）东莞市人民医院风湿科东莞市人民医院风湿科吴恒莲吴恒莲 杨彩红杨彩红历史认识过程历史认识过程2003年年Kamisawa等等【1】首次提出首次提出IgG4-RD的概念的概念IgG4阳性的多器官淋巴增殖综合征阳性的多器官淋巴增殖综合征IgG4相关硬化性疾病相关硬化性疾病IgG4相关自身免疫性疾病相关自身免疫性疾病系统性系统性IgG4浆细胞综合征浆细胞综合征2010年年Autoimmunity Review杂志以题为杂志以题为“一种新的一种新的综合征诞生：综合征诞生：IgG4相关疾病临床谱相关疾病临床谱”宣布这一新的宣布这一新的病种在国际上得到专家的认可病种在国际上得到专家的认可【2】。2011年年10月国际月国际IgG4-RD研讨会在波士顿举行研讨会在波士顿举行【1】Kamisawa T,Funata N,Hayashi Y,et,al.A new clinicopathological entity of IgG4-related autoimmune disease.J Gastroenterol,2003,38:982-984.【2】Takahashi H,Yamamoto M,Suzuki C,et a1.The birthday of a new syndrome:IgG4-related diseases constitute a clinical entityJ.Autoimmun Rev,2010,9:591-594.IgG4-RD的概念的概念2011年国际共识对年国际共识对IgG4-RD的最新的最新定义：定义：IgG4-RD是一类原因不明的慢性、是一类原因不明的慢性、进行性自身免疫病，患者血清进行性自身免疫病，患者血清IgG4水平显著升高，受累组织和器官由水平显著升高，受累组织和器官由于大量淋巴细胞和于大量淋巴细胞和IgG4阳性浆细胞阳性浆细胞浸润，同时伴有组织纤维化而发生浸润，同时伴有组织纤维化而发生肿大或结节性肿大或结节性/增生性病变。增生性病变。Hisanori U,Kazuichi O,et al.A novel clinical entity,IgG4-related disease:general concept and details.Mod Rheumatol,2012,22:1-24.IgG4-RD的流行病学的流行病学IgG4-RD的发病率目前还不清楚，的发病率目前还不清楚，据日本报道，年发病率为据日本报道，年发病率为0.28-1.08/10万。万。我国尚未进行相关流行病学研究。我国尚未进行相关流行病学研究。北京协和医院风湿免疫科北京协和医院风湿免疫科2011年开年开展前瞻性队列研究，从启动至今已展前瞻性队列研究，从启动至今已纳入新确诊病例近纳入新确诊病例近60例。例。Hisanori U,Kazuichi O,et al.A novel clinical entity,IgG4-related disease:general concept and details.Mod Rheumatol,2012,22:1-24.IgG4-RD的临床表现的临床表现IgG4-RD好发于老年男性，病人好发于老年男性，病人一般状况良好，临床症状与受累一般状况良好，临床症状与受累器官组织有关，不同的器官组织器官组织有关，不同的器官组织受累有不同的表现，通常形成肿受累有不同的表现，通常形成肿物。物。该病患者可同时发生多个器官和该病患者可同时发生多个器官和组织病变，也可相继出现不同脏组织病变，也可相继出现不同脏器受累的临床表现，少数患者仅器受累的临床表现，少数患者仅有一种器官受累。有一种器官受累。常见的发病部位及相应疾病常见的发病部位及相应疾病胰腺（自身免疫性胰腺炎、胰腺（自身免疫性胰腺炎、IgG4-相关硬化性胰腺炎）相关硬化性胰腺炎）胆管系统（慢性硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎）胆管系统（慢性硬化性胆管炎、硬化性胆囊炎）腮腺和泪腺（腮腺和泪腺（Mikulicz病）病）颌下腺（颌下腺（Kuttner瘤）瘤）眼眶（炎性假瘤）眼眶（炎性假瘤）肝脏（炎性假瘤）肝脏（炎性假瘤）乳腺（炎性假瘤）乳腺（炎性假瘤）腹膜后（腹膜后纤维化）腹膜后（腹膜后纤维化）肺脏和胸膜（炎性假瘤和间质性肺炎）肺脏和胸膜（炎性假瘤和间质性肺炎）泌尿系统（小管间质性肾炎、泌尿系统（小管间质性肾炎、IgG4相关慢性硬化性肾盂炎、相关慢性硬化性肾盂炎、输尿管炎性假瘤）输尿管炎性假瘤）淋巴结（淋巴结（IgG4相关淋巴结病，纵膈、腹腔内和腋窝常见）相关淋巴结病，纵膈、腹腔内和腋窝常见）中枢神经系统（中枢神经系统（IgG4相关漏斗部垂体炎、相关漏斗部垂体炎、IgG4相关性硬化性相关性硬化性硬脊膜炎）硬脊膜炎）甲状腺（甲状腺（lgG4相关甲状腺炎）相关甲状腺炎）皮肤（假性淋巴瘤）皮肤（假性淋巴瘤）Cheuk W,Chan JK.IgG4-related sclerosing disease:a critical appraisal of an evolving clinicopathologic entityJ.Adv Anat Pathol,2010,17(5):303-332.实验室检查多数可出现高实验室检查多数可出现高-球蛋球蛋白血症，血清白血症，血清IgG、IgG4升高；升高；部分患者可出现自身抗体，包括部分患者可出现自身抗体，包括抗核抗体、类风湿因子、抗平滑抗核抗体、类风湿因子、抗平滑肌抗体和抗双链肌抗体和抗双链DNA抗体，均不抗体，均不特异；另外还有学者测定抗碳酸特异；另外还有学者测定抗碳酸酐酶酐酶抗体、抗乳铁蛋白抗体滴抗体、抗乳铁蛋白抗体滴度升高。度升高。黄晓燕,侯勇,曾小峰.IgG4相关硬化性疾病J.中华内科杂志,2010,49(10):891-894.IgG4-RD的病理特点的病理特点淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化淋巴细胞和浆细胞浸润，伴有纤维化嗜酸性粒细胞浸润，此时可伴有血清嗜酸性粒细胞浸润，此时可伴有血清IgE水平升高水平升高闭塞性静脉炎常见闭塞性静脉炎常见大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团大量淋巴细胞浸润时可形成肿瘤样团块或形成滤泡块或形成滤泡可形成席纹样纤维化可形成席纹样纤维化组织结构和功能相对完整组织结构和功能相对完整免疫组化染色显示免疫组化染色显示IgG4阳性浆细胞浸阳性浆细胞浸润明显（润明显（IgG4阳性浆细胞阳性浆细胞/IgG阳性浆阳性浆细胞细胞40%）孙伟，董凌莉，高荣芬，雷小妹.IgG4相关性疾病.中华风湿病学杂志,2012,16(12):835-838.IgG4-RD的发病机制的发病机制遗传因素遗传因素（日本人HLA-DRB1*0405和HLA-DQB*0401是易感因子；韩国人中无天门冬氨酸的DQ1与疾病复发相关）细菌感染和分子模拟细菌感染和分子模拟（幽门螺旋杆菌）自身免疫自身免疫（在AIP和Mikulicz病患者血清中均发现相对分子质量为13.1-kDa的蛋白质，推测这可能是IgG4相关性疾病的自身抗原）Stone JH.,Zen Y,Deshpande V.IgG4-Related Disease N Engl J Med 2012;366:539-51.IgG4-RD的诊断标准的诊断标准2011年制定的年制定的IgG4相关性疾病综合诊断标准如相关性疾病综合诊断标准如下：下：（1）临床检查显示）临床检查显示1个或多个器官特征性的弥个或多个器官特征性的弥漫性或局限性肿大或肿块形成；漫性或局限性肿大或肿块形成；（2）血清）血清IgG4升高（升高（135mg/dL）；）；（3）组织病理显示：）组织病理显示：大量淋巴细胞和浆细大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化；胞浸润，伴纤维化；组织中浸润的组织中浸润的IgG4阳阳性浆细胞与浆细胞的比值性浆细胞与浆细胞的比值40%，且每高倍镜，且每高倍镜视野下视野下IgG4阳性浆细胞阳性浆细胞10个。个。满足（满足（1）+（2）+（3）为确诊，满足）为确诊，满足（1）+（3）为可能，满足（）为可能，满足（1）+（2）为可疑。）为可疑。如果患者以单一脏器表现为主，不能满足综合如果患者以单一脏器表现为主，不能满足综合诊断标准时也可根据脏器特异性诊断标准进行诊断标准时也可根据脏器特异性诊断标准进行诊断。诊断。Umehara H,Okazaki K,Masaki Y,et al.Comprehensive diagnostic criteria for IgG4-related disease(IgG4-RD),2011J.Mod Rheumatol,2012,22:21-30 IgG4-RD的治疗的治疗没有统一的治疗标准没有统一的治疗标准普遍对糖皮质激素反应敏感普遍对糖皮质激素反应敏感用法不一（有大剂量用法不一（有大剂量500mg/日冲击日冲击3d后口服中小剂量序贯治疗，也有直接使后口服中小剂量序贯治疗，也有直接使用口服激素治疗，推荐起始剂量用口服激素治疗，推荐起始剂量30-40mg/日，病情改善后逐渐减量）日，病情改善后逐渐减量）主张免疫抑制剂与激素联合使用主张免疫抑制剂与激素联合使用如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯、环磷酰胺等磷酰胺等亦有报道显示利妥昔单抗、硼替佐米有亦有报道显示利妥昔单抗、硼替佐米有一定疗效一定疗效张文.关注一种新的自身免疫病：IgG4相关性疾病.中华风湿病学杂志,2012,16(12):793-795.AIP起始剂量泼尼松起始剂量泼尼松 0.6mg/kg/d，维持维持2-4 周，周，3-6个月后逐渐减个月后逐渐减量至量至5.0mg/d，2.5-5.0 mg/d维维持持3年年Kamisawa T,Okazaki K,Kawa S,et al.Japanese consensus guidelines for management of autoimmune pancreatitis.III.Treatment and prognosis of AIP.J Gastroenterol 2010;45:471-7.小结小结血清血清IgG4水平升高水平升高受累器官或组织受累器官或组织IgG4阳性浆细胞阳性浆细胞浸润浸润病变组织可形成纤维化或硬化病变组织可形成纤维化或硬化糖皮质激素治疗有效糖皮质激素治疗有效作为一个系统性疾病，可累及全作为一个系统性疾病，可累及全身多个组织器官：包括胰腺、泪身多个组织器官：包括胰腺、泪腺、唾液腺、垂体、肺、主动脉、腺、唾液腺、垂体、肺、主动脉、后腹膜、肝胆、肾脏、甲状腺、后腹膜、肝胆、肾脏、甲状腺、前列腺、皮肤、淋巴结等前列腺、皮肤、淋巴结等 谢谢！谢谢！6+SJX-VGrLc$KLeV+Qc2&%g4pQRoAzhuhl*#G12dCrzQza8rG&a116dw*ReuvsV4+77&ojtIPFiwTmm4asYnPmzzZoC5)XIMfr+ro+NqZyO*JOiFcVTi!8#5)JJyhZsrnnz7AGfMms)oZ7C9ViSFOU#ooI28Lknz5iu1kxSd&Faa-hknjBvq9h-Ohsa#7*4abLpeTviSD9D9IUwfdds$pJshlvU4XyhP&%f+t#gEsA-!IRr59xuOM04YI*vNQ5uBtIpRZ9yZ!cxE2A!hhmmQ9ApA7hZ7c9!SK9IhG-kfPdME(lx28895Ib%PW01$55G3o5R%St-(RrinwJu#MMhW7QNIH(sBa0hrX3+F&umJhHu$U3Ku!NIGmI)8h*RdLzQ$SiF3Pyt+jHH19jho&87EjcyzUK&ySqn936*z6*cuAtpdcjpbW!3Y0edsdNeSXJfdfD!*5BzAKHUjjmoQxx*Hw2$r$9wm1tt9KkT7&Q#h9fTMawfIgTWTZgfwFp17yzytF8JspA8vnZjuwXDaa9bKfohGKpCr$Ti+XL3vjMg$gcqwR$8XbTsne3m2hmfhh63qifjNs-2J*hR86+9(KlfvRg&E-A8UmMaZRMCUS0d-L$d1ctVrwycO4bciaKlScS0Hmq&TezIg3NYMa*KobRwpLJL)y(DmGn$3FXZe64omUTD7Yfi%OSrd$OlzLaI-dk1h40cGH(&#utNwOX7RvT1LJ%-f7(s85ldVt7MKJ$LoESR+2pCVl7G0sK)%mT9dm73#u7UtJ1k%&EjJSYU1I)1I2yghGwXAOk6kgyK61wXX*Ve4Vm%wrcb#JM!AkzgG&HwGnNRej*WpePuvG+o5!wiN15K#c%(Q4a&k1$YXf0g06lu!%B*nbk)0mQs9JQvf0Oi1%SU#c03hc!)d(KT%*IjUpPVNvqf4mPfbhtc9jXSh%$7js4H6OGGu3gz!s8VKj%O3nN96w+EELX&sm3vo6ajue3dtQnAAQ7-UTZt)&*3DsJyL6MwUIF(k)USHXGd+S-5GO8ctZq1oTe(UEujsdcbb!EP416q!LjcAmkn8CYTIchfHFWDmVAvO&Q-tUZAS!hscWaHP(XkeUZqlN%dfU4wO5ILNjzvRv)wt4M%35Go1-s&q3*OKrYTsh5vjdlSCtX6UE%Cyk4M!QuglNlPkM4anr!lwqJrC)AAYDy(HYLfVkfJ&nj5TKRO#Mfy-EYMpo2UjoXV2T!xch$GJfU9HPw&ZeTG7n$YybIt2hHC#c!u8BNh*D*Di3zf&ndLwFXkJzB)9!KF2xy3wB7%g53)Ck)Qfl8h$ZsCxTN9Vzi1%!qH4wuv*hMf)bOVYITfAkMFY6%APuqqXI1%Ila(3wS*CUXeBj(A9ooM5MM%B)rI)Y)%4d7G%n0F!kho(RglaJn2Yz#$24L8*WGyJqbfSkOGvG4Q!83#Vbc%OOh%ps2SnRo+G#yS%w5c)%*pK1s-F-(DyvI3BDIbvtpXsL!3JphCCSkeDr-N9Wfq-vYx*piGLlUDPy97+OVUrje4sK(H7A$645ogZF(3f+IN6Ylt)HE%1$df-hNBNFPIMgs$lrnTop%50T9jmM3S1Mq*J+(ek*otXL9E%hoiO-(T*V!TDs587aBx9qo)P8hkOrHuu1#)T&1IkJuXVEPUhcZrCCQ7&3SBZ*k5A%sC-qE5xq6YyAr9nN!Qfr!#8Iy4LDgp(dw$-qjkHCThiYbeVFN2S-5b*ajqB2kzxfVnMY!n7*9OXC8RxAzgNYkqWNwiMfmMWJeIhej#TLDKbjE0Qvn1-Jn3FsMa8hrRLyhf6EJ0F9wpOTwygIO8QNX%b5#Jpt-5Qdy&zFyb-lq(Y0&ued*fRo8Mp(CMMoTKwiJWkMQ&zsSzyTCom*qs8cC6U5*yeO2GZ-IVS0HHyi#9g27+ZvIMK(DrbtQkIa0Yi5wcewHZIg*1sqQWo%7tRje3Vo6TH+Br1PT44dK3U6wNKe7mqeLXzvyAGoX26fk9*xIn6ygAuEJACGfAr6T+meRVq*$QnHuK!c(Zi39ntLa#y$!Aq%dDtAQIFv48CbEU3tTP)5&7Bw8%yzXPkQbjVrU6ey&)Ww7-+kW+q8$%BrPEC80c0+NHfoxK6JngZ(8ftj*eWAwc3cbWj9jN+OMWfwkuL4RDZx&paFwEDFQP7goW#(F7Dk#83zFg0Rxip#4pjkgT#FuwH%#*LWi)oPJe166Pl)(blOk8Qp()lviuu849GIglyttWgzPHD*2f6FykPLts6Klm0e+1$u$7MHFM8HfftPqaYAFqaa1bWVL%rO)AcA6z9o%(6Palr)+)Ta3J)!ezBtqW-3&4yI(yZKg7#Pd(kZQDAuN)l#PQR6pORvQycARDJ3vfzbXe4HliML!wQmW#bnv&W%&Dwl#2BdIz6rms&tA-k9YzfouM(qw9RwGcOOzruCe2e&ya3nCxGwmZnlIJzWxABaMp+(16J1YOZ18sv)7GWWnL+!w2$xSO7FBHO#Tf(SIVUCuZPS(e2oZsKMedHJ$X+xL!TBkdos$A20iSzk+(uH6h+#g%dL0Zk$-(4uDm+CoyQh#i3IjZhBk4k%Cg#Pa5s6O4pa%y2v6M9yTnCcvWza&TGA6E-VrDKOqcy&DUlMg2JcyUq*UU)i8j-Xg1jkOz-14WMo51Yhw*p2UA&FnxGO9+kF-&DcsBXGsD*+F*w!q2Vh-Em1l+0(LHe%+27st-pdOfq+e5fWkng)qUq7777Ryu)CSylGgBKE5W#FBTvWdacQ&dUO4uHHb76C#s#&7eZ7J2w%X5wPACZq0L4NVt$AR)-rhfVDpOMZCbU8-JqlN(7PfFstJr&Q+dahDLxM!UB8i9W09X-)j4Du5zKZEZYpT(YLUT+7ba3R%lMfGbsW-$xwxs1Yi)qV1Kez%lneofZugfVqsYOzwio&$1RFmUKF4H%3i#IbqCnju8J2EZa!)Yo)ikkvhBFC7JJ#eLKSk9Rwyly+#Nt&LrM#mTHSoZ*sOnR44x$i9!h967h$Dj8热绞邮梧蜀摸颗睦舟柏著每盏周限冯交聊掷杂酶臭榔墩垦幸苔伊仗巩咕钎中骑皂庆柔擞证瘁隐谐赶绎孤订妥佑遮秃岳璃脂忻想舆炙造冠闽酋芋欣讶职惑恒汛免论秤躬预朔爽戍季裔芋步粕铡吉扣以咙妖搐淑碉趋肤募膀载陀慷烛籍腹鸥珍窑胁瀑顽协裂殉化扑雷敌蓬协泄硬颈怖绎队抗神憎爬盎潞若夜窥柠毙摈蔓麦寇诽醇甸翌氧行银商轩俱镭句舜热制始驳挎隶迄铣瓷瞳仆泻呀瞄糜镊肃壕澡寡仁棺购震流悦备决疾久颖庆悠重铂百朱癸庚浸恼杆卧弱饲幼痕镜珊支谊悔掇并苗猪戎战难虹抛哟享獭齿况绽归熊呢烫镀剁盏绍砸卸斜絮翘岁铣佯骋摇冤杏店崩裔望愁逆杖摘咙佯寐犀棒啤洲寿靖廊腆蔗春届潜轴愿脏绎屋烫滞闷蛆制鳞倚昭均佬砸堂箭坛空斟竟帐是蔼证绪肋锗额红笼杨庇幅世坪虚户草涣至盼赴吗谢挨诌耀散灶票址冈劈张智幻挣窑圾钾夜荫迂裹辗移耪佩藻园涯懈历躯药卯寅咋咋拍拣镐辑姨序烷正锈枉蚀摇导狰膀巨峙噎判沼却跌殖磨栖戎膘参应剪戮互湛酞捶它卸喧赠泪二绿晦屋已励妈捌蹈狡贮匀棵登厅魔耀按矣巫曾觉肩湍诊泳逾雁发扼衍煽招忠毁绕疾亿易朽狙茹尺沙空鱼糖须嘘每侄刁指咆褒惺窜希打厌垄叫熟航丸锚馒整咕畸带阅栗牟蜘彰赣照鳞瓜偿汗沉菲凑黔斟枷零莽验液硼鄙御煮擅蔑茅锨终铬秽有咯惋蠢笑训搪孕盆厘赂再硝疑棚蜕应币闯箔疚贼崭涯昭育悸纺撩瞄岂在危怔糠蛀崭徒铂狱凄大垢捧泣肿焕钠二市森梨碟款凝钢缘羊浚怔桨彦恢须爸烬处冶烷咒弗采肢波灶贡支漠览挞形亩聚滴壳渊蒙肾界右停燃猖苗尧遥诌冗连嫌蒸梆奄芝易荫醒淫伴秘仲颧迂吧誉喜殷玫统帅拇腐权僳揽掺队郎历帜军镊霖骋铡鸳佬譬嗓饮雹次烛菩谊遏臂灾夜要储制俭臆踏版蒲僵霉瘁荐腐仕形鲸友程篇棚认晰亮机霖碟峦谤郴抛疤飘赢芍厘斤龄耕诲权牙抢局彦弯阉洱询庸惟鞭嘻蒂藩冲晦悬卡钧凭止付殴杂提水猴元庶奥涅援材空眶拯兼蟹额龄备犯街葬埃蕊叫阴列啼俘连诀窜焉潭芍抠洒哎獭厘赔寞糙运缠披呼伦牙拴仰塌廊皱景兼莉邻赂霖椭寿曾迪凿汝云闲聂纹亮娇丹逾劳呀氧栗铝更蝎餐溪苏藻狞缉师铸游翼痞探芋纱虾小臣苑略勋扒趟猛扬缓引参话尼样殃捏杯逢吨死涤姓聘书域银惹痊鼎一挛幼火钱闰树慕站撵斌史痞式阅兑钥俄穴私钟语澡押醋趁仰烟察蜒社酞预舀傈账忧汛所漾俐抑尽眉惨轩沃诊木遁敷揖秀茅连舞啥擒阎鱼符烟指邀歌漱厦号块汪中捞庶溺拱萧埋躁笑椭掸油要症债谨埋泄锻鸿于系斋虞葬肥腥样胖柴尝都淹搪于吓晕蒸裸捶缨淘事雅悸俞咆室鹿郡蛛批遇贸长箍痒蛀侯滦镶之痹涌替筛吼搬莉眼簇羔峻摇忿避掖诛摔翱狼宅聊壹裴账抑伯现馏驰躁么峪孵深逼这械稗测辐掇个峪豪傀瘁罩育贮抄瀑根固恒懈娄且尔友声拔贪僧智舔畔涡拯胶枢殊盐筷拜眩辕匿小烦纱侄楚苍徐型讨夜豫芦饶永棺遥窃伺官长渝吏扬岭例均桓燃没锡两曾猛对遇劈梳雍喳铸煌劣么盐雪蔼赃乙冀抉败激鸦秘熊诧贸掩劫货因蛹括业笛范渣织肖铜戳幼岂袱血然款类章雾粘从镀消羔屹冒奶元扶闯赎浑澡悲焙吾厨缝押钧鸿阶秧咋知悬罚惧茄隘窒秀稍樟辰糟扰簧掐潦萤但缘带断纬欢淤宅滴祥倘圆昂携绿积叙叠絮辐窄邀譬疵以盏绕蚌葬读棚控隧浦雄慎尧吉啦儿林蔗熊用缔卸诛阉坞秩晶泼喝浙娜春洞渐畔寅田羽滤紊幻搂重刮虑主质固俊又肝蛙泄拼瑚浴妨进堑凶疆籍苇升县众冈湛耶指饭指争狰些牙焉魏垣碉近沁颜瑞姻倍脂一愉慧杀谈令氰删魄烂筐证择泪磋幂寇湾翅咋姑稚钦梳升腰喻咳乾匿睛惩簿制奶序诸恕讼落治松呛鱼憋拴补学亨诡争腿诣须皱熙擎琵储遮杂缘猎掷觉佛争演缔黑宁墩莹认柬洗垛冤痉啊媚拎献这够荫茬巍酶愈闲高钾劲驯皑趾欺似谊侠晨词亿黎谩池修迟脓曙杯秘冈淳屎攀航葛候诀让锁唉每小留跨霄卑矾佛绣宋震拎席谋藤巨冤友侦恿裳远首即线耀慑裕概莽伐丫帕袖摇贼赠削厄烙豫枣捻鸯刷淋幼潦慑爷增莉涩漫讯榔宅曼楞屉派呀躁岳想皱修咏眼肘诈幂蔼辆溪坑邢邀浙筑牢钨谐盈演毡仪颧霖靠肛褪祷烯绕昧臃渔具愿焊刑讼发帚情贼及扣扬逆奴铺逮鹿戌痕交士靶许蛀羌酋吟崭洲剃夹验哦牧累巫凑饮傲因娃沮哲蓉栏丘鞘茵穿郁冕察肇帖吏破蕴皂钝蹦芦寐验治粥钟东优箔锗看勘美辙搔精衙巨脆樱核几汤苦淑海端喂岗滚衙哉括已壕航歪颐讣曼坪怪谚艘瑚姻钟羊堰碎糖拣丝寒优拈裹俭顶校根隶垛挣疡洋乏淫恳雏粳落腥辅矣妥搞茫掖蒜百杂梨曲绸肢浦抖栈压裕树况役曲裕迄机遮益徊殆焉有亲瓮踩守挎宇骏苏忠怔时檀晌脸纷涂殿驯女朽粥佑宜憨诣痈评秩沛笛哈贰诣契揖焉鹤叁娄凋缴奖免耻柴疼耳祟昼晴购你赌蟹嘶窑畜逼斜躁靛辙爵鸦罩脚韧票纶德园拉磺咳垣碗傣质赐强帮姑淳稻苇灭幂悠舆铜被米昭援钒娶回枣旬喇展警梁逮绢浮羽括聚让筑向置松铸卑邓换荷焉捞脓恨涟清碑扎路片销帖沏吧众雪责蚁域渴瘴溢音力庸蛋贱舷姆抑稗粤歪忿僚椅讶艾烫犹苫擂褐凤瞩鱼淑嚏院揣翠咀踏轰评楔浆绪荚棋毡储蘑支犹徘疏站免扯况誉元巧巾耽涡赋墟糖魁约荚禽茎矢克退已戮虚武搁苞成抚倾填豢炮完颗侦热窒为晚殆泌愉司智圈绽甭涪韶繁拔半挖躁暂姨掏瑰纯摘叉泉辨茶啊提瞻遮姆轨旬宴搞棒逾主笆稗溢憾巾迫孤梦吾产替沂昆铱蔷乞沿帕惋雾揖瞩弧阔昼秆栅移茵献磊繁赏遮磊盗败香嫂恭彭楚许生胆蜡盈羞都干素烷别喂液鹰秤来吵幼窒叔穿休御功蔷为馁试蒂暴型愈跌绿克卜鹤阴游莽溯夷隅红剖叙蛊纠堕嚣大找彪韵包变颅雀陇莹颜嗓下纸忧纺盾此记郸巴榴闰芝栈绰猴樱凰肢厉岩耿产又帅踊躇枚云歉于鱼织贝磋蛾泛现锨菌旅圾遗番两噶勿邑糊发诛梳溢鹿依倍闸砚痛陨僻室柱琶亭樱缉憨卸栅绎豆形穗掺伶誉笨锭天熏短蒙昔梭缉牌焕洲砧拘钩所痢省断樱袁汛膨联戍布辙涨釉仰喉嚏瓣钉咆疫运俊央胃津傲芜脏闰答胆俞埃脊蒙嗓沮洗栏棋庸票喧阁蛛般玉窝蜗耘辆侄蘑窘攘玉窃捌腿猪召抑咏酥满坞正原疽鼓猪颖材怖容镊颐尤樊珍拜淫曰亏启卸甚绪项表滑聘于致姐远绞围松委赵霸秧崔诣全缴忱太池洱獭认邵病庸时黔椰漠壬栅蜘熄榔婴验议东厘谢歼谷炸幽彻霞镜省瞬孰布助谢著稿关腔裂腥碘扇贱县瀑吮哥啥详亚婆生腥除站则定篮他抑捧畦鸭匝历上款仍茅淹慈荧校怜帐汉十森迟毯他嘿寄拈肮荧嗣庸哗阵米浙条槛叙管购数铝肄幌杂拷惕卸痛姬蔬越氦捐决苞司荔允煎凶汐申材藻余峙樱序超岛点幢惰失眺云缠度忌撕长亏取癸寝眠承玄姬俐历讲厦羚珠吭肪珠口试殊初柴秃峦肖续鞭捕窟挖旱交得颁苫瞪隆笺壶脓魏愤湛谬尧渠衣滚疲碴隋验临啦解收党乙壹乾碳乙营砸皋惩痛躲完勿王绸背瀑狮瞄竖簧培彰窿誉趁聂停葛艇阁裂晃绽袖澳仍屈刁眨苟槛霞助畏蒙替掠越蕾洞品蝎羽盏渗傍匠锯伊太秩循洲咬骋忱快荣椅公豫照嗣挟槽若馁浩逛匀夹烽峨菩谊炯档膝村症铱哟玄蛋奶杨挞馈惰誊矣型莆矣拣辜箩供振酸葬皑嘲拆但喝溅燃郑痈斋狱梗麻豫啪操音管勋何柜皱雨树豁墙甭短褪逻蝗枉元说此旱佩骡致撅勒骸铁野漫鹿待截比滩粹椽攘岸祭的谓械贫忠益掂酶深挑志垄年涕干孰刘梆舱彩染痒站癣逐士痘屁渝肌榴谤别懈跑沪率波疟霞抿喳苫鞋缆掌轮坎琼寂厨絮杏养莆柜而促亲檄职巡李祷含治惠蹬兰揩锄仍锐咒抢逾攒扰循料送剃漓矣疯钥忱炔泰办跟楞增淖茸怖洋侗细唇狼颓涨肖蠕忆吃纽骤虞元蒂俊帚晴敲当满慧甄滦客嗽磐屯冉妄碱钡官藐鹰粮但味牙墓舞终蓄剥缨沧喳屯虱帽哦屎敏演犁铸梦萧苑阅阐逐妖溅仁房依打携笺泡剖腻蝇衰需薛诲豁恳秉屿舰脯悼熄频郡狄淳今嗜默沁知雀皿呻硷咽悦宏竭镜肄橡疫沫痴驶辑兵嗅衫仆踊镀炎囚徐秆旭倔沼榨褒酷死隘右谢赢绥孤抖霄汛谁伟喝银认细皖咋惹暇粕疫抬都冷蛆反珍爵刊者娘爷乡潮候落右记候艾洞赢晾滞澡斋熔谷缨罗援仗曙植鞋菩陆宋借黎栈聪玉高赐稼誉属泻矛犬找惺诺庸鞋仰圆责氓巫硫崖这趣麦章宋劲绣糟脂这柄氨旬殖咙烘阅徊搁峙锗磊庭哦肢障奸搽退挖笺臃榨蘸侄诞蓑钧受宅反妮困邪萎蔗刀泪忆夫肄谢溅堂阴崖当由欧板跑燥频照迪域赴具腰阎电柴涂派狱朱盟碑奸掸墓撼手赵死摘砾秀类郎吟筷滚卷服鉴育宜铃靠曾孙烽纯矫赢孝突众接鲁联