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验证验证 Validation黄庆 Email: 电话：13961398656 QQ：3327338191什么是验证?n证明任何程序、生产过程设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的系列活动（中国GMP）2验证工作的一般程序验证工作的一般程序n验证组织的建立验证项目的确定验证方案的制定验证方案的批准验证方案的实施验证报告的提出验证报告的批准验证档案的建立31.验证组织的建立建立验证组织应根据企业的实际情况l对于新建立的企业，可以以验证委员会的形式l对于已经运行正常的企业，可以专设一个部门，负责日常的验证工作l验证组织的主要成员组成：验证协调员 生产经理 工程经理 质量经理 工厂厂长42.验证项目的确定验证项目的确定n根据根据GMP对验证的要求确定验证项目对验证的要求确定验证项目n工艺工艺、设备设备、空调系统空调系统、水系统等项目水系统等项目n灭菌柜验证、清洗验证、无菌工艺验证灭菌柜验证、清洗验证、无菌工艺验证-培养基灌封试验。培养基灌封试验。53.验证方案的制定验证方案是验证的依据，应有以下内容验证方案是验证的依据，应有以下内容：方案名称 方案编号 方案制定人及制定日期 方案审核人及审核日期 方案批准人及批准日期 项目概述 验证目的 验证方法 使用文件 控制标准 验证步骤 验证周期64.验证方案的批准验证方案由企业验证委员会批准后生效n建议人完成验证方案初稿n验证委员会所有成员传阅并提出修改意见 （必要时要开会讨论）n统一意见，验证方案批准、生效75.验证方案的实施由验证项目负责人根据验证方案所规定的方法、步骤、标准具体实施验证过程中，应做好数据的采集和收集，做好验证记录86.验证报告的提出 验证工作完成后，验证项目负责人应及时汇总验证结果，编制验证报告，验证报告应有以下内容：验证项目名称 验证方案编号 验证日期 验证人员 验 证结果 偏差处理 最终结论97.验证报告的批准验证报告完成后，经验证委员会批准后生效n项目负责人完成验证报告的初稿n验证委员会所有成员传阅并提出修改意见 （必要时要开会讨论）n统一意见，验证报告批准、生效108.验证档案的建立验证档案的建立n将于验证工作有关的文件归档、编号，将于验证工作有关的文件归档、编号，以便日后查找，最终建立完整的验证档以便日后查找，最终建立完整的验证档案。案。11设备验证设备验证1.技术参数确认(Specification Qualification)2.设计确认(Design Qualification)3.安装确认(Installation Qualification)4.运行确认（Operational Qualification）5.性能确认（Performance Qualification）121.技术参数确认(SQ)设备的使用者在提出技术要求时应考虑到:n工艺要求nGMP的要求n安全与环保要求(EHS)n设备对公用系统的要求 水，电，蒸汽，压缩空气 最终要有技术参数确认的文件132.设计确认(DQ)n设备的生产商、供应商保证设计能够达到设 备使用者的各项要求，能够满足各项技术参数n最终要有设计确认的文件143.安装确认（IQ）确认设备的安装符合生产商、供应商及GMP的要求n技术资料的确认 设备图纸 合格证书 操作手册 备件清单 压力容器检定证书 安装图纸 工艺流程图 材质报告 开箱验收记录 设备安装检查记录n安装情况检查 设备安装地点确认 连接部位检查 水、电、气、汽连接是否符合要求 仪表精度、校准确认 安全保护确认154.运行确认（OQ）通过设备的单机及联动试车，确认设备的运行符合所需要的技术要求，达到设定标准 确认一些技术参数：运行速度 封口的紧密度 金属的检出度等165.性能确认（PQ）n在安装确认与运行确认的基础上进行模拟试生产，确认整套设备的运行能生产出符合质量要求的产品17厂房验证 适应工艺流程的厂房布局；适应生产规模的空间和面积；适应制药卫生的生产环境；适应剂型要求的洁净度级别及其控制参数等。18设施验证 空气净化系统、工艺用水系统、除尘系统等应符合设计要求；水、电、气、汽、冷等公用工程系统应满足工艺要求。19物料验证药品生产的物料验证主要是对物料质量的确认，也包括对主要辅料和包装材料的确认。内容1、物料供应商质量体系的评估；2、物料稳定性试验；3、物料试生产，确立内控标准。20清洗验证清洗验证是指对设备、管道、容器具等清洗有效性的验证，目的是证明所采用的清洗方法确能避免产品及洗涤剂残留的污染。1、对象 制剂设备、毒性药材生产设备，(如蒸、炒、炙、煅)以及提取、浓缩、干燥、粉碎等设备、管道及容器具等。212、清洗SOP内容1）明确清洁人员的职责及清洗过程中的注意问题；2）明确清洁的对象及具体要求；3）明确清洁的范围及步骤；4）清洁剂的名称及配制方法；5）所用清洁工具及其清洗、干燥、存放；6）清洁过程的记录及监控；7）清洁后设备的储存期和有效期，及超期处理办法；8）清洁SOP的培训。223、检查1取样 1）洗液法：取清洗后最终淋洗水定容后作为被检样品；2）擦拭法：常用清洁棉签擦拭指定区域的一定面积定容后作为被检样品。232可接受标准1 1）残留量限度）残留量限度 化学残留量 10ppm（上批产品对下批产品的污染量 10mg/kg）生物活性成分 1（上批产品的残留量 其正常治疗日剂量的1）不得有可见残留痕迹 2 2）微生物限度）微生物限度 3 3）其它）其它 如pH值、澄清度、定性等243可接受标准的确定取样时需确定的参数：1）下一品种的批量 （A）2）最后一次情洗液体积 （B）3）取样面积25cm （C）4）与产品接触的总表面积 （D）5）取样效率，一般以50%计 （E）6）药理活性最低剂量 （F）7）日最高剂量 （G）25残留量限度计算：10 ppm 0.001(1)洗液法10 ppmAE/B0.001FA/G1/BE擦拭法10 ppmAEC/D0.001FA/GC/DE微生物限度：微生物限度：洗液法 50CFU/ml 擦拭法 100CFU/棉签26工艺验证工艺验证n建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品产品(FDA1987(FDA1987）n书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药产品。量属性的医药产品。(EU 2001)EU 2001)n规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品。准和质量属性的产品。（PIC/S 2001PIC/S 2001）27什么是工艺验证?工艺验证 能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。28什么是工艺验证?n工艺验证是GMP实施中的重要一部分内容；n验证不是被用于作为不合理工艺操作的借口：n灌装原液的过长时间储存；n产品包装的不合理储存。n过滤器的超长时间使用29为什么要进行工艺验证？n保证产品安全有效，保护病人生命及健康n符合法律法规的要求n降低质量成本n工艺优化30工艺验证的成本与收益高额的验证成本，隐性但巨大的商业效益员工对生产工艺更好地了解,提高工作效率减少偏差发生率，降低返工/退货的批次，避免召回更高的 一次性正确率 31工艺验证与工艺试验 时 段内 容目 的工艺试验工艺开发过程中工艺条件的优选试验确定最佳工艺条件工艺验证正式投产前工艺条件的稳定性考察证实设定的工艺条件稳定、可靠32工艺验证方式与条件1、前验证、前验证 前验证是指新工艺、（新产品、新设备等）在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。前验证 常用于：1)产品要求高或有特殊质量要求的产品；2)靠生产控制或成品检验不足以确保重现性的工艺过程；3)缺乏历史资料的新产品、新工艺、新设备、新系统等。33条件 1)有较充分和完整的设计开发资料;2)试验记录，记录中反映出数据没有明显的异常波动情况；3)设计参数已经优选确定，控制范围已明确；4)产品的稳定性试验已有结论。34步骤1)1)预验证预验证-从中试开始，确认工艺条件的（合理性）；2)2)运行验证运行验证-确定商业批次的试生产，制定现行的生产工艺规程；（适用性）3)3)性能验证性能验证-验证现行生产工艺规程可控性和重现性，确立正式的工艺规程；（稳定性）4)4)产品验证产品验证-按工艺流程进行系统的验证，产品符合标准要求。（符合性）352、同步验证同步验证是指生产中某项工艺、设备或系统等运行的同时进行的验证。（1）条件1)各环节生产操作的工序能力较充分；2)生产条件较稳定，有相当的经验和把握；3)过程监控计划较完善；4)相关内容的验证结论稳定、可靠。36步骤1)确定验证对象；2)确定验证的文件依据；3)确定变量标准及限度范围；4)确定试验项目、内容、数量、批次及记录方式；5)确定取样、检测、数据分析方式和方法；6)按规定进行验证试验，并记录；7)数据分析、结果、结论、评价等；8)批准结论。373、回顾性验证回顾性验证是指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件适用性的验证。（1）条件1)历史资料较完整，能取到足够的连续批次或生产时间的数据；2)有以数值表示的，可以进行统计分析的检测结果；3)产品的质量数据能确切的反映出相应的工艺条件；4)有关的工艺变量是标准化的，且始终处于受控状态。38步骤1)确定验证对象；2)根据验证对象确定选用的历史资料；3)按随机取样的原则及选用的数理统计工具收集数据；4)按规定方法进行数据汇总、整理；5)按统计规律进行数据分析；6)按判断原则得出结论；7)结论经规定程序审核、批准；8)按提供的信息改进、提高。394、再验证 再验证是指对产品已经验证过的生产工艺、（关键设施及设备、系统或物料）产品，在生产一定周期后进行的验证。以下情况常需进行再验证：n关键工艺、设施、设备等生产一定周期后；n影响产品质量的主要因素发生改变时；n趋势分析中发现有系统性偏差；n批次量发生数量级变更；n法规要求或体系认证需要再验证。40我们怎样进行工艺验证？n工艺验证十大原则：1)充分的验证准备工作2)工艺验证并非试验3)必须对验证工艺深刻理解4)确定验证对象和范围5)确定关键工艺参数6)确定验证批次7)确定取样计划8)确定测试项目9)明确责任10)讨论411）充分的准备工作n有完善的操作说明书；n分析方法经过验证；n关键检测仪器经过校验；n生产设备设施/公共服务系统经过验证；n现场有批生产记录n操作人员经过培训，并获得相应资质；n完成实验性工作422）工艺验证并非实验n验证的目的在于建立工艺的一致性；n验证中的相关工艺参数必须进行良好的定义；n验证发现参数偏差后的处理433）必须对验证工艺深刻理解n对于工艺的理解直接影响到工艺验证执行n下列内容非常重要整个工艺分为几个阶段；每个阶段需要达成哪些目标；如何对这些目标进行衡量；有哪些因素会对过程的结果造成影响。444）确定验证对象和范围n确定验证范围n列出所有的产品清单，包括不同的规格n列出所有的工艺流程n列出所涉及的所有生产设备和介质n明确验证的起点与终点n例：对于一个冻干粉针剂生产工艺，是否将配液/灌装/过滤分别作为 1,2项或是 3项工艺进行验证?45确定验证对象和范围n工艺验证又是产品验证，不同的产品必须分别进行验证。n对于同一种产品存在不同的浓度或灌装规格，则需要根据列出的表格进行风险评估，减少工作量。n明确验证的范围，待验证工艺是否包括其他工艺n例如冻干粉针剂其灌装部件的灭菌工艺n例如冻干粉针剂的灯检465）确定关键工艺参数关键工艺参数：能够影响关键工艺属性的参数关键工艺指标：产品可以衡量的属性，这个属性将影响产品的安全，有效。举例：以一个特定的配液工艺来说，溶液温度必须严格进行控制；如果温度过高，将可能导致产品的变性降解关键工艺参数=温度关键工艺指标=降解产物限度475）确定关键工艺参数n可以从以下各方面确定和获得各类相关参数：进行新产品研发的相关部门；以往的生产加工经验；厂房、设备设施的相关数据。485）确定关键工艺参数n关键工艺参数应经受恶劣条件挑战，以此证明其工艺适用性n用风险评估的方法确定恶劣条件，而非简单的挑战所有关键参数的极限n恶劣条件应是发生概率较大的情况，不是百年一遇的情况496）确定验证批次n同一工艺所有品种及规格必须得到验证n验证批量应与商业批相同或具有代表性n通常对于一个工艺，至少3批验证批被认为是可接受的507）确定取样计划n取样地点n取样方式n取样工具n样品数目n样品规格n样品标签n样品储存518）确定测试计划n一般是以加强的方式，测试更密集n应至少涵盖将来例行检测项目n可接受的标准必须是：清晰明了可操作性强条理清楚相关性强529）明确责任在验证开始时明确职责，并文件化n谁组织验证n谁组织生产n谁对样品进行检测n谁对结果进行汇报n谁撰写相关报告539）明确责任姓名 职位职责*工艺主管负责准备验证方案及报告，协调验证活动*实验室主管负责验证中样品微生物项目及化学项目测试*生产主管负责组织验证中的生产，取样*校验主管负责相应仪表，工具的校验*QA主管负责保证活动符合质量体系并正确被记录*技术经理负责审核和批准验证方案及报告*生产经理负责审核和批准验证方案及报告*QA/QC经理负责审核和最终批准验证方案及报告5410）讨论n讨论对于工艺验证的成败有着直接影响n建立一个跨功能的验证团队讨论验证方案QA:GMP QA:GMP 与检测资源方面与检测资源方面稳定性稳定性:可能需要制订额外的稳定性检测方可能需要制订额外的稳定性检测方案案生产生产:资源、时间表等资源、时间表等法规规范法规规范:相关的法规规范相关的法规规范产品工艺产品工艺:在引进新产品新工艺时尤其重要在引进新产品新工艺时尤其重要n确保所有相关人员在制订草案的时候就参与咨询讨论55工艺验证与变更控制n工艺验证所标明的只是验证当时的一种状态；n工艺验证实际是广义上的一个取样活动n验证状态的保持需要通过变更控制来实现：验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估。如有规范的变更控制及产品评价，则 不需要工艺再验证56再验证n一般使用的频率较低；仅适用于一些成熟产品n当发生以下情况时，需要进行再验证：重复发生的无原因的产品质量偏差；在APR/PQR 或其他回顾总结性文件中发现的不良趋势。n通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分析数据，工艺参数，设备情况57工艺验证与风险管理n利用风险识别，识别需要验证的工艺，工艺的范围，其他牵涉的工艺n评估风险确定关键工艺参数n验证结束后，评估风险确定后续行动方案，以控制风险，减少风险n通过验证后的培训分享已知的风险58有关工艺验证的讨论工艺验证批和正常生产批的区别n工艺验证批通常是 3 批n工艺验证批的测试样品数量和项目远远大于正常生产批n工艺验证批完成后通常会对批生产记录进行更新59 有关工艺验证的讨论验证材料的准备n生产材料的费用是庞大的n必须保证至少 3批的生产n批次量和正式生产相适应n测试材料的费用也是庞大的n材料的交货期必须考虑60工艺验证方案模板n概述n目的n时间安排n人员职责n工艺描述n可接受标准n验证中偏差处理策略n验证细节n培训n报告n术语n参考文献66Section 1：概述n概述相关的产品n概述验证的理由n概述IQ,OQ及其他验证情况，概述进行工艺验证的前提条件67Section 1:项目概述项目概述对于类似引进新产品项目时是必要的n对整个项目进行概述；n明确标明项目的起点与终点；n着重强调可能会影响验证策略的方面n列出所有相关的验证计划68Section 2:目的阐述此次验证活动的目的可以有数个目的简洁明了，清晰易懂69Section 3:时间安排n注明标志性事件；n注明大致的时间安排；n推荐使用 Gantt chart。70Section 4:人员职责n列出所有参与项目的重要人员最好同时注明其职位；n对具体的职责权限进行定义nQA 必须包括在内71Section 5:工艺描述n对于所需要验证的工艺进行描述n原料清单 n原料的存储条件 n生产工艺流程图 n生产设备n生产工艺详述n需要的SOP清单72Section 6:可接受标准n一般接受标准及特定接受标准n一般接受标准（适合于所有验证）n进行测试并在方案上签字的人员，应当在签名清单上签名登记。n所有预先设定的行动都已经完成n所有检查清单应当填写完整，签字，注明日期并且经过批准。n偏差以及纠偏行动应有文件记录。73n特定接受标准（适合于本次验证）n专门针对此次工艺验证项目n通常在验证细节中体现n通常是一些工艺参数或者产品质量属性的范围Section 6:可接受标准74Section 7:偏差处理n阐述验证中发生偏差后如何处理n次要偏差:n主要偏差:n不作考虑的偏差75Section 8：验证细节n描述所需用到的文件BPR版本，BAR版本n描述验证批次，批次量n描述需要进行的关键属性测试n描述需要进行的取样计划n描述特定可接受标准n可以采用大量的checklist作为附件76Section 9:培训n确定需要哪些培训。n确定培训的日程计划安排。n一般在验证前和验证后均需要培训77Section 10:报告n规定一个验证报告的准备是必要的n特定情况下，每批验证批做完可以单独准备一个验证总结78Checklistn总结清单n必要条件检查清单n偏差总结清单，偏差登记表n签名清单n培训记录n仪器仪表校验清单n关键属性检查清单n分析方法检查清单79制剂工艺验证项目实例分析n建立一验证小组，人员包括实验室，QA，生产，工艺，设备维修n制定验证计划 确定职责 确定验证前提条件 确定验证对象及范围 确定关键工艺参数 确定验证批次 确定取样计划 确定测试计划80待验证工艺无菌冻干粉针工艺，待验证工艺从配液开始至冻干结束，验证范围包括配液工艺，过滤工艺，储液工艺，灌装工艺，冻干工艺，无菌工艺验证目的证明该无菌冻干粉针工艺是稳定，可行的。证明所生产无菌冻干针剂能够始终如一的符合内控标准和法定标准。关键参数符合可接受标准。81n关键工艺参数：冻干工艺条件 系统的清洁程度 溶液过滤效率 溶液PH 灌装量 有效的无菌过滤 n验证批：3批82关键质量指标关键工艺参数测试及取样方法测试的书面记录粉饼外观冻干工艺条件在冻干好的产品中取来自于灌装过程的开始，中间和结束的样品进行检查成品批化验记录工艺验证批1，2，3产品冻干后粉饼外观检查记录溶液粒子状况系统的清洁程度溶液过滤效率。BPR规定的日常清洁检查溶液过滤的开始，中间及结束，取滤液样品检查可见异物。过滤器验证及完整性测试成品批化验记录工艺验证批1，2，3中间溶液粒子检查记录过滤器验证报告完整性测试报告83关键质量指标关键工艺参数测试及取样方法测试的书面记录主药含量搅拌时间间接试验。在溶液过滤的开始，中间及结束，在冻干产品中取来自于灌装过程的开始，中间和结束的样品进行检查。成品检验成品批化验记录工艺验证批1，2，3所有样品检测主药含量记录冻干制剂中水分的含量冻干过程中的压力冻干过程中压力的变化是受程序自动控制的，不可以被改变工艺验证批1，2，3冻干曲线图谱84谢谢谢谢85