药品质量标准的制订优秀PPT.ppt

第十五章第十五章药品质量标准的药品质量标准的制定制定本章学习要点本章学习要点 一、熟悉药品质量标准的定义、分类一、熟悉药品质量标准的定义、分类 二、驾驭药品质量标准制定的原则及内容二、驾驭药品质量标准制定的原则及内容 三、驾驭药品质量标准分析方法验证内容三、驾驭药品质量标准分析方法验证内容 四、驾驭中药制剂质量标准制定的前提及四、驾驭中药制剂质量标准制定的前提及内容内容第一节第一节第一节第一节 概述概述概述概述 一、制定药品质量标准的目的和意义一、制定药品质量标准的目的和意义 1 1、药品：、药品：药品是指用于预防、治疗、诊断人药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调整人的生理机能，的疾病，有目的地调整人的生理机能，并规定有适应症、用法和用量的特殊的并规定有适应症、用法和用量的特殊的商品。商品。2 2、药品质量标准、药品质量标准 药药品品质质量量标标准准是是国国家家为为保保证证药药品品质质量量所所制制订订的的具具有有法法律律约约束束力力的的技技术术法法规规，是是药药品品生生产产、供供应应、运运用用、检检验验和和药药政政管理部门共同遵循的法定依据。管理部门共同遵循的法定依据。3 3、目的：、目的：保障人民用药的平安和健康。保障人民用药的平安和健康。4 4、意义、意义二、药品质量标准的分类及制订二、药品质量标准的分类及制订（一）法定的药品质量标准（一）法定的药品质量标准 1 1、中华人民共和国药典、中华人民共和国药典 ChP ChP 由卫生部药典委员会编撰，经国务由卫生部药典委员会编撰，经国务院同意由卫生部颁布执行。院同意由卫生部颁布执行。2 2、中华人民共和国卫生部药品标准、中华人民共和国卫生部药品标准 由卫生部药典委员会编撰及颁布执由卫生部药典委员会编撰及颁布执行。行。（二）企业标准（二）企业标准 又又称称企企业业内内部部标标准准，企企业业内内控控标标准准。由由药药品品生生产产企企业业自自己己制制订订，在在本本厂厂或或本本系统的管理上有约束力，属非法定标准。系统的管理上有约束力，属非法定标准。（三三）临临床床探探讨讨用用药药品品标标准准（新新药药）（四）暂行和试行药品标准（新药）（四）暂行和试行药品标准（新药）（研究阶段）（研究阶段）临床探讨用药品标准临床探讨用药品标准 1 1、2 2、3 3类类4 4、5 5类类（试生产）（试生产）（正式生产）（正式生产）暂行药品标准暂行药品标准试行药品标准试行药品标准部颁标准部颁标准两年两年两年两年 三、制定原则三、制定原则 坚持质量第一，充分体现坚持质量第一，充分体现“平安有效、平安有效、技术先进、经济合理、不断完善技术先进、经济合理、不断完善”的原则的原则 1 1、平安有效、平安有效 毒副作用小，疗效确定毒副作用小，疗效确定 2 2、先进性、先进性 赶超世界先进水平赶超世界先进水平 同一药品不同标准，取高标准同一药品不同标准，取高标准 3 3、针对性、针对性 注射用药注射用药 麻醉用药麻醉用药 4 4、规范性、规范性 依据国家药监局制订的基本原则，依据国家药监局制订的基本原则，基本要求，一般格式进行。基本要求，一般格式进行。内服用药外用药内服用药外用药四、探讨和制定药品质量标准的基础四、探讨和制定药品质量标准的基础 1 1、文献资料的查阅及整理、文献资料的查阅及整理 2 2、对有关探讨资料的了解、对有关探讨资料的了解五、药品质量标准制定工作的长期性五、药品质量标准制定工作的长期性 1 1、质量标准将伴随产品终身。、质量标准将伴随产品终身。2 2、一个药品的质量标准仅在某一历史、一个药品的质量标准仅在某一历史阶段有效，而不是固定不变。阶段有效，而不是固定不变。其次节其次节 药品质量标准的药品质量标准的 主要内容及要点主要内容及要点乙乙 酰酰 唑唑 胺胺Yixian ZuoanYixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 名称名称分子量分子量结构式结构式分子式分子式 本品为本品为N-5-N-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-1-1，3 3，4-4-噻二唑噻二唑-2-2-基基 乙酰胺。按干燥品计算，含乙酰胺。按干燥品计算，含C C4 4H H6 6NN4 4OO3 3S S2 2 应为应为98.0%102.0%98.0%102.0%。【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉【性状】本品为白色针状结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。氨溶液中易溶。熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VI CVI C）为为256 261256 261，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。【鉴别】（【鉴别】（1 1）（2 2）（3 3）【检查】【检查】【含量测定】【含量测定】【类别】碳酰酐酶抑制剂【类别】碳酰酐酶抑制剂【贮藏】遮光，密封保存。【贮藏】遮光，密封保存。【制剂】乙酰唑胺片【制剂】乙酰唑胺片一、名称一、名称 我国药典委员会和新药审批方法我国药典委员会和新药审批方法对新药命名原则规定：对新药命名原则规定：1 1、药品的名称包括中文名、汉语拼、药品的名称包括中文名、汉语拼音名和英文名三种。原则上按音名和英文名三种。原则上按WHOWHO编编订的国际非专有药名（订的国际非专有药名（INNINN）命名）命名的原则确定英文名和拉丁名，再译成中的原则确定英文名和拉丁名，再译成中文正式品名。文正式品名。3 3、仿制药物的中文名称，可依据药物、仿制药物的中文名称，可依据药物的具体状况，接受：的具体状况，接受：音译音译 如：如：Morphine Morphine 吗啡吗啡 意译意译 音意合译音意合译 如：如：Chloroquine Chloroquine 氯喹氯喹 2 2、药药品品的的名名称称应应明明确确、简简短短、科科学学，不不用用代代号号、政政治治性性名名词词、简简洁洁混混同同或或夸夸大疗效的名称。大疗效的名称。4 4、对对属属于于某某一一相相同同药药效效的的药药物物命命名名，应应当当接接受受该该类类药药物物的的词词干干以以显显示示其其与与同同类药物的关系。类药物的关系。如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西如：头孢氨苄、头孢唑啉、头孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮 5 5、对于一些化学结构不清晰或自然来、对于一些化学结构不清晰或自然来源的药品，可以以该药品来源或化学分类源的药品，可以以该药品来源或化学分类来考虑。如：来考虑。如：罂粟中提取的罂粟碱。罂粟中提取的罂粟碱。6 6、复复方方制制剂剂中中含含有有2 2个个或或2 2个个以以上上的的药药物物成成分分，可可以以接接受受简简缩缩法法来来命命名名。如如：氨酚待因片氨酚待因片 7 7、制制剂剂名名称称的的命命名名应应与与原原料料药药名名称称一一样。如：乙酰水杨酸样。如：乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林 乙酰水杨酸片乙酰水杨酸片阿司匹林片阿司匹林片 8 8、避避开开接接受受有有关关解解剖剖学学、生生理理学学、病病理理学学、药药理理作作用用和和治治疗疗学学给给患患者者以以示示意的药名。如：风湿灵、抗癌灵意的药名。如：风湿灵、抗癌灵 9 9、某某些些药药物物在在运运用用上上有有不不同同要要求求时时，名名称称也也应应作作不不同同的的规规定定。如如：乙乙醚醚和和麻麻醉醉乙乙醚醚；而而通通过过灭灭菌菌者者，应应标标明明。如如：灭菌结晶磺胺灭菌结晶磺胺 1010、对对沿沿用用已已久久的的药药名名，一一般般不不轻轻易易变变动动，如如必必需需变变动动，应应将将原原出出名名作作为为副副名过渡，以免造成混乱。名过渡，以免造成混乱。【性状】本品为白色针状结晶或结晶【性状】本品为白色针状结晶或结晶 性粉末；无臭，味微苦。性粉末；无臭，味微苦。本品在沸水中略溶，在水和乙醇中本品在沸水中略溶，在水和乙醇中极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；极微溶解，在氯仿和乙醚中几乎不溶；在氨溶液中易溶。在氨溶液中易溶。熔点熔点 本品的熔点（附录本品的熔点（附录VI CVI C）为）为256 261256 261，熔融时同时分解。，熔融时同时分解。二、二、性状性状 （一）（一）外观、嗅味外观、嗅味 1 1、聚聚集集状状态态 药药物物的的聚聚集集状状态态是是多多种种多多样样的的，一一般般以以白白色色或或类类白白色色的的结结晶晶或结晶性粉末居多数。或结晶性粉末居多数。2 2、嗅嗅味味 嗅嗅应应是是指指药药物物本本身身固固有有的的味味道道，如如出出现现不不应应有有的的异异臭臭，就就说说明明其其质量存在问题。质量存在问题。3 3、色色泽泽 药药物物的的化化学学结结构构与与它它的的色色泽泽具具有有特特别别亲亲密密的的关关系系。显显色色的的缘缘由由是是分分子子结结构构中中具具有有不不饱饱和和碳碳链链和和不不饱饱和和碳碳环环的的高高共共体体系系，颜颜色色的的深深浅浅又又与与NN，S S，OO等等杂杂原原子子在在这这些些共共体体系系中中的的原原子子种种类类和和数目有关。数目有关。4 4、晶晶型型 不不同同晶晶型型的的药药物物其其生生物物利利用用度度有很大的差异有很大的差异 无无味味氯氯霉霉素素有有A A、B B、C C及及无无定定型型四种晶型。四种晶型。A-A-稳稳定定型型 难难被被酯酯酶酶水水解解，溶溶出出速速度慢，难吸取，生物活性低。度慢，难吸取，生物活性低。B-B-亚亚稳稳定定型型 易易被被酯酯酶酶水水解解，溶溶出出速速度度快快，易易被被体体内内吸吸取取血血药药浓浓度度为为A A型型的的7 7倍，疗效高。倍，疗效高。C-C-不不稳稳定定型型 可可转转化化为为A A型型，溶溶出出速速度介于度介于A A、B B型之间。型之间。例例（二二）理理化化常常数数 药药物物的的理理化化常常数数是是检检定定药药品品质质量量的的重重要要指指标标，它它包包括括：溶溶解解度度、熔熔点点、馏馏程程、相相对对密密度度、凝凝点点、比旋度、折光率、黏度和吸取系数等。比旋度、折光率、黏度和吸取系数等。用用黑黑体体字字列列出出小小标标题题，构构成成法法定定标标准准，测测定定方方法法均均收收载载于于药药典典“附附录录”中。中。2 2、熔点熔点 （1 1）定义：熔点系指一种物）定义：熔点系指一种物质由固体熔化成液体的温度，熔融同时质由固体熔化成液体的温度，熔融同时分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔分解的温度，或在熔化时自初熔至全熔的一段温度。的一段温度。1 1、溶溶解解度度 溶溶解解度度是是药药品品的的一一种种物物理理性性质质，药药物物的的化化学学结结构构与与溶溶剂剂的的特特性性对对溶解度具有很重要的关系。溶解度具有很重要的关系。（2 2）法定测定方法：）法定测定方法：毛细管测定法，分三法：毛细管测定法，分三法：第一法：测定易粉碎的固体药品第一法：测定易粉碎的固体药品 其次法：测定不易粉碎的固体药品其次法：测定不易粉碎的固体药品 第三法：测定凡士林或其他类似物质第三法：测定凡士林或其他类似物质 初熔初熔全熔全熔 （3 3）影响熔点测定的主要因素）影响熔点测定的主要因素a.a.传温液传温液 mp.mp.在在8080以下的，用水以下的，用水 mp.mp.在在8080以上的，用硅油或液体以上的，用硅油或液体 石蜡石蜡 b.b.毛细管毛细管 中性硬质玻璃管，长：中性硬质玻璃管，长：9cm 9cm 内径：内径：0.91.1mm 0.91.1mm 壁厚：壁厚：0.100.15mm0.100.15mm c.c.升温速度升温速度 11.5/min 11.5/min 熔融同时分解熔融同时分解 2.5 3/min 2.5 3/min d.d.温度计温度计 0.5 0.5刻度，且经校正刻度，且经校正 3 3、凝点、凝点 液体凝合为固体时，在短时间内停液体凝合为固体时，在短时间内停留不变的最高温度留不变的最高温度 4 4、相对密度、相对密度 20 20 液体药物密度液体药物密度/水密度水密度 比重瓶法：比重瓶法：供试品用量少，较常用供试品用量少，较常用 韦氏比重秤法：韦氏比重秤法：仅用于易挥发液体仅用于易挥发液体 5 5、馏程（液体）、馏程（液体）在标准压力下，由第在标准压力下，由第5 5滴滴 剩剩3 34ml 4ml 温度范围温度范围 纯度高的药品馏程短纯度高的药品馏程短 纯度低的药品馏程长纯度低的药品馏程长6 6、比旋度、比旋度 具具有有光光学学异异构构体体的的药药物物有有相相同同的的物物理理性性质质和和化化学学性性质质，但但它它们们的的旋旋光光性性能能是是不不同同的的，一一般般分分为为左左旋旋体体、右右旋旋体体和和消消旋旋体体，在在有有些些药药物物中中，两两种种光光学学异异构构体体的的药药理理作作用用相相同同，如如氯氯喹喹、可可待待因因，但但有有很很多多药药物物的的生生物物活活性性并并不不同同，如如奎奎宁宁左左旋旋体体治治疗疗疟疟疾疾，奎奎尼尼丁丁右右旋旋体体治治疗疗心律不齐。心律不齐。7 7、折光率、折光率 对于液体药品，特殊是植物油，是对于液体药品，特殊是植物油，是一种具有重要意义的物理常数。一种具有重要意义的物理常数。ir8 8、黏度：液体对流淌的阻抗实力、黏度：液体对流淌的阻抗实力 牛顿液体牛顿液体 流淌时所需的切应力不流淌时所需的切应力不随流速的变更而变更（纯溶液或低分子随流速的变更而变更（纯溶液或低分子物质溶液）物质溶液）非牛顿液体非牛顿液体 流淌时所需的切应力流淌时所需的切应力随流速的变更而变更（高聚物溶液、混随流速的变更而变更（高聚物溶液、混悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）悬液、乳剂和表面活性剂的溶液）9 9、吸取系数、吸取系数 吸光物质在单位浓度、单位液层厚吸光物质在单位浓度、单位液层厚度时的吸取度度时的吸取度 摩尔吸取系数摩尔吸取系数 溶液浓度溶液浓度 液层厚度液层厚度 百分吸取系数百分吸取系数 溶液浓度溶液浓度 液层厚度液层厚度 三、鉴别三、鉴别 （一）一般鉴别试验（一）一般鉴别试验 一一些些具具有有特特定定结结构构的的官官能能团团、金金属属阳阳离离子子及及阴阴离离子子可可能能存存在在于于多多种种药药物物中中，为为避避开开重重复复，中中国国药药典典将将此此类类官官能能团团、阴、阳离子的鉴别试验列于附录中。阴、阳离子的鉴别试验列于附录中。此此类类鉴鉴别别试试验验只只能能证证明明是是某某一一类类药药物物，而而不不能能证证明明是是哪哪种种具具体体药药物物，所所以以称之为一般鉴别试验。称之为一般鉴别试验。如如：丙丙二二酰酰脲脲类类鉴鉴别别试试验验只只能能证证明明是是巴巴比比妥妥类类药药物物，但但具具体体是是何何种种巴巴比比妥妥类类药药物不行确定。物不行确定。（二）专属鉴别试验（二）专属鉴别试验 某种具体药物具有的专属性反应某种具体药物具有的专属性反应 如如：维维生生素素B1B1，中中国国药药典典（20002000年年版版）将将其其专专属属性性反反应应 硫硫色色素素反反应应作作为为鉴鉴别试验。别试验。（三）药典常用的鉴别方法（三）药典常用的鉴别方法 1 1、化学法、化学法 包括呈色法、沉淀法、呈现荧光包括呈色法、沉淀法、呈现荧光法、生成气体法、衍生物制备法及特法、生成气体法、衍生物制备法及特异焰色法。异焰色法。优点：操作简便、快速、试验成优点：操作简便、快速、试验成本低，应用广本低，应用广 缺点：专属性差缺点：专属性差例例 生成气体法：生成气体法：尼尼可可刹刹米米和和酚酚磺磺乙乙胺胺在在稀稀碱碱溶溶液液中中加加热热，可可分分解解产产生生二二乙乙胺胺，用用红红色色石石蕊蕊试纸试之，可由红色变为蓝色。试纸试之，可由红色变为蓝色。呈色反应：呈色反应：三氯化铁呈色反应三氯化铁呈色反应 异羟肟酸铁反应异羟肟酸铁反应2 2、理化常数测定法、理化常数测定法3 3、仪器分析法、仪器分析法 UV UV、IRIR、TLCTLC、HPLCHPLC、GCGC、PCPC 放射性药物放射性药物 谱仪法谱仪法 NMRNMR、MSMS、AAAA、X-X-衍衍射射法法、热热分分析析 法、氨基酸分析法法、氨基酸分析法（1 1）UVUV法法 利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用利用紫外光谱对药物进行鉴别，常用方法有五种。方法有五种。（2 2）IRIR法（只能用于原料药的鉴别）法（只能用于原料药的鉴别）ChP ChP接受标准图谱比照法接受标准图谱比照法 USP USP接受比照品法接受比照品法 JP JP两种方法都用两种方法都用 BP BP主要用标准图谱比照法主要用标准图谱比照法（3 3）TLCTLC法法一般接受比照品（或标准品）比较法一般接受比照品（或标准品）比较法 4 4、生物检定法、生物检定法(四四)鉴别方法选择的基本原则鉴别方法选择的基本原则 P379 P379 留意：制剂的鉴别应先提取留意：制剂的鉴别应先提取(五五)鉴别方法评价的效能指标鉴别方法评价的效能指标 精确度精确度 精密度精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围 耐用性耐用性四、检查四、检查 有效性有效性 以临床疗效评价以临床疗效评价 均一性均一性 溶出度、装量差异、溶出度、装量差异、含量匀整度、生物利度等含量匀整度、生物利度等 纯度要求纯度要求 杂质检查杂质检查 平安性平安性 异样毒性、降压物质、异样毒性、降压物质、热源、细菌内毒素、热源、细菌内毒素、无菌等无菌等v 确定杂质检查及其限度的原则：确定杂质检查及其限度的原则：v 1 1、要检查危害健康的杂质、要检查危害健康的杂质v 如：重金属、砷盐如：重金属、砷盐v 2 2、针对性、针对性v 3 3、要检查影响药物质量的杂质、要检查影响药物质量的杂质v 如：甲苯咪唑（如：甲苯咪唑（A A，B B，C C晶型）晶型）v 4 4、从平安有效的角度来确定杂质限度。、从平安有效的角度来确定杂质限度。v 检查方法评价的效能指标检查方法评价的效能指标v 定量定量 限度限度v 精确度精确度v 精密度精密度v 专属性专属性v 检测限检测限v 定量限定量限v 线性线性v 范围范围v 耐用性耐用性五、五、含量测定含量测定（一）常用的测定方法及其特点（一）常用的测定方法及其特点 1 1、重量分析法、重量分析法 原料原料 2 2、容量分析法、容量分析法 原料原料 3 3、光谱法、光谱法 制剂制剂 UV UV法法 荧光法荧光法 AAS AAS法法 4 4、色谱法、色谱法 原料、制剂原料、制剂 HPLC GC TLC HPLC GC TLC 5 5、其他方法、其他方法（二）选择方法的基本原则（二）选择方法的基本原则 1 1、化学原料药首选容量分析法、化学原料药首选容量分析法 2 2、制剂首选色谱法、制剂首选色谱法 3 3、酶类药物首选酶法、酶类药物首选酶法 4 4、上述方法均不合适时，可选计算、上述方法均不合适时，可选计算分光光度法分光光度法 5 5、一类新药应选用原理不同的两种、一类新药应选用原理不同的两种方法进行比照测定。方法进行比照测定。（三）含量限度的制定（三）含量限度的制定 1 1、依据不同的剂型、依据不同的剂型 如：双氯芬酸钠（双氯灭痛）如：双氯芬酸钠（双氯灭痛）原料药原料药 99.0%99.0%片片 剂剂 90.0 110.0%90.0 110.0%注射液注射液 93.0 107.0%93.0 107.0%对乙酰氨基酚注射液对乙酰氨基酚注射液 95.0 95.0105.5%105.5%丹皮酚磺酸钠注射液丹皮酚磺酸钠注射液 90.0 90.0110.0%110.0%2 2、依据生产的实际水平、依据生产的实际水平如如：积积雪雪草草中中各各种种苷苷类类成成分分，提提取取时时不不易易分分别别和和提提纯纯，故故其其原原料料药药以以积积雪雪草草总总苷计，含量应不少于苷计，含量应不少于60.0%60.0%盐盐酸酸罂罂粟粟碱碱的的提提取取方方法法已已成成熟熟稳稳定定，故故含含量量标标准准订订为为不不少少于于99.0%99.0%，注注射射液液应为标示量的应为标示量的95.0105.0%95.0105.0%3 3、依据主药含量的多少、依据主药含量的多少 主药含量大，分布匀整，要求严些主药含量大，分布匀整，要求严些 主药含量少，难以分布匀整，要求宽些主药含量少，难以分布匀整，要求宽些 4 4、依据所选方法、依据所选方法 容量分析法容量分析法 99.0101.0%99.0101.0%UV UV法法 97.0103.0%97.0103.0%HPLC 96.0104.0%HPLC 96.0104.0%氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 93.0107.0%93.0107.0%(四四)含量测定方法评价的效能指标含量测定方法评价的效能指标 精确度精确度 精密度精密度 专属性专属性 检测限检测限 定量限定量限 线性线性 范围范围 耐用性耐用性1 1、回收试验、回收试验精精确确度度：测测得得的的测测量量值值与与真真实实值值接接近近的的程程度度，就就是是表表示示测测量量的的精精确确性性；通通常常用用回回收收试试验验来来衡衡量量分分析析方方法法精精确确性性的优劣。的优劣。（1 1）加加样样回回收收：在在测测定定样样品品中中，加加入入定定量量的的被被测测成成分分的的标标准准比比照照品品，用用实实测测值值减减去去原原样样品品中中被被测测成成重重量量，所所得得差差值值除除以以标标准准比比照照品品量量，乘乘以以百百分分百百即即得得。结结果一般要求在果一般要求在95105%95105%。加样回收率（）加样回收率（）测得量样品中含量测得量样品中含量对照品量对照品量100100（2 2）按按处处方方比比例例投投药药：以以除除去去被被测测定定成成分分的的药药群群为为空空白白，精精密密加加入入被被测测成成分分的的标标准准比比照照品品，按按制制剂剂工工艺艺制制成成模模拟拟制制剂剂，按按含含量量测测定定方方法法测测定定，其其结结果果除除以以加加入入标准比照品的量，乘以百分之百。标准比照品的量，乘以百分之百。2 2、空白试验：空白试验是检验试验中试、空白试验：空白试验是检验试验中试剂及其他成分干扰状况的指标。它指按剂及其他成分干扰状况的指标。它指按试验方法操作，只是不加被测成分测定，试验方法操作，只是不加被测成分测定，并按含量测定方法计算，其结果作为空并按含量测定方法计算，其结果作为空白。白。3 3、精密试验：精密度、精密试验：精密度(Precision)(Precision)是指在是指在相同条件下，对同一样品进行多次重复相同条件下，对同一样品进行多次重复测定时，测定值的离散程度；测定值越测定时，测定值的离散程度；测定值越集中，测定精密度越高。精密度通常用集中，测定精密度越高。精密度通常用相对标准偏差（相对标准偏差（RSDRSD）来量度。）来量度。4 4、重复性试验：按拟定的含量测定方、重复性试验：按拟定的含量测定方法对同一批样品进行多次测定，计算相法对同一批样品进行多次测定，计算相对标准差。用以衡量同一人多次试验的对标准差。用以衡量同一人多次试验的称重现性，不同人或不同试验室测定的称重现性，不同人或不同试验室测定的称再现性。称再现性。5 5、检测灵敏度及检测下限：分析方法、检测灵敏度及检测下限：分析方法的灵敏度一般以工作曲线的斜率表示。的灵敏度一般以工作曲线的斜率表示。其值越大，方法的灵敏度越高。最小检其值越大，方法的灵敏度越高。最小检出量即为检测下限。出量即为检测下限。6 6、稳稳定定性性试试验验：考考察察不不同同时时间间点点是是否否对对测测定定方方法法和和测测定定结结果果有有影影响响，用用同同一一被被测测样样品品的的供供试试液液在在不不同同间间隔隔时时间间用用同同一一测测定定方方法法所所得得到到的的测测定定结结果果。最最终终求求出出相相对对标标准准偏偏差差，依依据据试试验验结结果果，选选定定最最佳佳测测定定时时间间范范围围，这这就就是是测测定定方方法法的的稳定性试验。稳定性试验。7 7、线线性性与与范范围围：分分析析方方法法的的线线性性是是其其在在给给定定范范围围内内获获得得与与样样品品中中供供试试物物浓浓度度成成正正比比的的试试验验结结果果的的实实力力。线线性性范范围围是是指指利利用用该该法法取取得得精精密密度度、精精确确度度均均符符合合要要求求的的试试验验结结果果，而而且且成成线线性性的的供供试试物物浓浓度度的的变变更更范范围围，其其最最大大量量与与最最小小量量之之间的间隔。间的间隔。第三节第三节 药品质量标准的药品质量标准的 起草说明起草说明一、按质量标准项目逐条说明一、按质量标准项目逐条说明 （一）概况（一）概况 临床用途临床用途 投产历史投产历史 工艺改革和重大科研成果、工艺改革和重大科研成果、国外状况（药典、产品质量）国外状况（药典、产品质量）（二）生产工艺（二）生产工艺 若有其他不同工艺路途的应列出若有其他不同工艺路途的应列出 并指明厂家并指明厂家（三）质量标准制定的看法或理由（三）质量标准制定的看法或理由 按标准内容依次说明按标准内容依次说明 检验结果与数据检验结果与数据（四）与国外药典标准进行对比（四）与国外药典标准进行对比 对本标准的水平进行评价对本标准的水平进行评价 二、与原标准不同的，对修订部分的内二、与原标准不同的，对修订部分的内 容加以说明容加以说明 修订依据、修订前后测定结果比较修订依据、修订前后测定结果比较 对未修订的内容说明不修订的理由对未修订的内容说明不修订的理由三、属于新的检查方法，特殊是含量测三、属于新的检查方法，特殊是含量测 定方法要有专题探讨报告定方法要有专题探讨报告四、原料药的起草说明需增加四、原料药的起草说明需增加 1 1、本品的药理作用和临床用途、本品的药理作用和临床用途 2 2、国内外质量限制的状况、国内外质量限制的状况 3 3、与各种生产工艺路途的分析对比、与各种生产工艺路途的分析对比五、制剂的起草说明需增加五、制剂的起草说明需增加 1 1、与各种处方的分析对比、与各种处方的分析对比 2 2、制备工艺路途及分析、制备工艺路途及分析 3 3、稳定性考察的材料与结论、稳定性考察的材料与结论 六、阐明曾经作过的试验的数据与结论六、阐明曾经作过的试验的数据与结论 不成熟的、尚待完善的不成熟的、尚待完善的 失败的失败的 暂未收载或不能收载于正文的暂未收载或不能收载于正文的七、起草单位和复核单位看法七、起草单位和复核单位看法八、参考文献八、参考文献一、中药制剂质量标准的特点一、中药制剂质量标准的特点1 1、中中药药制制剂剂是是大大复复方方，其其内内各各种种成成分分产产生生协协同同而而发发挥挥疗疗效效，中中药药制制剂剂质质量量标标准准的的探探讨讨和和制制订订，不不能能脱脱离离大大复复方方这这个个特点。特点。第四节第四节 中药制剂质量中药制剂质量 标准探讨标准探讨2 2、在制订中药制剂质量标准时，要对、在制订中药制剂质量标准时，要对作为原料药材的各单味药，进行正本作为原料药材的各单味药，进行正本清源，弄清制剂中各味药材的基源。清源，弄清制剂中各味药材的基源。3 3、接受显微鉴别法对中药制剂进行鉴、接受显微鉴别法对中药制剂进行鉴别。别。4 4、中中药药制制剂剂的的剂剂型型繁繁多多，工工艺艺各各异异，所所用用辅辅料料多多种种多多样样，中中药药制制剂剂的的提提取取分分别别和和含含量量测测定定方方法法比比纯纯化化学学药药品品制制剂困难得多。剂困难得多。5 5、中中药药制制剂剂的的稳稳定定性性探探讨讨远远比比纯纯化化学学制剂困难且难度大。制剂困难且难度大。二、中药制剂制订标准的前提二、中药制剂制订标准的前提（一）处方组成固定（一）处方组成固定（药味与药量）（药味与药量）（二）原料稳定（二）原料稳定（三）工艺稳定（三）工艺稳定（中试以上）（中试以上）（一）处方组成固定（一）处方组成固定 1 1、处方药味固定，多来源的药物应、处方药味固定，多来源的药物应表明运用那个品种或全部。表明运用那个品种或全部。2 2、药量固定。、药量固定。表表1 1 银翘解毒制剂处方比较表银翘解毒制剂处方比较表处方处方药典药典(8595)北京北京/内蒙方内蒙方云云南南方方药典（药典（77）广西广西/广东方广东方上海方上海方（片）（片）湖北方湖北方（散）（散）贵州方贵州方处方量处方量比例比例处方量处方量比例比例处方量处方量比例比例处方量处方量比例比例处方量处方量金银花金银花20010同同左左、但但牛牛蒡蒡生生用用160101000010150101360牛蒡子牛蒡子120炒炒696生生6150生生10810炒炒连翘连翘20010110101000010150101360桔梗桔梗12069665000515010810薄荷薄荷120696615010810淡竹叶淡竹叶804644400041503.3545荆芥稳荆芥稳8046444000415010545淡豆豉淡豆豉10058055000515010681苷草苷草10058055000515010681芦根芦根966板蓝根板蓝根60006薄荷脑薄荷脑1000.1 （二）原料稳定（二）原料稳定 药药材材：产产地地、药药用用部部位位、采采收收与与加加工工、饮饮片片炮炮制制、提提取取物物、有有效效部部位位、有有效成分、辅料、基质。效成分、辅料、基质。1 1、真真伪伪鉴鉴别别：西西红红花花（人人工工制制成成品品）、熊胆（猪胆、羊胆）大黄（土大黄）。熊胆（猪胆、羊胆）大黄（土大黄）。2 2、地地方方习习用用药药材材：北北豆豆根根（山山豆豆根根），五加皮（香加皮）。五加皮（香加皮）。3 3、多多来来源源药药材材：金金银银花花（忍忍冬冬、红红腺腺忍忍冬冬、山山银银花花、毛毛花花柱柱忍忍冬冬），党党参参（党参、素花党参、川党参。（党参、素花党参、川党参。4 4、加加工工炮炮制制方方法法固固定定：甘甘草草（蜜蜜炙炙）白白术术（炒炒）、当当归归（酒酒）、香香附附（醋醋）、地榆（炭）地榆（炭）（三）工艺稳定（三）工艺稳定 （中试工艺以上）（中试工艺以上）1 1、投料量大于处方量的、投料量大于处方量的1010倍以上。倍以上。2 2、设备与大生产基本相同，但生产实力、设备与大生产基本相同，但生产实力小。小。3 3、工艺条件限制与大生产相同。（提取、工艺条件限制与大生产相同。（提取时间、温度、次数、加水量、加醇量、时间、温度、次数、加水量、加醇量、蒸发、浓缩、成型）蒸发、浓缩、成型）4 4、至少中试生产三批样品才能制定质量、至少中试生产三批样品才能制定质量标准标准表表2 2 不同工艺穿心莲总内酯的含量不同工艺穿心莲总内酯的含量提取工艺提取工艺总内酯的含量总内酯的含量（mg/gmg/g）乙醇提取乙醇提取31.331.3乙醇热提取，再水煎乙醇热提取，再水煎提提23.123.1水煎后，乙醇热提水煎后，乙醇热提24.624.6水煎水煎8.68.6 表表3 3 不同干燥方法对何首乌制剂不同干燥方法对何首乌制剂 有效成分的影响有效成分的影响干燥方法干燥方法冷冻冷冻喷雾喷雾减压减压远红外远红外常规方常规方法法大黄素大黄素（gg）9.1699.1699.08719.0871 5.37925.3792 3.88253.88251.11631.1163二苯乙烯二苯乙烯苷苷 （gg）87.8487.84 76.78576.785 35.45535.45511.72111.7216.176.17槲皮素槲皮素（gg）6.6476.6476.36316.36315.4195.4195.59045.59040.47120.4712三、中药制剂质量标准的主要内容三、中药制剂质量标准的主要内容 1 1、名称、名称 2 2、处方（处方量应制成、处方（处方量应制成10001000制剂单制剂单位）位）3 3、制法（写出关键工艺条件、技术参、制法（写出关键工艺条件、技术参数）数）4 4、性状、性状 5 5、鉴别、鉴别 6 6、检查：污染型杂质检查；特殊杂质、检查：污染型杂质检查；特殊杂质检查；制剂剂型要求的检查项目。检查；制剂剂型要求的检查项目。7 7、浸出物、浸出物8 8、含量测定：主要测量指标为君臣药、含量测定：主要测量指标为君臣药、剧毒药、珍贵药材的有效成分。剧毒药、珍贵药材的有效成分。9 9、功能与主治功能与主治、用法与用量用法与用量、留留意意、规格规格、贮藏贮藏 、有效期有效期 四、中药制剂的稳定性探讨四、中药制剂的稳定性探讨 1 1、中药制剂稳定性试验的基本要求、中药制剂稳定性试验的基本要求 （1 1）试验项目）试验项目 （2 2）试验时间）试验时间 （3 3）试验样品与包装）试验样品与包装 2 2、提中学药制剂稳定性的方法、提中学药制剂稳定性的方法（1 1）选择适当的剂型（微囊、滴丸、）选择适当的剂型（微囊、滴丸、脂质体、膜剂或脂质体、膜剂或-环糊精包结物）环糊精包结物）（2 2）抑制氧化作用）抑制氧化作用（3 3）限制）限制pHpH值值（4 4）增加主成分的溶解度）增加主成分的溶解度（5 5）加强防霉、防酵措施）加强防霉、防酵措施五、中药标准物质的探讨五、中药标准物质的探讨 1 1、标准物质的特性：高度匀整性，量、标准物质的特性：高度匀整性，量值精确性和良好的稳定性。值精确性和良好的稳定性。2 2、比照品的重量要求、比照品的重量要求 （1 1）化学比照品：含量低于）化学比照品：含量低于9090者不者不能作为定量用的比照品。能作为定量用的比照品。（2 2）药材比照品：）药材比照品：重酒石酸去甲肾上腺素注射液重酒石酸去甲肾上腺素注射液质量标准和起草说明质量标准和起草说明 一、一、概况概况 （一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构（一）去甲肾上腺素具邻苯二酚结构,易氧化变质，配注射液时，常加入抗易氧化变质，配注射液时，常加入抗 氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂氧剂焦亚硫酸钠和稳定剂EDTA-2NaEDTA-2Na。（二）探讨结果表明：去甲肾上腺素在亚（二）探讨结果表明：去甲肾上腺素在亚硫酸根的存在下，会形成无生理活性、无硫酸根的存在下，会形成无生理活性、无光学活性的去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化光学活性的去甲肾上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量随贮藏期的延长而增高。合物的含量随贮藏期的延长而增高。（三）注射液在贮藏过程中还易发生消（三）注射液在贮藏过程中还易发生消 旋化反应而降低活性。旋化反应而降低活性。pH pH值值，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠：消旋化：消旋化 pH pH值值，焦亚硫酸钠，焦亚硫酸钠：磺酸化：磺酸化 通通COCO2 2和和NN2 2：氧化和消旋作用氧化和消旋作用二、二、生产工艺生产工艺 儿儿茶茶酚酚在在POClPOCl3 3存存在在下下与与氯氯乙乙酸酸缩缩合合得得氯氯乙乙酰酰儿儿茶茶酚酚，与与氨氨水水进进行行胺胺化化反反应应 生生成成去去甲甲肾肾上上腺腺素素酮酮，与与盐盐酸酸成成盐盐后后，用用钯钯碳碳进进行行催催化化氢氢化化，生生成成盐盐酸酸去去甲甲肾肾上上腺腺素素，加加氨氨水水使使之之游游离离后后得得消消旋旋体体，再用酒石酸拆分得本品。再用酒石酸拆分得本品。本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯本品为重酒石酸去甲肾上腺素加氯化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重化钠适量使成等渗的灭菌水溶液。含重酒石酸去甲肾上腺素酒石酸去甲肾上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2OC8H11NO3C4H6O6H2O）应为标）应为标示量示量的的90.090.0115.0%115.0%。本品中可加适宜的稳定剂。本品中可加适宜的稳定剂。三、三、质量标准的制定质量标准的制定 120 120加热加热3 3分钟或分钟或80809090与硫酸与硫酸共热共热2h2h则引起消旋化；则引起消旋化；酸性下加热至酸性下加热至5050或在或在pH6pH6时遇高时遇高铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加铁氰化物被氧化成去甲肾上腺素红，加碱后则生成有荧光的碱后则生成有荧光的3,5,6-3,5,6-三羟基异吲哚。三羟基异吲哚。性状性状 本品为无色或几乎无色的澄明液本品为无色或几乎无色的澄明液 体；遇光和空气易变质。体；遇光和空气易变质。鉴别鉴别 （1 1）取取本本品品1ml1ml，加加三三氯氯化化铁铁试试液液1 1滴滴，即显翠绿色。即显翠绿色。肾肾上上腺腺素素与与去去甲甲肾肾上上腺腺素素的的共共有有反反应应，而而异异丙丙肾肾上上腺腺素素遇遇三三氯氯化化铁铁显显深深绿色。绿色。（2 2）取取本本品品加加酒酒石石酸