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纳米材料在生物医学的应用 摘 要 近些年来纳米材料在生物成像、癌症早期诊断和药物运载等领域的应用越来越广泛，为医学诊断和治疗提供了有力的物质基础和技术支持。但纳米材料在生物医学上的应用存在一些安全性问题，因此亟需开发消除纳米材料生物毒性的方法以减少对生物体和生态环境的破坏。本文将对纳米材料在生物医学的诊断和治疗上的应用以及其安全性问题展开讨论。关键词：纳米材料 生物医学 生物安全性 医学检测 一、背景简介 纳米材料主要是指结构单元在纳米尺寸范围(1100nm)内的一类材料，由于表面原子具有很大的比表面积，其表面能极高，从而获得较多的表面活性中心，化学性质十分活泼，因此纳米材料通常具有特异的性能。纳米材料的发现始于 20 世纪 80 年代初期，随后人们逐步发现其在光学、磁学、电学和力学方面具有比普通材料更加优越的特性，进而得到了多个领域的关注并逐渐发展起来，广泛应用于生物医学、环境、航空航天和石油钻探等领域的研究。尤其是在生物医学方面，基于纳米技术的药物和传感器已经应用到实际的医学应用中，而且能够得到是理想的治疗和诊断结果。通过从纳米尺度进行精确地制备纳米材料，人们打开了更小的微观世界，特别是生物体细胞层面上的化学反应都发生在纳米的度，纳米材料的使用能有效地检测或调控微观的生理和病理过程。纳米材料发展对医学诊断和医学治疗具有重大意义，已经成为医学界关注的热点和前沿，具有广泛的应用前景和产业化发展空间1。二、纳米材料在医学诊断中的应用 2.1 纳米生物传感器 纳米生物传感器是一种由纳米材料制成的检测装置，主要根据将检测到的信息按一定规律变换为电信号或以其他的形式输出，使人们能定量定性地分析检测物质。生物传感器的研发中人们使用纳米材料，能够提高生物传感器的灵敏度以及检测范围。同时以纳米材料制备的新型传感器具有稳定性好，成本低，生物相容性好等优点，在医学的临床诊断方面得到了高度重视，特别是作为一项新兴的前沿技术，纳米生物传感器的研发能够进行早期癌症的诊断。纳米传感器可以利用高灵敏度的特点，在血液中可通过微小的电流变化反映出癌细胞的种类和浓度。这种对癌细胞进行的精确分析，有望实现特殊疾病的无创、快速诊断，今后人们只需将纳米材料注入人体内，便能在短时间内完成确诊。2.2 纳米生物成像技术 在临床诊断中，通过对生物体内的细胞或特定组织进行直观的图像分析，能够迅速高效且准确地获得生理和病理信息。随着纳米技术的飞速发展，新型的纳米材料被不断制备出来，并且广泛应用于生物医学成像领域。碳纳米管具有良好的发光性能，而且毒性极低，具有良好的生物相容性，能够制备成生物荧光探针用于癌细胞的成像。氧化铁磁性材料具有良好的超顺磁性，能够应用于核磁共振成像的研究中，由于其能在生物体内特异性的分布，该部位的肿瘤与正常组织的对比度能够显著提高。目前氧化铁磁性材料可作为造影剂广泛应用于临床的肿瘤及其他疾病的诊断。另外，稀土离子掺杂的纳米材料具有良好的光学性质，能够实现多种颜色的可调发光，同时能够避免生物体自身产生的荧光干扰，极大地提升光学成像效果。总之，在未来的生物成像领域，新型功能的纳米材料将发挥至关重要的作用。2.3 纳米载药技术 纳米载药是指首先制备纳米级的载体，荷载药物后输入人体，最终在人体内控制释放的技术。作为一种新型的给药技术，纳米载药是多学科包括药理学、化学、临床医学交叉研究发展的产物，其最大的优点是具有靶向性和缓释性。靶向性可以使给药更加精确，不仅可以在增加生物体局部药物浓度的，而且同时可以控制其他部位的药物浓度，减少对其他组织部位的副作用。缓释可在保证药效的前提下减少药量，同时减少用药频率，进而减轻药物引起的不良反应。对于某些难溶性药物，纳米药物载体可有效减小药物粒径，从而增加其溶解度和溶出度，提高药物的溶解性提高治疗效果。另外，纳米载体提供了封闭包覆环境，药物能在到达作用部位之前尽量保持自身结构的完整性，维持较高的生物活性。目前，能够作为药物载体的纳米材料有介孔二氧化硅、纳米多孔硅和碳纳米管等，尽管短时间内对生物体无毒性，但其在生物体内的降解情况不理想。为了提高药物载体的降解特性，人们开始关注更易体内分解的高分子纳米材料，如聚合乳酸、乳酸-乙醇酸共聚物、聚丙烯酸酯类等，这些材料能在人体内可水解，降解成无毒产物，是十分有发展前景的药物载体。2.4 纳米生物医用材料和纳米生物相容性器官 纳米材料和生物组织在尺寸上存在着密切的联系，如核酸指导蛋白质合成过程种形成的核糖核酸蛋白的尺寸就在 15-20nm 之间，影响人体健康的病毒尺寸也在纳米的范围之内。纳米材料和生物医学的紧密结合，制备纳米医用复合材料及相容性器官，广泛应用于生物医学治疗的研究中，如制备人造皮肤、血管以及组织工程支架等。在人造骨中，纳米钛合金具有促进骨细胞发育的功能，使骨细胞紧密贴壁生长，同时加速材料和组织的融合。同时，纳米级的羟基磷灰石或聚酰胺复合骨充填材料可以有效填补骨缺损，具有良好的生物相容性，并且能够促进骨细胞生长。根据血液中的红细胞具有运载氧气的功能，人们开发出纳米级的人造红细胞，实现了比普通红细胞更高的氧气运载能力。如果人体心脏因意外而停止跳动，可以立刻注入人工的纳米红细胞，提供更加充足的氧气。此外该技术在贫血症和呼吸功能受损的治疗中发挥着重要的作用。三、纳米材料或结构的制备方法 3.1 机械法 采用机械或者物理的方法将材料的尺寸缩小，在某一维度上达到纳米尺寸，常见的方法为 PVD（物理沉积法）：通常是用来制备一些金属纳米材料，是指在真空条件下，用物理的方法将材料汽化成原子、分子或电离成离子，之后通过降温成核生长阶段形成纳米材料，比如MLCC 行业采用的铜粉和镍粉就是采用物理的方法制备的。3.2 button up 方法 直接通过原子或者分子级别的构筑，实现纳米材料的制备，对于无机纳米材料制备方法一般有化学沉淀法、溶胶凝胶法、水热法、化学气相沉积等，有机纳米材料一般采用乳液聚合、悬浮聚合等方式制备。四、表征方法 4.1 粉末 X 射线衍射法 除了用于对固体样品进行物相分析外，还可用来测定晶体结构的晶胞参数、点阵型式及简单结构的原子坐标。X 射线衍射分析用于物相分析的原理是:由各衍射峰的角度位置所确定的晶面间距 D 以及它们的相对强度 Ilh 是物质的固有特征。而每种物质都有特定的晶胞尺寸和晶体结构，这些又都与衍射强度和衍射角有着对应关系，因此，可以根据衍射数据来鉴别晶体结构。图 1 X 光衍射实验 此外，依据图 1 所示，利用 Schererr 公式:=cos 式中，K为Scherrer常数、D为晶粒垂直于晶面方向的平均厚度、B为实测样品衍射峰半高宽度（必须进行双线校正和仪器因子校正）、为衍射角、为 X 射线波长，为 0.154056nm 若 B 为衍射峰的半高宽,则 K=0.89；若 B 为衍射峰的积分高宽,则 K=1。在计算的过程中，需转化为弧度（rad）；为衍射角，也换成弧度制（rad）；为X 射线波长，为 0.154056 nm，由 X 射线衍射法测定的是粒子的晶粒度。4.2 热分析 热分析技术应用于固体催化剂方面的研究，主要是利用热分析跟踪氧化物制备过程中的重量变化、热变化和状态变化。图 2 热分析法 热分析（thermal analysis，TA）是指用热力学参数或物理参数随温度变化的关系进行分析的方法。国际热分析协会（International Confederation for Thermal Analysis，ICTA）于 1977 年将热分析定义为：“热分析是测量在程序控制温度下，物质的物理性质与温度依赖关系的一类技术。”根据测定的物理参数又分为多种方法。最常用的热分析方法有:差(示)热分析(DTA)、热重量法(TG)、导数热重量法(DTG)、差示扫描量热法(DSC)、热机械分析(TMA)和动态热机械分析(DMA)。此外还有：逸气检测(EGD)、逸气分析(EGA)、扭辫热分析(TBA)、射气热分析、热微粒分析、热膨胀法、热发声法、热光学法、热电学法、热磁学法、温度滴定法、直接注入热焓法等。测定尺寸或体积、声学、光学、电学和磁学特性的有热膨胀法、热发声法、热传声法、热光学法、热电学法和热磁学法等。热分析技术能快速准确地测定物质的晶型转变、熔融、升华、吸附、脱水、分解等变化，对无机、有机及高分子材料的物理及化学性能方面，是重要的测试手段。热分析技术在物理、化学、化工、冶金、地质、建材、燃料、轻纺、食品、生物等领域得到广泛应用。五、纳米材料的生物安全性问题及建议 随着科技水平的不断提升，纳米材料在生物医学领域越来越广泛，但是纳米材料与人类接触的过程中依然受到安全性问题的困扰。某些纳米材料可以穿透皮肤，透过细胞膜破坏正常细胞引发炎症，造成免疫、生殖和脑部组织的损伤，如超小的 TiO2 纳米颗粒能引起严重的呼吸道组织变化，导致上皮组织渗透性增加，引起多种炎症。此外，许多物质在普通条件下并无生物毒性，而在降低到纳米尺寸下材料因难以通过正常代谢途径排出体外表现出蓄积毒性，因此纳米材料的生物安全性是亟需解决的问题。目前已经很多科研工作者积极致力于研究纳米材料的安全性问题，研究发现碳基纳米材料（如碳纳米管和石墨烯）会引起生物体内细胞膜磷脂的破坏，造成结构损伤破坏，引起细胞的功能异常；金属氧化物（氧化锌和二氧化钛）易发生氧化还原反应，因该过程会释放电子，会产生一定的细胞毒性，而且其纳米材料的尺寸越小，其比表面积越大活性越高，产生的电子所引起的毒性越强5。为了真正实现纳米材料在临床医学中的应用，人们采取了一系列策略降低纳米材料的毒性，如对纳米材料进行表面修饰提高其生物相容性，降低材料的使用剂量和暴露时间，调整纳米材料的反应环境，以及开发可降解的纳米材料。但是大多数纳米材料的毒性问题依然没有彻底解决，其生物安全问题依然是限制纳米材料临床使用的重要因素。