【精编】香豆素合成-精品资料.pdf

工业上利用Perkins 反应，采用水杨醛法来合成香豆素，一般采用两步法，首先是水杨醛与乙酸酐形成一份子水杨醛单乙酸酯和一份子醋酸。然后水杨醛单乙酸酯在醋酸酐的作用下先形成负碳离子，负碳离子在加热的情况下，缩去一份子水，同时二羰基化合物分解，形成环状物质。最终得到香豆素一、香豆素的合成路线合成路线：以水杨醛、乙酸酐为原料，催化剂是乙酸钠，通过珀金（Perkin）反应制得香豆素二、香豆素合成过程单元反应及其控制分析1.Perkin反应过程分析2.Perkin反应过程及其方案设计（2）香豆素Perkin反应的机理在香豆素合成过程中，Perkin 缩合反应、内酯化反应是在“一锅”中完成的反应机理为亲核加成反应，具体如下：碱性催化剂羧酸盐离解产生羧酸负离子，如CH3COOK 离解产生的CH3COO，羧酸负离子CH3COO与酸酐作用，夺去酸酐中-碳原子上的一个氢原子，形成一个羧酸酐碳负离子，羧酸酐碳负离子作为亲核试剂与醛发生亲核加成生成中间体（1），经中间体（2）进行水解后，生成-芳基-,-不饱和酸（3），（3）再经内酯化制得香豆素。（3）香豆素Perkin反应的主要影响因素水杨醛的反应性质乙酸酐的反应性质催化剂反应温度和反应时间物料配比传质的影响水分的影响副反应水杨醛的反应性质水杨醛为无色澄清油状液体，有焦灼味及杏仁气味。熔点()：-7，沸点()：197，相对密度(水=1)：1.17，饱和蒸气压(kPa)：0.13(33 )；微溶于水，溶于乙醇、乙醚。本品可燃，有毒，具刺激性。水杨醛分子结构中羟基(带负电）属于供电子基团，能使苯环上电子云密度升高，故而水杨醛反应活性将减弱，珀金反应需要更强的反应条件。乙酸酐的反应性质乙酸酐为无色透明液体，有刺激性气味（类似乙酸），其蒸气为催泪毒气。熔点：-73.1，沸点：138.6，密度：相对密度(水=1)1.08；溶解性：溶于苯、乙醇、乙醚；稍溶于水。参加珀金反应的酸酐一般为具有两个或三个活泼-H 的低级单酸酐，这里-H 指与羰基相连碳原子上的H原子。酸酐的碳原子数越多，位阻增大，-H 的反应活性降低。乙酸酐比其它高级酸酐反应活性高，是珀金反应中常用的酸酐。催化剂珀金反应所用的催化剂为相应酸酐的羧酸钾盐或钠盐，无水羧酸钾盐的效果比钠盐好，反应速率快、收率高。叔胺也可催化此反应。从反应机理上看，催化剂与乙酸酐反应才能形成参与亲核加成反应的负碳离子，为了保证有足够浓度的负碳离子形成，催化剂应该比乙酸酐过量。另外，由于高级酸酐制备比较难，来源也较少，可采用其羧酸盐与乙酐代替，使其先生成相应的混合酸酐，再参与缩合。反应温度和反应时间由于水杨醛的反应活性较低，乙酸酐是活性较弱的亚甲基化合物，故制备香豆素的珀金反应需要较高的反应温度和较长的反应时间。但反应温度过高，将会发生脱羧和消除反应，生成烯烃。因此制备香豆素的珀金反应温度比一般的Perkin反应温度要高。资料表明，制备香豆素的珀金反应温度一般为150 200，反应时间 47h。物料配比一般情况下，为使水杨醛充分反应，乙酸酐应稍过量。乙酸酐的用量在整个反应过程中影响显著，可能是由于乙酸酐在反应条件下易挥发又兼作溶剂，因此用量不能太少。这可能是因为在反应初期，若乙酸酐量过少，过量的水杨醛会发生二聚副反应，生成二聚水杨醛。但过多副产物增加，会导致生成水杨醛三乙酸酯的副反应加剧，从而使香豆素的收率下降。资料表明，随着酐醛配比的增大，香豆素的收率会不断上升，当达到一定值后收率反而下降。合适的物料配比以n(水杨醛)n(乙酸酐)=11.35 3.0 为宜。传质的影响水分的存在会使酸酐水解为羧酸，而羧酸中a-H 的活性更低，对缩合反应不利，因此珀金反应需要在无水条件下进行。水分的影响由于有乙酸钠固体参加反应，良好的搅拌有利于反应的进行。副反应水杨醛能发生氧化、二聚及生成水杨醛单乙酸酯等副反应。三、物料物性参数数据，确定反应实施的条件范围1.物料配比起始水杨醛乙酸酐乙酸钠（摩尔比）61215，反应中蒸出乙酸后可以再加入一半量的乙酸酐；2.反应温度反应初期控制温度在120以下，后期反应温度为180-195；3.压力：常压；4.搅拌：良好四、反应体系的构建要点反应体系的构建要点 Perkin缩合需要在较高的温度下进行，且要求控温平稳，故反应体系宜选用油浴加温装置；为防止高温下乙酸酐的挥发，反应体系需要配有回流装置；由于反应温度超过150，故可采用空气管回流装置。反应中由于有低沸点的乙酸生成，如果不能及时排出体系，将会影响体系温度的升高，因此应配备乙酸引出装置。为了更好地对气相物质进行分离，可以增加刺形分馏柱。为了隔绝空气中的水分，回流装置应配有干燥管。为了能使催化剂更好地分散，体系需要强搅拌。反应的控制策略由于催化剂碱性较弱且为固体，故反应时宜过量使用；加料时宜先将催化剂与乙酸酐混合后，升温溶解后再将水杨醛加入，这样反应体系中乙酸酐过量，可以吸收掉生成的水。反应初期温度不宜过高，这样可以减少副反应的发生；当反应进行到一定程度以后，再适当提高反应温度，以缩短珀金反应时间。由于反应中有乙酸生成，在初期反应结束后要将乙酸蒸出，这样反应后期的温度才能升高。由于乙酸酐的消耗，可以在乙酸蒸出后进行补料（补加一半左右的料）。由于内酯化是平衡反应，反应时间宜长一些，有利于环的形成。另外，所用原料试剂要进行纯化处理。反应终点的控制加料完毕反应一定时间后，可以测定反应物料的酸度，当酸度不再变化时，基本可以确定反应终点。最好能同时用TLC法对反应进行跟踪比对(展开剂为环己烷:乙醚=3:1，V/V)。五、香豆素的合成反应装置香豆素合成装置由四口烧瓶、刺形分馏柱、Y形接头、2 根温度计、分水器、空气冷凝管、干燥管、搅拌、油浴组成。三口烧瓶为反应的容器，内装水杨醛、乙酸酐、乙酸钠。反应瓶安装量程为250温度计，对具体反应温度进行测量。采用机械搅拌，加强传热和传质。当引出乙酸时，可通过 Y形接头上安装的温度计监控，当温度计达到乙酸蒸汽的温度时，可由分水器下方放出冷凝液（乙酸）。六、合成方案的拓展间苯二酚与3-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯2间苯二酚与3-乙氧亚甲基乙酰乙酸乙酯在乙醇钠存在下环合得到3-乙酰基香豆素，在于取代尿素缩合。可以得到一系列的3取代香豆素（主要是合成香豆素的骨架）一锅法 1反应中的多步反应可以从相对简单易的的原料出发，不经中间体的分离，直接获得结构复杂的分子。