药物动力学二室模型优秀PPT.pptx

一、无吸取因素二室模型的建立一、无吸取因素二室模型的建立 无无吸吸取取二二室室模模型型是是把把机机体体组组织织分分为为两两种种类类别别，一一种种是是快快分分布布组组织织，药药物物在在其其间间分分布布瞬瞬时时取取得得平平衡衡；一一种种是是慢慢分分布布组组织织，药药物物从从血血流流分分布布到到这这些些组组织织中中的的过过程程慢慢，达达到到分分布布平平衡衡状状态态须须要要确确定定的的时时间间。假假定定把把瞬瞬时时达达到到平平衡衡的的这这一一群群组组织织归归属属于于中中心心室室，该该房房室室往往往往是是取取样样测测定定的的房房室室，另另一一群群组组织织则则归归属属于于组组织织室室或或外外周室，周室，其示意图如下：其示意图如下：K K1212 X X0 0 Xc XpXc Xp K K2121 K K1010 中心室Vc 外周室Vp 图5-1 无吸取二室模型示意图 其其中中X0X0给给药药剂剂量量；VcVc为为中中心心室室表表观观分分布布容容积积；XcXc为为中中心心室室药药量量；VpVp为为外外周周室室表表观观分分布布容容积积；XpXp为为外外周周室室药药量量；K12K12为为中中心心室室药药物物向向外外周周室室转转运运速速率率常常数数；K21K21为为外外周周室室药药物物向向中中心心室室转转运运速速率率常常数数。呈呈现现无无吸吸取取二室模型血药物浓度一时间曲线图如下：二室模型血药物浓度一时间曲线图如下：图图5-2 5-2 无吸取二室模型无吸取二室模型lgC-tlgC-t曲线图曲线图 与与一一室室模模型型的的lgC-tlgC-t曲曲线线图图比比较较，二二室室模模型型是是由由两两条条斜斜率率不不同同的的直直线线组组合合起起来来的的一一条条曲曲线线。在在曲曲线线上上有有两两个个相相，一个是分布相，一个是消退相。一个是分布相，一个是消退相。分布相斜率大，血药浓度下降较快，产生这一现象是因分布相斜率大，血药浓度下降较快，产生这一现象是因为药物从中心室衰减有两个途径，一个是由中心室向外周室为药物从中心室衰减有两个途径，一个是由中心室向外周室方向分布（方向分布（K12K21），一个是机体代谢和排泄清除。消退），一个是机体代谢和排泄清除。消退相的曲线较平坦，血药浓度下降较慢，因为消退相处在中心相的曲线较平坦，血药浓度下降较慢，因为消退相处在中心室与外周室药物分布平衡之后，此时中心室的药物只存在代室与外周室药物分布平衡之后，此时中心室的药物只存在代谢和排泄消退，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结果。谢和排泄消退，在量上外周室与中内室保持动态平衡的结果。快快速速静静注注（BolusBolus）药药物物进进入入机机体体后后，血血液液中中药药物物快快速速分分布布，按按一一级级分分布布常常数数K12K12分分布布到到外外周周室室，同同时时药药物物以以一一级级消消退退速速率率常常数数K10K10从从中中心心室室不不行行逆逆地地消消退退到到体体外外，外外周周室室中中的的药药物物同同样样以以一一级级分分布布速速率率常常数数K21K21返返回回到到中中心心室室，此此时时中中心心室室的的药药物物含含量量XCXC变变更更速速率率等等于于上上述述过程的总和：过程的总和：dXc/dt=K21Xp-K12Xc-K10XC dXc/dt=K21Xp-K12Xc-K10XC （5.15.1）外周室药物含量外周室药物含量XpXp的变更速率为的变更速率为dXp/dt=K12Xc-K21Xp dXp/dt=K12Xc-K21Xp （5.25.2）上上述述两两个个线线性性一一级级动动力力学学微微分分方方程程是是二二房房室室模模型型的的基基本方程。本方程。中心室药量变更率，经拉氏变换后有：中心室药量变更率，经拉氏变换后有：（5.35.3）（5.45.4）外周室药量变更速率经拉氏变换有：外周室药量变更速率经拉氏变换有：（5.55.5）和和为为混混杂杂常常数数（hybrid hybrid constantconstant）又又称称为为处置常数，于是有：处置常数，于是有：（5.85.8）式可以写成）式可以写成 （5.95.9）式（式（5.95.9）经拉普拉氏逆变换：）经拉普拉氏逆变换：（5.105.10）写成浓度函数式写成浓度函数式 （5.115.11）(5.12(5.12)二、无吸取二室模型参数的求解方法二、无吸取二室模型参数的求解方法模型参数计算公式模型参数计算公式1.B1.B和和值的求解方法值的求解方法实实践践证证明明二二室室模模型型中中，项项随随着着时时间间推推移移，趋趋近近于于零零，仍仍为为定定值值，成成为为单单指指数数，即即经经过过确确定定时时间间后后，药药物物分分布布到到达达平平衡衡，曲曲线线只剩下消退相，则只剩下消退相，则对数形式对数形式 lg =lgB-lg =lgB-从直线斜率可算出从直线斜率可算出值，单位为值，单位为h-1h-1，其相应消退半衰期，其相应消退半衰期 定定义义为为后后消消退退相相中中任任一一浓浓度度降降低低一一半半所所需需时时间间，称称之为消退半衰期，与一室模型中之为消退半衰期，与一室模型中 含义基本相同，含义基本相同，是二室模型中最为重要的参数之一。是二室模型中最为重要的参数之一。2.2.与与A A的求解方法：的求解方法：以残差法确定以残差法确定A A和和值。值。3.3.动力学参数的确定：动力学参数的确定：当当、A A、B B确定后，即可确定确定后，即可确定VcVc、K21K21、K10K10、K12K12、CoCo、VdVd、CLBCLB、VpVp、AUCAUC。因为因为Co=A+BCo=A+B则中心室分布容积则中心室分布容积把把A+BA+B替换替换得到：得到：解得：解得：（5.135.13）（5.145.14）(5.15)(5.15)总体清除率：总体清除率：依依据据其其定定义义（单单位位时时间间内内清清除除表表观观分分布布容容积积的的份份数）有：数）有：ClB=K10Vc ClB=K10Vc （5.165.16）VcVc表表示示中中心心室室分分布布容容积积，K10K10表表示示从从中中心心室室消消退退的的速速率率常常数数，据据此此可可推推知知，药药物物在在体体内内达达到到分分布布平平衡衡的的分分布布容容积积为为VdVd，分分布布平平衡衡后后的的消消退退速速率率为为。即即ClB=Vd ClB=Vd （5.175.17）由于，由于，ClB=K10Vc=Vd ClB=K10Vc=Vd （5.185.18）总总分分布布容容积积为为VdVd，中中心心室室分分布布容容积积为为VcVc，外外周周室室分分布布容容积积VpVp：Vd=Vc+Vp Vp=Vd-VcVd=Vc+Vp Vp=Vd-Vc模型法计算二室模型药时曲线下面积模型法计算二室模型药时曲线下面积AUCAUC （5.195.19）分布半衰期和消退半衰期分别为分布半衰期和消退半衰期分别为（二）无吸取二室模型参数计算举例：（二）无吸取二室模型参数计算举例：给给动动物物静静脉脉推推注注药药物物1000mg1000mg（体体重重36kg36kg）后后，取取血血样样测测得得不同时间的血浆药物浓度一时间数据如下：不同时间的血浆药物浓度一时间数据如下：时间(h)0.0830.250.50.751.52.54.05.57.0浓度(g/ml)64.2529.1211.015.132.421.400.750.380.18试求药物动力学参数试求药物动力学参数第第一一步步：在在半半对对数数纸纸上上作作lgC-tlgC-t曲曲线线图图，图图象象显显示示该该药药物物在在体体内呈现二室模型。内呈现二室模型。图图5-3 5-3 血药浓度时间血药浓度时间lgC-tlgC-t曲线图曲线图其次步：取消退相直线段数据，进行直线回来其次步：取消退相直线段数据，进行直线回来t1.52.54.05.57.02.421.400.750.380.18回来方程为：回来方程为：lg lg 0.67360.67360.2014t 0.2014t，B B4.724.72，0.46 0.46 第三步：外推浓度值计算，依方程第三步：外推浓度值计算，依方程lg lg 0.67360.67360.2014t 0.2014t 分别将分别将t=0.083,0.25,0.5,0.75t=0.083,0.25,0.5,0.75代入计算出相应的外推值代入计算出相应的外推值 分别为分别为4.544.54，4.204.20，3.743.74，3.33g/ml3.33g/ml；第四步：剩余值的计算第四步：剩余值的计算将将0.083h0.083h至至0.75h0.75h的的实实测测值值分分别别与与其其外外推推值值相相减减得得出出相相应应的的外外推值如下：推值如下：t0.0830.250.50.75r59.7124.927.271.80其回来方程为：Lgr1.9692.266t则则 =5.219h-1 A=93.13g/ml =5.219h-1 A=93.13g/ml从外周定向中心室转运速率常数为：从外周定向中心室转运速率常数为：K21=K21=（A+BA+B）/（A+BA+B）=0.69h-1=0.69h-1从中心室消退的速率常数为：从中心室消退的速率常数为：K10=/K21=3.48h-1K10=/K21=3.48h-1从中心室向周边室分布的速率常数：从中心室向周边室分布的速率常数：K12=+-K21-K10=1.05h-1K12=+-K21-K10=1.05h-1分布半衰期分布半衰期 血浆消退半衰期血浆消退半衰期 中心室表观分布容积中心室表观分布容积Vc=Xo/Vc=Xo/（A+BA+B）10.22L10.22L分布达到平衡时表观分布容积分布达到平衡时表观分布容积 Vd=VVd=Vc cK K1010/=77.32L/=77.32L体重为体重为36kg36kg时，则时，则Vd=77.32L/36kg=2.15L/kgVd=77.32L/36kg=2.15L/kg总体清除率总体清除率 ClClB B=2.15L0.46h=2.15L0.46h-1-1（V Vd d）1 1h h-1-1参数意义：参数意义：K12K21K12K21说说明明药药物物进进入入到到外外周周室室的的速速率率比比外外周周室室回回到到中中心心室室的的速速率率大大、表表示示药药物物一一部部分分进进入入到到组组织织中中贮贮存存，一一部部分分随随排排泄泄器器官官排排出出体体外外。，表表明明药药物物在在血血液液中中衰衰减减速速度度较较快快。VdVd为为2.15L/kg2.15L/kg，说说明明药药物物在在体体内内分分布布广广泛泛，有有可可能能在在某些特殊组织中蓄积。某些特殊组织中蓄积。其次节其次节 有吸取二室模型有吸取二室模型一、有吸取二室模型的建立一、有吸取二室模型的建立假如药物在动物体内的吸取是听从一级动力假如药物在动物体内的吸取是听从一级动力学过程，并在体内按二室模型分布，则药物在学过程，并在体内按二室模型分布，则药物在中心室和周边室的转运示意图如下：中心室和周边室的转运示意图如下：图图5-4 5-4 有吸取二室模型示意图有吸取二室模型示意图k10X0FX0,XaVC，XCka消除Vp,Xpk12k21依据图示：可建立如下微分方程组依据图示：可建立如下微分方程组 （5.205.20）（5.215.21）（5.225.22）当当t=0t=0，X Xa a=FX=FX0 0，X Xc c=0=0，X Xp p=0=0，对（，对（5.205.20）、（）、（5.215.21）、）、（5.225.22）组成的方程组进行）组成的方程组进行L L氏变换：氏变换：（5.235.23）（5.245.24）(5.25)(5.25)整理后：整理后：解方程得到解方程得到 （5.275.27）式（式（5.275.27）取）取L L氏逆变换得到氏逆变换得到 (5.28)(5.28)两两边边除除以以中中心心室室表表现现分分布布容容积积（VcVc），得得到到中中心室血药浓度与时变的变更函数：心室血药浓度与时变的变更函数：(5.29)(5.29)其中：其中：通通过过C-tC-t数数据据可可测测定定模模型型参参数数k ka a、AA和和BB。然后再按下列公式计算中间转运速率常数。然后再按下列公式计算中间转运速率常数。（5.305.30）（5.315.31）（5.325.32）假假如如其其吸吸取取分分数数已已知知，则则中中心心室室表表观观分分布布容容积积VcVc的的计算如下：计算如下：（5.335.33）二、有吸取二室模型参数的求解方法二、有吸取二室模型参数的求解方法 例例：某某动动物物（50kg50kg），口口服服500mg500mg药药物物后后，完全吸取。测得不同时间的血药浓度数据如下：完全吸取。测得不同时间的血药浓度数据如下：t(h)0.51.01.52.02.53.04.05.07.09.01113C(g/ml)3.704.955.575.755.655.404.804.03.252.11.801.5 试试建建立立血血药药浓浓度度与与时时间间的的函函数数关关系系，并并计计算算有有关关药药物物动动力学参数。力学参数。解解 AA，BB，kaka以以及及t1/2,t1/2,t1/2kat1/2,t1/2,t1/2ka的的计计算算依据有吸取二室模型：依据有吸取二室模型：可知，当可知，当t t充分大时，由于充分大时，由于kaka，因此得到因此得到 两边取对数后：两边取对数后：通通过过血血药药浓浓度度时时间间数数据据作作半半对对数数坐坐标标图图，以以曲曲线线尾尾段段直直线线段段 的的 斜斜 率率 求求 出出 消消 退退 相相 的的 消消 退退 速速 率率 常常 数数，=P2.303=0.084h-1P2.303=0.084h-1其中其中P P为斜率：为斜率：P=0.0365P=0.0365 t1/2=0.693/=8.24h t1/2=0.693/=8.24h依据直线的对数坐标依据直线的对数坐标lgB=0.653 lgB=0.653 得到得到B=4.50B=4.50为了求算快速消退速率常数为了求算快速消退速率常数，可将二室模型，可将二室模型 进行调整进行调整当当kaka，和，和t t充分大时，充分大时，所以所以 （5.345.34）式（式（5.345.34）两边取对数后得到）两边取对数后得到 （5.355.35）其其中中C C为为实实测测浓浓度度，为为外外推推浓浓度度，为为剩剩余余浓浓度度（C Cr1r1），则），则将求得的外推浓度与剩余浓度列表如下：将求得的外推浓度与剩余浓度列表如下：表表5-1 5-1 口服二室模型药物动力学参数求解计算表口服二室模型药物动力学参数求解计算表t(h)C(g/ml)Cr1Cr20.53.704.320.623.353.97*1.04.954.130.822.972.15*1.55.573.971.602.641.04*2.05.753.801.952.340.39*2.55.653.652.02.083.05.403.541.861.844.04.803.221.58*5.04.02.961.04*7.03.252.500.75*9.02.10*11.01.80*13.01.50*注有*号的为回来分析时所利用的数据。再以再以lgClgCr1r1对对t t作图，以此曲线尾段直线相的斜率求出作图，以此曲线尾段直线相的斜率求出，（P=P=0.1030.103）t t1/21/2=0.693/0.24=2.89h=0.693/0.24=2.89h依据有吸取二室模型对公式进行调整，依据有吸取二室模型对公式进行调整，由于由于所以所以 或或令令即剩余浓度即剩余浓度2 2，为剩余线上的外推浓度，所以为剩余线上的外推浓度，所以 （5.365.36）两边取对数后两边取对数后其剩余浓度其剩余浓度C Cr2r2计算上见表计算上见表5-15-1。以以lgClgCr2r2对对t t作图，从直线斜率求得作图，从直线斜率求得k ka a因此，动物口服该药物的血药浓度因此，动物口服该药物的血药浓度时间曲线方程为时间曲线方程为k k2121,k,k1010,k,k1212,AUC,V,AUC,Vd d,V,Vc c,及及V Vp p值的计算值的计算