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实验设计分析研究【例【例3-1】某医师观察某新药治疗流感的疗效，用公认有效的重感灵作对照。病人入院时，病情轻者分入治疗组，病情重者分入对照组，结果表明新药疗效优于重感灵。【问题【问题3-1】（1）该医师的结论是否正确？（2）实验设计有何缺陷？（3）应该怎样正确设计？2/2/20232 医学科研结果的好坏取决于医学科研医学科研结果的好坏取决于医学科研实验设计的好坏，良好的实验设计才能得实验设计的好坏，良好的实验设计才能得到较好的科研结果到较好的科研结果 2/2/20233第一节 实验设计的特点和类型实验设计的基本概念实验研究实验研究（experimental study）是指研究者根据研究目的人为地对受试对象（包括人或动物）施加处理因素，控制混杂因素，观察、总结处理因素的效应的一种研究方法。实验设计实验设计（experimental design）是对实验研究所作的周密计划，它包括实验研究的资料收集、整理、分析全过程的设想和安排。2/2/20234实验设计的特点实验设计的特点研究者可人为设置处理因素 与调查设计不同受试对象接受何种处理因素或处理因素的何种水平是随机的 控制或消除非研究因素对研究结果的影响误差相对较小，统计效率较高第一节 实验设计的特点和类型2/2/20235 根据实验组数多少划分根据实验组数多少划分两组比较两组比较可采用完全随机设计、异体配对、交叉设计、序贯设计等方法。多组比较多组比较如果不具备配伍的条件，可采用完全随机设计若具备配伍的条件，可考虑配伍设计、析因设计、拉丁方设计或裂区设计。实验设计的分类2/2/20238第二节 实验设计的基本要素医学实验设计的三个基本要素处理因素（或研究因素）处理因素（或研究因素）受试对象受试对象实验效应实验效应2/2/202392/2/202310 处理因素的概念处理因素的概念处理因素（study factor，treatment）是指研究者施加于受试对象的因素（如某种药物、某种手术等），而有时受试者本身的某些特征如性别、年龄、职业、文化程度等也可成为处理因素。注意抓住试验中的主要因素抓住试验中的主要因素 控制非处理因素控制非处理因素处理因素标准化处理因素标准化第二节 实验设计的基本要素2/2/202311混杂因素混杂因素（confounder）是指影响实验效应并与处理因素同时存在的非处理因素。混杂因素通常在实验组和对照组中分布不均匀，因而导致处理因素与实验效应之间的联系被歪曲。水平水平（level）是指同一处理因素在数量上或强度上的不同程度。（不同的药物种类或药物剂量）第二节 实验设计的基本要素2/2/2023122/2/202313受试对象（study subjects）概念概念是处理因素作用的客体或对象。诊断标准诊断标准（diagnostic criteria）采用公认的国际疾病分类标准或全国性学术会议规定的诊断标准来选择受试对象无公认的诊断标准，可自行拟定标准，应尽量采用客观指标。第二节 实验设计的基本要素2/2/202314受试对象 纳入标准纳入标准（inclusion criteria）根据研究目的，在制定诊断标准的基础上制定适当的入选标准，即符合诊断标准且具备入组条件的具体规定排除标准排除标准（exclusion criteria）当研究对象符合诊断标准时也未必能成为受试对象，实验设计时还应该制定不能入选的具体规定，即排除标准2/2/202315实验效应（effect）是处理因素作用于受试对象后出现的反应（response）和结局（outcome）通过指标的选择指标的选择和指标的观察指标的观察来体现。指标的选择指标的选择客观性客观性 灵敏度灵敏度 精确性精确性 准确度（accuracy）是指观察值与真值的接近程度，说明观察有无系统误差精密度（precision）是指重复测量或观察时，观察值与其平均值的接近程度，说明随机误差的大小第二节 实验设计的基本要素2/2/202316实验效应指标的观察指标的观察 实验效应的观察应避免偏性（bias），设计时应采用盲法（blind method）。盲法是指按试验方案的规定，在试验结束前，研究者或有关人员或受试者不知道受试者分在何组，接受何种处理。单盲（single blindness）双盲（double blindness）2/2/202317第三节 实验设计的基本原则 对照原则随机原则重复原则均衡原则2/2/202318对照原则对照的概念对照的概念对照（control）是指除了试验组外，再设置一个或多个对照组进行同步试验，以比较试验组的效应情况。其意义在于使处理因素和非处理因素的差异有一个科学对比，鉴别处理因素与非处理因素之间的效应差异，消除或减少实验误差。2/2/202319对照的形式对照的形式空白对照空白对照（blank control）对照组不接受任何处理因素安慰剂对照安慰剂对照（placebo control）采用一种无药理作用的假药作对照标准对照标准对照（standard control）用现有的标准疗法或药物作对照对照原则2/2/202320对照的形式实验对照实验对照（experimental control）对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素有关的实验因素。自身对照自身对照（self control）实验与对照在同一受试对象进行研究历史对照历史对照（historical control）用过去的研究结果作对照相互对照相互对照 几种实验组互为对照，比较几种处理因素的实验效应之强弱2/2/202321对照原则 设立对照时的常见错误设立对照时的常见错误无对照无对照只有试验组，无法说明处理因素的作用对照不足对照不足 实验组和对照组之间有对照，但缺乏某些对照或因素，可比性差。对照多余对照多余 如研究所涉及的药物本身并非什么新药，而是已经动物实验和临床应用反复验证过的，显然再对这些药物设立对照进行研究就是多余的。2/2/202322随机原则随机原则随机化随机化（randomization）概念就是使样本具有较好的代表性，使各组受试对象在重要的非处理因素方面具有较好的均衡性，提高实验结果的可比性。随机化包括随机抽样和随机分组随机抽样随机抽样 指保证总体中的每一个个体都有同等的机会被抽出来作为样本。随机分组随机分组 指保证样本中的每一个个体都有同等的机会被分配到实验组或对照组。第三节 实验设计的基本原则 2/2/202323随机原则随机化的方法随机化的方法简单随机化简单随机化（simple randomization）可通过抛掷硬币、抽签、摸球、查随机数字表或应用操作计算器的随机数字健来完成区组随机化区组随机化（block randomization）根据受试者进入研究的时间先后顺序，将其分成内含相等例数的若干区组，而后，区组内的受试者被随机分配至不同组别。2/2/202324重复原则重复原则重复的概念重复的概念重复（重复（replication）是指研究样本要有一定的数量，即在保证研究结果具有一定可靠性的条件下，确定最少的样本例数。重复原则的作用在于它有利于使随机变量的统计规律性充分地显露出来重复的三种情形重复的三种情形重复实验重复实验重复取样重复取样 重复测量重复测量第三节 实验设计的基本原则 2/2/202325重复原则临床研究实施重复原则的常用措施临床研究实施重复原则的常用措施严格按照研究目的规定研究对象的性质与范围保证临床研究足够的样本含量（sample size）2/2/202326均衡原则均衡原则均衡均衡（balance）又称齐同对比原则，指试验组和对照组或各实验组之间，除了处理因素以外，其它一切条件应尽可能相同或一致。均衡原则的作用均衡原则的作用是使受试对象受到的非处理因素的影响完全平衡，确保处理因素各水平组间不受其它因素或重要的非处理因素不平衡的干扰和影响，使所考察的处理因素在不同水平条件下对观察结果的影响真实地显现出来。第三节 实验设计的基本原则 2/2/202327均衡原则临床研究实施均衡原则的常用措施临床研究实施均衡原则的常用措施交叉均衡法交叉均衡法 在各试验组中又各设立试验和对照的方法，以使两组的非处理因素均衡一致分层均衡法分层均衡法 是将非处理因素按不同水平划分为若干个单位组（层），然后在各单位组（层）内安排处理因素2/2/202328实验设计的基本原则 对照原则随机原则重复原则均衡原则2/2/202329第四节实验设计的基本步骤一、一、确定实验目的确定实验目的实验设计的第一步明确要解决的问题，建立具有实际意义的假设二、二、确定研究对象确定研究对象根据实验目的确定研究对象要求研究对象对研究的因素比较敏感，处理效应才能有效地体现出来。研究对象应有明确的准入标准，不能在概念上含混不清。2/2/202330第四节实验设计的基本步骤三、确定可比的实验组和对照组三、确定可比的实验组和对照组根据研究目的选择设计方案，选定了研究设计方案后，要确定相应的试验组和对照组对照组要注意遵循齐同对比的原则四、确定把受试对象分配到各处理组中的四、确定把受试对象分配到各处理组中的 原则原则遵循随机化分组的原则完全随机设计随机区组设计2/2/202331五、五、确定样本含量确定样本含量样本含量是用多少动物或人做试验的问题。样本含量太小无法得出统计结论，样本太大实际操作比较困难，同时造成不必要的浪费六、六、确定方法和指标确定方法和指标确定方法是指确定的观察记录方法和统计分析方法第四节实验设计的基本步骤2/2/202332七、七、偏倚及其控制偏倚及其控制研究误差中的系统误差部分称为偏倚（bias）分为选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚选择偏倚选择偏倚（selection bias）指在研究对象的选取过程中，由于选取方式不当，导致入选对象与未入选对象之间存在系统差异，由此造成的偏倚称为选择偏倚控制选择偏倚的方法主要是严格制定入选标准、排除标准，遵循随机化原则第四节实验设计的基本步骤2/2/202333偏倚及其控制信息偏倚信息偏倚（information bias）是来自于测量或信息资料收集方法的问题，使得获取的资料产生了系统误差。控制方法是严格制定测量或信息资料收集方法以及疾病分类的标准，对于测量人员或调查人员应该统一培训，掌握测量和调查技巧与方法，尽可能采用盲法收集资料，尽量采用客观指标或记录，以及利用其他来源的信息加以核查，减少或避免信息偏倚2/2/202334混杂偏倚混杂偏倚（confounding bias）指暴露因素与疾病发生的相关（关联）程度受到混杂因素的歪曲或干扰，导致产生的偏倚混杂偏倚控制是在设计阶段通过配比、随机化分配或限制进入（选择混杂因素的某个层的对象）等方法来控制。在统计分析阶段可采用标准化率分析、分层分析和多变量分析等来控制。偏倚及其控制2/2/202335第五节 常用的实验设计方案 完全随机设计配对设计随机区组设计交叉设计析因设计重复测量设计2/2/202336完全随机设计概念概念（completely random design）又称为随机对照试验（RCT），属于单因素研究设计，是将受试对象按照随机分配的原则分配到实验组和对照组中，然后给予不同的处理因素，对各组的效应进行同期平行观察，最后比较各组的观察指标有无差别应用范围应用范围在只有一个研究因素研究因素时，如果不需要进行配伍或者无法配伍的时候就选用完全随机设计优缺点优缺点优点：实验设计和统计分析简单缺点：一次只能研究一个因素，所需样本量比较大2/2/202337完全随机设计完全随机设计的基本模式 研究对象总体或目标人群研究对象对照组处理组1随机抽样随机分配处理组2非随机抽样处理组32/2/202338完全随机设计【例【例3-14】某医师拟将20只小白鼠随机分成试验组和对照组，进行某项毒理试验。【问题【问题3-14】怎样进行完全随机设计方案的两组随机分组？2/2/202339【分析】【分析】先将20只小白鼠依次编号，即120号。查附表2随机排列表，规定奇数为试验组，偶数为对照组，任意指定一行，将随机数字依动物号写出，再按随机数字写出试验组或对照组，归纳各个组的动物编号即可。2/2/202340完全随机设计分组结果试验组小白鼠编号：2、4、5、8、10、11、13、15、17、18。对照组小白鼠编号：1、3、6、7、9、12、14、16、19、20。2/2/202341配对设计配对设计的概念配对设计的概念配对设计（paired design）是将受试对象按一定条件配成对子，再随机分配每对中的两个受试对象到不同的处理组配对设计的两种情形配对设计的两种情形自身对照设计自身对照设计异体配对设计异体配对设计优缺点优缺点优点：提高组间均衡性,减少实验误差,提高统计效率缺点：太多的配对条件容易造成配对的困难2/2/202342配对设计自身配对设计的基本模式比较受试者实验前后的变量值改变情况比较同一标本接受两种不同测定方法的检查结果适合于急性和短期的试验研究对象总体或目标人群研究对象实验前结果实验后结果处理因素2/2/202343配对设计异体配对设计的基本模式可用于急性试验或慢性试验的研究特别是在动物性试验研究中，异体配对容易实施，通常将动物的种属、品系、性别、体重、窝别、生长天数作为配对的基本条件研究对象总体或目标人群研究对象实验对子实 验 组对 照 组配对条件随机分配2/2/202344配对设计【例【例3-16】某医师拟将10对（20只）小白鼠随机分成试验组和对照组，进行某项毒物的配对试验。【问题【问题3-16】怎样进行配对设计方案的随机分组？2/2/202345配对设计【分析】【分析】先将10对小白鼠的对子数依次编号，即110号。查附表2随机排列表，规定奇数为试验组、对照组，偶数为对照组、试验组，任意指定一行，将随机数字依动物号写出，再按随机数字写出试验组和对照组分组情况，归纳各个组的动物编号即可 2/2/202346随机区组设计随机区组设计的概念随机区组设计的概念（randomized block design）又称为配伍设计，是将几个条件相同的受试对象划成一个区组，再将区组中的受试对象采用随机的方法，分配到不同的对处理组中，以增强各处理组的均衡性注意事项注意事项第一因素是处理因素，第二因素是区组条件配伍的条件不能太多，否则，难以划分区组在动物性实验中容易实施，常将动物的品种、窝别、性别、体重、生长的天数作为划分区组的条件2/2/202347随机区组设计 随机区组设计的应用范围随机区组设计的应用范围对于两种处理因素，每个处理因素有两个或两个以上水平的研究可采用随机区组设计的方法。如观察不同药物（因素I）或不同区组（因素II）之间的治疗效果（实验效应）有无差别优缺点优缺点优点：它属于两因素设计，可分析处理因素（因素I）间或区组（因素II）间的实验效应有无差别。组间的均衡性好，抽样误差小，实验效率高。缺点：当实验动物偶然死亡则实验结果一般需改用完全随机设计方法处理。2/2/202348随机区组设计随机区组设计的基本模式研究对象总体或目标人群研究对象区 组配伍条件随机分配处理组1处理组2处理组k2/2/202349随机区组设计【例【例3-18】某医师将24只小白鼠按窝别、性别、月龄组成6个区组，每个区组有4只小白鼠，每个区组随机分成A、B、C、D四组，进行某项毒物试验。【问题【问题3-18】怎样进行随机区组设计的随机分组？2/2/202350随机区组设计【分析】【分析】先将24只小白鼠依次编号，即124号，规定第1区组为16号，第2区组为712号，第3区组为1318号，第4区组为1924号。查附表2随机排列表，任意指定6行（有q个区组就指定q行），将随机数字14列出（有n个处理组就需要1n个随机数字），再按随机数字写出相应的动物编号，归纳各个组的动物编号即可。2/2/202351随机区组设计2/2/202352交叉设计交叉设计的概念交叉设计的概念（cross-over design）是一种特殊的自身对照设计，它按事先设计好的试验次序，在各个时期对研究对象先后实施各种处理，以比较各处理组间的差异。它可以分为两阶段交叉设计和多阶段交叉设计，医学实际工作中应用较多的是两阶段交叉设计。2/2/202353交叉设计交叉设计的优缺点交叉设计的优缺点优点优点节约样本含量能控制个体差异和时间对处理因素的影响，效率较高在临床试验中，每个受试对象同时接受处理因素和对照（如标准疗法或药物）相同缺点缺点每个处理时间不能太长当受试对象的状态发生根本变化时，如死亡、治愈等，后一阶段的处理将无法进行受试对象一旦在某一阶段退出试验，就会造成该阶段及其以后的数据缺失，增加统计分析的困难2/2/202354交叉设计交叉设计的适用范围交叉设计的适用范围适用于病程较长的慢性疾病，不适于病程较短的急性疾病如感冒、急性气管炎等，因为大多数急性病的病程较短，一个疗程就已经治愈，不可能再执行第二阶段的交叉用药。2/2/202355交叉设计交叉设计的基本模式研究对象总体或目标人群研究对象实验对子试验组试验组对照组对照组配对条件随机分配试验组试验组交叉用药交叉用药对照组对照组2/2/202356交叉设计【例【例3-20】某医师拟将10对（20只）小白鼠随机分成试验组和对照组，进行两种药物的交叉设计试验。【问题【问题3-20】怎样进行交叉设计方案的随机分组？2/2/202357交叉设计【分析】【分析】先将10对小白鼠的对子数依次编号，即110号。查附表2随机排列表，规定奇数为A药、药，偶数为B药、A药，任意指定一行，将随机数字依动物号写出，再按随机数字写出试验组和对照组分组情况，归纳各个组的动物编号即可，一段时间后再交叉用药。2/2/202358析因设计析因设计的概念析因设计的概念（factorial design）是一种多因素的交叉分组试验设计。它将两个或多个因素的各个水平进行排列组合，交叉分组进行试验，既研究各因素的主效应作用，又要研究各因素的交互作用。主要用于分析各因素间的交互作用，比较各因素不同水平的平均效应和因素间不同水平组合下的平均效应，寻找最佳组合。2/2/202359析因设计析因设计的基本模式 B1B2A1A1B1A1B2A2A2B1A2B2研究对象总体或目标人群研究对象A1B1组A1B2组随机抽样随机分配A2B1组非随机抽样A2B2组AB2/2/202360析因设计析因设计的优缺点析因设计的优缺点优点优点是一种高效率的设计方法，可观察多个因素的效应能够分析多种交互作用，以获得丰富的结论能直观表达分析结果缺点缺点统计分析较复杂临床科研中不易获得适于分析交互作用的资料因素及水平数均不宜过多2/2/202361重复测量设计重复测量设计的概念重复测量设计的概念（repeated measurement data）是同一受试对象的同一观察指标在不同时间点上进行多次测量所得的资料，常用来分析该观察指标在不同时间点上的变化特点。这类资料在临床试验和流行病学研究中较常见。全部受试对象结果用Xijk表示，其中i（i=1,2,3,m）表时间点，j（j=1,2,3,n）表示受试对象，k（k=1,2,3,g）表示处理因素。2/2/202362重复测量设计2/2/202363重复测量设计重复测量设计的特点重复测量设计的特点在不同时间的m个时间点上从同一个受试对象身上对某个指标进行m次（m2）重复测量不同时间点重复测量值之间存在自相关性不同时间点重复测量值之间存在自相关性测定时间可以是等距的、可以是不等距的有时部分受试对象在最后的若干时间点上可出现缺失数据观察指标可以是定量或定性的。2/2/202364重复测量设计重复测量设计的基本模式研究对象总体研究对象总体或目标人群或目标人群研究研究对象对象试验组试验组对照组对照组测量时间测量时间0 0测量时间测量时间1 1测量时间测量时间2 2测量时间测量时间3 32/2/202365重复测量设计重复测量设计与随机区组设计的区别重复测量设计与随机区组设计的区别重复测量设计中的“处理”是在区组（受试者）间随机分配，区组内的各个时间点是固定的，不能随机分配。随机区组设计要求每个区组内受试者彼此独立，处理只能在区组内随机分配，每个受试者接受的处理是不同。重复测量设计区组内受试者彼此不独立。重复测量设计的数据用随机区组设计方差分析比较处理组间差异，前提条件是要求满足“球对称”假设。参见中国卫生统计2000 Vol.17 No.2 P.74-762/2/202366第六节 临床试验设计一、临床试验的特点及基本原则临床试验（临床试验（clinical trial）是以病人或正常人作为研究对象的医学研究，通过对受试对象施加某些干预措施（新药、新疗法等），观察对人体的作用、不良反应等，以确定治疗措施或药物的效果与安全性。2/2/202367临床试验的特点及基本原则临床试验的特点：临床试验的特点：前瞻性研究前瞻性研究 以人为研究对象以人为研究对象 社会因素影响社会因素影响主观因素影响主观因素影响 同一治疗方案同一治疗方案2/2/202368临床试验的特点及基本原则 临床试验的基本原则临床试验的基本原则随机化与均衡性原则随机化与均衡性原则 对照原则对照原则 重复原则重复原则盲法原则盲法原则2/2/202369二、医学伦理学原则医学伦理学医学伦理学（medical ethics）是应用一般伦理学原理和道德原则研究医学领域内的人类行为的一门应用性学科。美国肯尼迪伦理学研究所组织全世界的医学伦理学专家编写出版的生命伦理学百科全书（第二版）对生命伦理学的定义为：“根据道德价值和原则对生命科学和卫生保健领域内的人类行为进行系统研究”的科学。2/2/202370医学伦理学原则知情同意知情同意（informed consent）是生命法学和生命伦理学的核心问题之一，是人体试验和临床实践的行动指南。包括两个必要的而且是相互联系的部分知情同意文件知情同意文件 为受试者或病人提供有关人体试验为受试者或病人提供有关人体试验的目的、过程、计划、潜在的危险和益处以及参加者的目的、过程、计划、潜在的危险和益处以及参加者的权利等的权利等知情同意过程知情同意过程 是一个解释、说明和交流的过程，是一个解释、说明和交流的过程，通过向受试者或病人提供有关信息，以便他们作出是通过向受试者或病人提供有关信息，以便他们作出是否参加试验的决定否参加试验的决定2/2/202371医学伦理学原则医学伦理学的原则医学伦理学的原则知情同意原则尊重原则有利原则指解除或减轻患者的痛苦，治愈患者的疾病或缓解患者的症状不给患者带来痛苦、损害、残疾甚至死亡 公正原则保密原则2/2/202372三、药品临床试验管理规范（Good Clinical Practice,GCP）四、临床试验中常见偏倚及其控制方法 选择性偏倚观察性偏倚混杂性偏倚2/2/202373临床试验中常见偏倚及其控制方法选择性偏倚选择性偏倚入选偏倚入选偏倚 研究对象入选标准不具体明确排除偏倚排除偏倚研究对象排除标准不具体明确分组不均衡性偏倚分组不均衡性偏倚未按随机化原则分组非同期对照偏倚非同期对照偏倚2/2/202374观察性偏倚观察性偏倚调查偏倚调查偏倚回忆偏倚回忆偏倚无应答偏倚无应答偏倚测量偏倚测量偏倚脱落偏倚脱落偏倚临床试验中常见偏倚及其控制方法2/2/202375混杂偏倚混杂偏倚是由混杂因素引起的偏倚控制方法将混杂因素进行分层设计临床试验中严格执行随机化方案，使已知或潜在的混杂因素在各组分布均衡在统计分析中采用多因素分析，以便减少混杂偏倚，提高统计检验效率。临床试验中常见偏倚及其控制方法2/2/202376意向性分析偏倚意向性分析偏倚（Intention-to-treat bias）意向性分析（ITT分析）以想要治疗病人（即计划好的治疗进程）为基础进行评价的处理策略，而不是基于实际给予的治疗。其结果是随机到每一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析，无论他们是否依从计划的处理过程。该分析将试验过程中所有脱落(失访)的试验对象都纳入分析。与有效病例分析（常规的除去失访病例的分析）不同临床试验中常见偏倚及其控制方法2/2/202377意向性分析偏倚由于在意向性分析因某些数据不全或缺失值处理不当等产生的偏倚称为意向性分析偏倚意向性分析偏倚注意注意为了揭示脱落（失访）病例的多少等因素对试验结果的影响，试验结果的数据的统计分析，通常应采用意向性分析和有效病例分析两种形式。2/2/2023782/2/202379