治疗充血性心力衰竭的药物23课件.ppt

第第2323章章 治疗充血性心力衰竭的药物治疗充血性心力衰竭的药物Treatment of chronic or congestive heart failure Key points1.了解心衰时的病理生理。了解心衰时的病理生理。2.掌握掌握强心苷药物强心苷药物(地高辛地高辛地高辛地高辛)的强心作用、作用机的强心作用、作用机制、临床适应症及主要不良反应和心脏毒性的防制、临床适应症及主要不良反应和心脏毒性的防治。治。掌握掌握ACEI类类和和-受体阻断药受体阻断药治疗心衰的机治疗心衰的机制制,以及其他血管扩张药物和利尿药治疗心衰的以及其他血管扩张药物和利尿药治疗心衰的机制及应用注意。机制及应用注意。Brief description 慢性或充血性心力衰竭慢性或充血性心力衰竭 Chronic or congestive heart failure，CHF多种心脏病的终末阶段，指在有适当静脉回流下，心排多种心脏病的终末阶段，指在有适当静脉回流下，心排多种心脏病的终末阶段，指在有适当静脉回流下，心排多种心脏病的终末阶段，指在有适当静脉回流下，心排出量绝对出量绝对出量绝对出量绝对/相对减少，不能满足机体组织所需的一种病相对减少，不能满足机体组织所需的一种病相对减少，不能满足机体组织所需的一种病相对减少，不能满足机体组织所需的一种病理状态，又称超负荷心肌病。其理状态，又称超负荷心肌病。其理状态，又称超负荷心肌病。其理状态，又称超负荷心肌病。其5 5年存活率仅年存活率仅年存活率仅年存活率仅50%50%。Clinical symptoms心肌收缩力心肌收缩力 动脉系统供血不足、静脉系统淤动脉系统供血不足、静脉系统淤血血前后负荷前后负荷、耗氧量、耗氧量、心率、心率、心输出量、心输出量、组织缺血、肺淤血等组织缺血、肺淤血等乏力、呼吸短促、外乏力、呼吸短促、外周水肿或肺水肿。周水肿或肺水肿。Purpose of treating CHFl传统目标：传统目标：仅限于缓解症状，改善血流动力仅限于缓解症状，改善血流动力学变化学变化l现代目标：现代目标：除上述目标外，还应能防止并逆除上述目标外，还应能防止并逆转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、转心室肥厚，延长患者生存期，提高生活质量、降低患者死亡率和改善预后。降低患者死亡率和改善预后。第第1 1节节 Pathology of CHF and the classificationsl功能变化：功能变化：收缩性减弱收缩性减弱心率加快心率加快前后负荷及心肌耗氧量增加前后负荷及心肌耗氧量增加心脏收缩和舒张功能障碍心脏收缩和舒张功能障碍 l结构变化：结构变化：心肌细胞凋亡心肌细胞凋亡ECM各种成分增多各种成分增多心肌肥厚与重建心肌肥厚与重建(remodeling)l神经内分泌变化神经内分泌变化 -交感神经系统的激活交感神经系统的激活：心收缩力增强、血管收缩等：心收缩力增强、血管收缩等 -肾素肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统醛固酮系统(RAAS)的激活：的激活：血管收血管收 缩、心肌肥厚等缩、心肌肥厚等 -精氨酸加压素增多：精氨酸加压素增多：血管收缩血管收缩 -内皮素增多内皮素增多 -肿瘤坏死因子增多肿瘤坏死因子增多 -其他：其他：心房钠尿肽心房钠尿肽(ANF)增加、一氧化氮增加、一氧化氮(NO)减少等减少等Acting points of the drugsl加强心肌收缩力加强心肌收缩力：即正性肌力作用药即正性肌力作用药(positive inotropic drugs)：强：强心苷心苷 、非强心苷类的正性肌力作用药（、非强心苷类的正性肌力作用药（受体激动受体激动药、磷酸二酯酶抑制药）药、磷酸二酯酶抑制药）l扩血管及逆转心肌肥厚扩血管及逆转心肌肥厚：血管紧张素血管紧张素I转化酶抑制药转化酶抑制药(ACEI)l降低前后负荷降低前后负荷：扩血管药、利尿药扩血管药、利尿药第第2 2节节 强心苷类强心苷类 cardiac glycosides 是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；是一类有强心作用的苷类化合物，主要来源于植物；药物有药物有洋地黄毒苷洋地黄毒苷（digitoxin）地高辛地高辛（digoxin）毛毛花苷花苷C（lanatoside）和）和毒毛花苷毒毛花苷K（strophantin K）。）。一级强心苷：一级强心苷：含于植物中的天然成分；含于植物中的天然成分；二级强心苷：二级强心苷：一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出一级心苷加碱水解分出乙酸并由酶水解出葡萄糖而生成。葡萄糖而生成。地高辛（地高辛（digoxin）Pharmacological actionsl正性肌力作用正性肌力作用l对神经对神经-激素的作用激素的作用l对电生理特性的影响对电生理特性的影响l对肾脏及对对肾脏及对CNS的作用的作用l对心电图的影响对心电图的影响Positive inotropic actionsl 选择性作用于心肌，加强心肌收缩力选择性作用于心肌，加强心肌收缩力心输出量心输出量 增加增加动脉供血增多、心脏排空完全动脉供血增多、心脏排空完全心衰症状被心衰症状被 纠正纠正。l特点：特点：提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌提高心肌收缩最高张力和最大缩短速率，使心肌收缩有力而敏捷。收缩有力而敏捷。增加心衰患者的心输出量增加心衰患者的心输出量降低心衰患者的氧耗量降低心衰患者的氧耗量Factors influencing myocardiac contractionl收缩蛋白及其调节蛋白：肌动蛋白收缩蛋白及其调节蛋白：肌动蛋白(actin)、肌凝、肌凝蛋白蛋白(myosin)、Ca2+调蛋白调蛋白(troponin)等等l物质代谢与能量供应：物质代谢与能量供应：O2、三羧酸循环、三羧酸循环、ATP等等lCa2+：强心苷对前二者无直接影响，只能增加兴奋：强心苷对前二者无直接影响，只能增加兴奋时心肌细胞内时心肌细胞内Ca2+Mechanism of action增加兴奋时心肌细胞内增加兴奋时心肌细胞内Ca2+量量治疗量强心苷治疗量强心苷适度抑制心肌细胞适度抑制心肌细胞Na+、K+-ATP酶（强心苷受体）酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换主动交换胞内胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换双向交换Na+外流外流、Ca2+内流内流胞内胞内Ca2+心肌收缩力心肌收缩力 中毒量强心苷中毒量强心苷强烈抑制强烈抑制Na+、K+-ATP酶酶 胞内胞内Na+、Ca2+K+心肌细胞自律性心肌细胞自律性、传导性、传导性心律失常心律失常苷苷Acting on the kidney and CNSl肾脏：肾脏：对心衰患者利尿明显：增加肾血流对心衰患者利尿明显：增加肾血流对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制对正常人或非心性水肿患者有轻度利尿作用：抑制肾小管细胞肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对酶，减少对Na+的再吸收。的再吸收。l神经系统：神经系统：中毒量中毒量兴奋兴奋 CTZ引起呕吐引起呕吐增强交感神经活性致心律失常增强交感神经活性致心律失常中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等中枢神经兴奋症状：行为失常、谵妄等Influences on the electrocardiograml治疗量治疗量T波压低，甚至倒置；波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼段呈鱼钩状，与动作电位钩状，与动作电位2相缩短有关。相缩短有关。随之随之P-R间期延长，说明房室传导间期延长，说明房室传导减慢。减慢。Q-T间期缩短，反映心室收缩期缩间期缩短，反映心室收缩期缩短，提示浦肯野纤维短，提示浦肯野纤维ERP及及APD缩短。缩短。P-P间期延长，说明心率减慢间期延长，说明心率减慢.l中毒量中毒量：可引起各种心律失常可引起各种心律失常地高辛治疗地高辛治疗CHFCHF的特点的特点各种原因所致各种原因所致CHF都可用，但疗效有很大差别都可用，但疗效有很大差别.对瓣膜病、高血压病、先心等所致对瓣膜病、高血压病、先心等所致对瓣膜病、高血压病、先心等所致对瓣膜病、高血压病、先心等所致CHFCHF疗效较好。疗效较好。疗效较好。疗效较好。对继发于甲亢、严重贫血、对继发于甲亢、严重贫血、对继发于甲亢、严重贫血、对继发于甲亢、严重贫血、VitBVitBVitBVitB1 1 1 1缺乏等引起的缺乏等引起的缺乏等引起的缺乏等引起的CHFCHF疗疗疗疗效较差：此时心肌能量产生有障碍。效较差：此时心肌能量产生有障碍。效较差：此时心肌能量产生有障碍。效较差：此时心肌能量产生有障碍。对对肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌肺源性心脏病、严重心肌损伤、活动性心肌炎炎等引起的等引起的CHF疗效差：此时心肌缺氧不但能疗效差：此时心肌缺氧不但能量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。量产生障碍，而且兴奋性增高易发生毒性反应。对对机械阻塞性心衰，如缩窄性心包炎、心包积机械阻塞性心衰，如缩窄性心包炎、心包积液、重度二尖瓣狭窄液、重度二尖瓣狭窄等引起的等引起的CHF基本无效。基本无效。Treating the arrhythmial心房颤动：心房颤动：通过抑制房室传导，使较多冲动不通过抑制房室传导，使较多冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减少心室频率。心室频率。l心房扑动：心房扑动：通过缩短不应期，使房扑转为房颤，通过缩短不应期，使房扑转为房颤，然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动然后再发挥治疗房颤的作用。颤动时的兴奋冲动较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻较扑动为弱，易被强心苷抑制房室传导作用所阻断，可使心室率易于控制。断，可使心室率易于控制。Adverse reactionsl胃肠道：胃肠道：厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的厌食、恶心、呕吐等。注意与心衰未控制的症状相区别。症状相区别。l神经系统：神经系统：眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍眩晕、头痛、疲倦、失眠、色视障碍（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。（黄视症、绿视症、复视等，应停药）。l心脏毒性反应：心脏毒性反应：各种心律失常，危险各种心律失常，危险过速性心律失常过速性心律失常：室性早搏、二联、三联律、阵发室性早搏、二联、三联律、阵发性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失性心动过速甚至室颤。与心肌细胞内失K+有关。有关。过缓性心律失常过缓性心律失常：窦性心动过缓：窦性心动过缓(7 7天），作用较弱。天），作用较弱。天），作用较弱。天），作用较弱。去乙酰毛花苷（西地兰）：去乙酰毛花苷（西地兰）：生物利用度低，作用生物利用度低，作用生物利用度低，作用生物利用度低，作用较强，作用时间短，静脉注射给药，用于急性心衰；较强，作用时间短，静脉注射给药，用于急性心衰；较强，作用时间短，静脉注射给药，用于急性心衰；较强，作用时间短，静脉注射给药，用于急性心衰；毒毛花苷毒毛花苷K：强心作用最强，作用短，不做口服，强心作用最强，作用短，不做口服，强心作用最强，作用短，不做口服，强心作用最强，作用短，不做口服，静脉给药治疗重危心衰。静脉给药治疗重危心衰。静脉给药治疗重危心衰。静脉给药治疗重危心衰。第第3节节Angiotensin-converting-enzyme inhibitors(ACEI)and receptor blockers ACEIACEI：卡托普利卡托普利（captopril）依钠普利依钠普利（enalapril）贝钠普利贝钠普利（benazapril）培哚普利培哚普利（perindopril）雷米普利雷米普利（ramipril）福辛普利福辛普利（fosinopril）Mechanism of treating CHF抑制抑制AngI转化酶的活性：转化酶的活性：lAngII生成减少，醛固酮生成减少生成减少，醛固酮生成减少l缓激肽（可促缓激肽（可促NO及及PGI2产生）降解减少产生）降解减少l降低儿茶酚胺、加压素、降低儿茶酚胺、加压素、ET1的含量等的含量等改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心改善血流动力学：降低全身血管阻力，增加心排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制排出量，降低室壁张力，增加肾血流等；抑制并逆转心肌及血管的增生、肥厚。并逆转心肌及血管的增生、肥厚。PGI2NO抗增殖、抗肥厚抗增殖、抗肥厚逆转重构的机制l心肌及血管平滑肌都含有心肌及血管平滑肌都含有原癌基因原癌基因，他们参与细胞，他们参与细胞生长、分化、增生的调控生长、分化、增生的调控lAngII具有促生长和激活某些具有促生长和激活某些原癌基因原癌基因的作用，通过的作用，通过原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中原癌基因促进细胞生长、增殖，对重构起了主要中介作用介作用lACEI减少了减少了AngII的形成，当可防止和逆转心肌重的形成，当可防止和逆转心肌重构肥厚构肥厚Clinical uses of ACEIl90年代后的几个大规模临床研究表明，年代后的几个大规模临床研究表明，ACEI可消除可消除或缓解或缓解CHF患者症状，提高运动耐力，改善生活质患者症状，提高运动耐力，改善生活质量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率量，防止和逆转心肌肥厚，降低病死率.l广泛用于广泛用于CHF的治疗，常与利尿药、地高辛合用，的治疗，常与利尿药、地高辛合用，作为作为CHF的基础治疗药物之一的基础治疗药物之一.AngIIAngII受体受体(AT(AT1 1)拮抗药抗拮抗药抗CHFCHF特点特点l不仅拮抗不仅拮抗ACE途径产生的途径产生的AngII，同样拮抗非，同样拮抗非ACE途径途径(食糜酶食糜酶)产生的产生的AngIIl不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。不良反应较少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等。l抗抗CHF作用类似作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死，降低患者再住院率和病死率率l药物有：药物有：氯沙坦氯沙坦（losartar）,维沙坦维沙坦（又称（又称缬沙坦缬沙坦,valsartan）,厄贝沙坦厄贝沙坦（irbesartan）第第4节节 DiureticslActions：促进水钠排泄，降低心脏的前后负促进水钠排泄，降低心脏的前后负荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿荷，消除或缓解静脉系统淤血及其所致的肺水肿和外周水肿和外周水肿lUses：轻度轻度CHF，单用利尿药效果好，单用利尿药效果好中度中度CHF，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿，口服袢利尿药或噻嗪类与留钾利尿药合用药合用重度重度CHF或急症：静脉注射大剂量呋塞米或急症：静脉注射大剂量呋塞米第第5 5节节其他治疗其他治疗CHFCHF的药物的药物CHF treated with receptor blockers 对对CHF的治疗学概念的一大创新性转变。的治疗学概念的一大创新性转变。l Mechanisms：-促促使使衰衰竭竭心心肌肌细细胞胞的的 受受体体密密度度上上调调,恢恢复复心心肌肌对对儿儿茶酚胺的敏感性；茶酚胺的敏感性；-纠纠正正由由于于交交感感支支配配不不均均匀匀造造成成心心室室壁壁局局部部异异常常运运动动，从从而而恢恢复复心心肌肌舒舒缩缩协协调调性性,改改善善心心肌肌弛弛缓缓性性、充充盈盈和和顺应性；顺应性；-抑抑制制交交感感神神经经介介导导血血管管收收缩缩和和肾肾素素-血血管管紧紧张张素素系系统统及血管加压素释放和继发效应；及血管加压素释放和继发效应；-降降低低血血中中儿儿茶茶酚酚胺胺,改改善善由由于于儿儿茶茶酚酚胺胺持持久久增增高高引引起起的代谢和心血管损害；的代谢和心血管损害；-降降低低心心肌肌氧氧耗耗、乳乳酸酸释释放放以以及及心心脏脏作作功功，并并纠纠正正衰衰竭心肌中异常的细胞内竭心肌中异常的细胞内Ca2+的作用。的作用。l 受体阻断药治疗受体阻断药治疗CHF时应注意：时应注意：以以NYHA心功能分类心功能分类II-III级的患者为对象，基础病因级的患者为对象，基础病因为扩张型心肌病者尤为合适为扩张型心肌病者尤为合适观察的时间应比较长：观察的时间应比较长：3个月，慢性效果显著个月，慢性效果显著治疗应从小剂量开始治疗应从小剂量开始应合并应用其他抗应合并应用其他抗CHF药，如利尿药、地高辛等药，如利尿药、地高辛等严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用严重心动过缓、传导阻滞、低血压、哮喘者慎用或禁用CHF treated with Calcium channel blockerl短效钙拮抗药短效钙拮抗药如硝苯地平等如硝苯地平等可使可使CHF恶化，增恶化，增加加CHF者的病死率，不适于者的病死率，不适于CHF的治疗的治疗l长效钙拮抗药长效钙拮抗药如氨氯地平等如氨氯地平等作用出现缓慢而持作用出现缓慢而持久，在治疗久，在治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面时不伴有不利的神经激素方面的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有的作用，且可逆转心肌肥厚。此外，该药还有抗动脉粥样硬化、抗抗动脉粥样硬化、抗TNF-及及IL等作用。等作用。Other positive inotropic drugsPhosphodiesterase inhibitors米力农米力农(milrinone)等的特点等的特点:l抑制抑制PDEIII，明显提高细胞内，明显提高细胞内cAMP的含量，增加心肌收的含量，增加心肌收缩力，扩张动、静脉。缩力，扩张动、静脉。l作用强、持久，无耐药现象出现。作用强、持久，无耐药现象出现。l长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失长期应用由于严重的副作用如血小板减少、致死性心律失常、缩短寿命等而不宜长期给药。常、缩短寿命等而不宜长期给药。l临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，临床仅适用于重症或对常规洋地黄治疗反应差的心衰患者，作短期静脉给药。作短期静脉给药。Vasodilators硝酸酯类：硝酸酯类：硝酸酯类：硝酸酯类：主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显主要舒张静脉，降低前负荷，略降后负荷，可明显减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用减轻呼吸困难等症状，但耐受性限制了其应用肼屈嗪：肼屈嗪：肼屈嗪：肼屈嗪：主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活主要舒张小动脉，降低后负荷。久用可激活RAASRAAS。硝普钠：硝普钠：硝普钠：硝普钠：舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用舒张动、静脉，降低前、后负荷，作用强而迅速，用于危急病例于危急病例于危急病例于危急病例哌唑嗪：哌唑嗪：哌唑嗪：哌唑嗪：舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差舒张动、静脉，降低前、后负荷，久用效果差。Questions1.1.1.1.治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代表药是治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代表药是治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代表药是治疗慢性心功能不全的药物有几类？主要代表药是什么？什么？什么？什么？2.2.每类药物治疗心衰的机制如何？每类药物治疗心衰的机制如何？每类药物治疗心衰的机制如何？每类药物治疗心衰的机制如何？3.3.简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。简述强心苷正性肌力作用的机理。4.4.临床上可用强心苷治疗哪些疾病？临床上可用强心苷治疗哪些疾病？临床上可用强心苷治疗哪些疾病？临床上可用强心苷治疗哪些疾病？5.5.如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？如何防治强心苷中毒？