医学专题一ICU病人危重状态下的抗菌药应用.ppt
ICU病人危重状态病人危重状态(zhungti)(zhungti)下的下的抗菌药物应用抗菌药物应用第一页，共二十六页。不充分的抗感染治疗不充分的抗感染治疗不充分的抗感染治疗不充分的抗感染治疗(zhlio)(zhlio)和高死亡率相关和高死亡率相关和高死亡率相关和高死亡率相关血流感染血流感染(gnrn)NP/VAP1.Ibrahim EH et al.Chest.2000;118:146-155.2.Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med.1996;22:387-394.3.Rello J et al.Am J Respir Crit Care Med.1997;156:196-200.123第二页，共二十六页。ICU不充分不充分(chngfn)(chngfn)抗感染治疗的原因抗感染治疗的原因 即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的即便是抗菌谱能覆盖，但药物本身的PKPD特性和病人特性和病人(bngrn)(bngrn)情况也会导致。情况也会导致。这个我还要查查文献这个我还要查查文献第三页，共二十六页。抗菌药物代谢的影响因素抗菌药物代谢的影响因素(yn s)(yn s)(yn s)(yn s)：其物理特：其物理特性性Federico P et al.Clin Pharmacokinet 2007;46(12):997-1038亲水性亲水性-内酰胺酶类内酰胺酶类青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素(tu bo(tu bo jn s)jn s)卡巴培南内卡巴培南内糖肽类，万古霉素糖肽类，万古霉素氨基糖甙类氨基糖甙类分布容积有限分布容积有限无法主动转运无法主动转运(zhun yn)(zhun yn)以通过从血浆透析膜以通过从血浆透析膜对细胞内致病菌无活性对细胞内致病菌无活性通过肾脏代谢通过肾脏代谢亲脂性亲脂性大环内酯类大环内酯类氟喹诺酮类氟喹诺酮类四环素类四环素类氯霉素氯霉素利福平利福平利奈唑胺利奈唑胺分布容积大分布容积大可自由扩散以通过从血浆可自由扩散以通过从血浆透析膜透析膜对细胞内致病菌有活性对细胞内致病菌有活性通常通过肝脏代谢通常通过肝脏代谢第四页，共二十六页。浓度浓度浓度浓度(nngd)(nngd)时间时间时间时间(shjin)(shjin)0 02424小时小时小时小时(xiosh)(xiosh)1212小时小时小时小时浓度依赖性药物受影响较大浓度依赖性药物受影响较大浓度依赖性药物受影响较大浓度依赖性药物受影响较大如万古霉素如万古霉素如万古霉素如万古霉素MIC MIC AUCAUC时间时间时间时间 MIC MIC血浆峰浓度血浆峰浓度血浆峰浓度血浆峰浓度时间依赖性药物受影响较小时间依赖性药物受影响较小时间依赖性药物受影响较小时间依赖性药物受影响较小如利奈唑胺如利奈唑胺如利奈唑胺如利奈唑胺Pai AB et al.Advances in Chronic Kidney Disease,Vol 13,No 3(July),2006:pp 259-270抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学抗菌药物代谢的影响因素：其药代动力学抗菌药抗菌药杀菌模式杀菌模式抗生素后效应抗生素后效应PK/PD PK/PD 评价参数评价参数利奈唑胺利奈唑胺时间依赖性时间依赖性轻中度轻中度TMICTMIC万古霉素万古霉素浓度时间依赖性浓度时间依赖性持续较长持续较长AUCAUC2424/MIC/MIC第五页，共二十六页。万古霉素的目标万古霉素的目标(mbio)(mbio)AUC/MICMICMIC时间时间时间时间(h)(h)浓度浓度浓度浓度(g/mL)(g/mL)0 0AUC/MICAUC/MIC当当当当 MIC MIC增加增加增加增加(zngji)(zngji)时，时，时，时，AUC AUC也也也也随之增加随之增加随之增加随之增加(zngji)(zngji)以达到目标范围以达到目标范围以达到目标范围以达到目标范围对象对象剂量剂量AUC/MICAUC/MICMIC=1MIC=1MIC=2MIC=2对对70Kg70Kg的成年人的成年人静脉滴注静脉滴注万古霉素万古霉素1g q12h1g q12h，谷浓度，谷浓度5-10mg/L5-10mg/L250250125125万古霉素万古霉素2g q12h/1g q8h 2g q12h/1g q8h，谷浓度，谷浓度15-20mg/L15-20mg/L400400第六页，共二十六页。万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素AUC/MICAUC/MIC比值比值比值比值(bzh)(bzh)越高，疗效越佳越高，疗效越佳越高，疗效越佳越高，疗效越佳Moise PA et al.Am J Health Syst Pharm.2000 15;:S4-9.Moise PA et al.Am J Health Syst Pharm.2000 15;:S4-9.治疗成功率治疗成功率治疗成功率治疗成功率(%)(%)AUC/MIC345 AUC/MIC345 AUC/MIC 345345(n=21)(n=21)(n=32)(n=32)治疗呼吸道感染治疗呼吸道感染治疗呼吸道感染治疗呼吸道感染(gnrn)(gnrn)，万古霉素，万古霉素，万古霉素，万古霉素 AUC AUC2424/MIC 345/MIC 345时，疗效更佳时，疗效更佳时，疗效更佳时，疗效更佳一项对一项对一项对一项对7070例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行例下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，进行(jnxng)(jnxng)剂量调整达到血药浓度在剂量调整达到血药浓度在剂量调整达到血药浓度在剂量调整达到血药浓度在10-30mg/mL10-30mg/mL，评价万古霉素，评价万古霉素，评价万古霉素，评价万古霉素AUC/MICAUC/MIC与临床疗效关系的研与临床疗效关系的研与临床疗效关系的研与临床疗效关系的研究究究究第七页，共二十六页。Moise-Broder PA et al.Clin Pharmacokinet.2004;43:925-942.Moise-Broder PA et al.Clin Pharmacokinet.2004;43:925-942.治疗治疗治疗治疗(zhlio)(zhlio)时间时间时间时间(天数天数天数天数)101020203030细菌细菌细菌细菌(xjn)(xjn)培养阳性率培养阳性率培养阳性率培养阳性率(%)(%)0 02020404060608080100100AUCAUC2424/MIC/MIC400(n=16)400(n=16)AUCAUC2424/MIC/MIC400(n=18)400(n=18)治疗治疗治疗治疗(zhlio)(zhlio)金葡菌肺炎，万古霉素金葡菌肺炎，万古霉素金葡菌肺炎，万古霉素金葡菌肺炎，万古霉素 AUC AUC2424/MIC 400/MIC 400时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低时，细菌培养阳性率更低万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素AUC/MICAUC/MIC比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳比值越高，疗效越佳一项对一项对一项对一项对160160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MICAUC/MIC与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究与临床疗效关系的研究第八页，共二十六页。1.1.张婴元等。中国抗感染化疗张婴元等。中国抗感染化疗张婴元等。中国抗感染化疗张婴元等。中国抗感染化疗(hu lio)(hu lio)杂志。杂志。杂志。杂志。2003;3:138-1422003;3:138-142AUCAUC2424/MIC/MIC(AUC=280mg.h/L)(AUC=280mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)(AUC=192mg.h/L)MICMIC增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注增加时，静脉滴注(jn mi d zh)(jn mi d zh)1g1g万古霉素万古霉素万古霉素万古霉素AUC/MICAUC/MIC值远低于目标靶位值远低于目标靶位值远低于目标靶位值远低于目标靶位随着随着MIC增加增加(zngji)(zngji)，万古霉素，万古霉素AUC/MIC值降低值降低一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者一项对男性老年健康志愿者(p(p平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄7171岁岁岁岁)及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者及男性年轻健康志愿者(平均年龄平均年龄平均年龄平均年龄2323岁岁岁岁)静脉滴注静脉滴注静脉滴注静脉滴注1g1g万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人万古霉素后，测定万古霉素在在健康老年人及年轻人体内药代动力学参数体内药代动力学参数体内药代动力学参数体内药代动力学参数第九页，共二十六页。随万古霉素随万古霉素MIC增加，其治疗增加，其治疗(zhlio)(zhlio)成功率成功率下降下降JAC.2008;31:1-9第十页，共二十六页。万古霉素万古霉素MIC与死亡与死亡(swng)(swng)风险风险JAC.2008;31:1-9第十一页，共二十六页。Vancomycin and Staphylococcus aureusAn Antibiotic Enters Obsolescence.CID 2007;44:1543如何如何(rh)(rh)增加万古霉素的疗效？增加万古霉素的疗效？有认为剂量提高还不足够。必须有认为剂量提高还不足够。必须有认为剂量提高还不足够。必须有认为剂量提高还不足够。必须AUC24/MICAUC24/MIC400400，欲使达标机率，欲使达标机率，欲使达标机率，欲使达标机率95%95%100%100%，剂量需，剂量需，剂量需，剂量需565670mg/kg/70mg/kg/天天天天 药物总浓度药物总浓度药物总浓度药物总浓度AUIC400AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%60%），），），），AUICAUIC应是约应是约应是约应是约160160；但在粒缺大鼠大腿；但在粒缺大鼠大腿；但在粒缺大鼠大腿；但在粒缺大鼠大腿(dtu)(dtu)感染模型的研感染模型的研感染模型的研感染模型的研究，欲提高治疗的成功率，游离究，欲提高治疗的成功率，游离究，欲提高治疗的成功率，游离究，欲提高治疗的成功率，游离AUICAUIC需要约需要约需要约需要约500500，相应的总，相应的总，相应的总，相应的总AUICAUIC是是是是833833。按此标准。按此标准。按此标准。按此标准70kg70kg的患者（万古霉素对的患者（万古霉素对的患者（万古霉素对的患者（万古霉素对MRSAMRSA的的的的MICMIC是是是是1g/mL1g/mL），则所需的剂量是），则所需的剂量是），则所需的剂量是），则所需的剂量是110110140mg/kg140mg/kg 提高剂量很可能增加肾毒性。在提高剂量很可能增加肾毒性。在提高剂量很可能增加肾毒性。在提高剂量很可能增加肾毒性。在9494例例例例MRSA-HCAPMRSA-HCAP治疗中万古霉素谷浓度治疗中万古霉素谷浓度治疗中万古霉素谷浓度治疗中万古霉素谷浓度15g/mL15g/mL时肾毒性（界定为肌酐清除率下降时肾毒性（界定为肌酐清除率下降时肾毒性（界定为肌酐清除率下降时肾毒性（界定为肌酐清除率下降 25%25%）59%59%，而较低谷浓度时，而较低谷浓度时，而较低谷浓度时，而较低谷浓度时其肾毒性其肾毒性其肾毒性其肾毒性30%30%（P=0.0006P=0.0006）第十二页，共二十六页。Pea D,Viale P.Clinical Infectious Disease 2006;42:1764-71胸水胸水大量大量(dling)输液输液腹水腹水(fshu)纵隔纵隔(zngg)炎炎 水肿水肿术后引流术后引流低蛋白血症低蛋白血症药物滥用药物滥用增加血流动力学的药物增加血流动力学的药物烧伤烧伤高动力综合征高动力综合征 白血病白血病低蛋白血症低蛋白血症肾功能障碍肾功能障碍透析透析增加增加增加增加减少减少抗生素稀析或流失抗生素稀析或流失考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄加快抗生素肾排泄加快考虑增加剂量考虑增加剂量抗生素肾排泄减少抗生素肾排泄减少考虑减少剂量考虑减少剂量危重病人危重病人细胞外液改变细胞外液改变肾脏清除率肾脏清除率第十三页，共二十六页。ICU病人病人(bngrn)(bngrn)的结构特点的结构特点 年龄年龄?急性肾功能不全。急性肾功能不全。疾病疾病(jbng)(jbng)联合用药联合用药 支持治疗，支持治疗，CRRT。这里我还要再查找一些资料，以说明这里我还要再查找一些资料，以说明ICU有肾有肾功能不全（或潜在危险）的功能不全（或潜在危险）的%第十四页，共二十六页。第十五页，共二十六页。万古霉素肾毒性与血浆万古霉素肾毒性与血浆(xujing)(xujing)谷浓度的关谷浓度的关系系共入组共入组共入组共入组9696例患者例患者例患者例患者 高谷浓度高谷浓度高谷浓度高谷浓度(nngd)(nngd)组（组（组（组（6363例）例）例）例）1111例（例（例（例（12%12%）发生肾毒性）发生肾毒性）发生肾毒性）发生肾毒性*低谷浓度组（低谷浓度组（低谷浓度组（低谷浓度组（2222例）例）例）例）无无无无1 1例出现肾毒性例出现肾毒性例出现肾毒性例出现肾毒性高谷浓度高谷浓度 (15-20ug/ml)(n=63)低谷浓度低谷浓度 (15ug/ml)(n=32)11例（例（12%）0 例例肾毒性肾毒性发生率发生率（%）Hidayat LK,et al,High-DoseVancomycinTherapy for Methicillin-ResistantStaphylococcus aureus Infections.Arch Intern Med.2006;166:2138-2144*肌酐较基础肌酐较基础(jch)值增加值增加50%或或0.5mg/dl第十六页，共二十六页。万古霉素肾毒性的发生率万古霉素肾毒性的发生率随其血浆随其血浆(xujing)(xujing)谷浓度上升而增加谷浓度上升而增加Jeffres MN,Kollef MH et al.,Clin Ther.2007;29:11071115 213366肾毒性肾毒性(d xn)：肌酐清除率减少肌酐清除率减少25%第十七页，共二十六页。第十八页，共二十六页。对肾功能不全的患者对肾功能不全的患者对肾功能不全的患者对肾功能不全的患者(hunzh)(hunzh)，应：，应：，应：，应：1.1.减少万古霉素的剂量减少万古霉素的剂量减少万古霉素的剂量减少万古霉素的剂量 2.2.频繁监测血药浓度频繁监测血药浓度频繁监测血药浓度频繁监测血药浓度 ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005 ATS/IDSA 治疗治疗(zhlio)指南指南第十九页，共二十六页。万古霉素肾毒性万古霉素肾毒性(d xn)(d xn)限制其达到最佳限制其达到最佳AUC/MIC 万古霉素治疗医院获得性MRSA感染*谷浓度15ug/ml肾毒性0%15%万古霉素单药治疗MRSA HAP谷浓度15ug/ml谷浓度15ug/ml肾毒性30.2%58.8%万古霉素治疗标准剂量(4g/d)和高剂量(4g/d)*谷浓度 12.45.0ug/ml 谷浓度18.99.4ug/ml肾毒性10.9%34.6*肾毒性：血肌酐达肾毒性：血肌酐达0.5mg/ml(44.2umol)l或较基础值增加或较基础值增加50%以上以上(yshng)肾毒性：血肌酐较基础值增加肾毒性：血肌酐较基础值增加0.5mg/ml(44.2umol)肾毒性：肌酐清除率比预计降低肾毒性：肌酐清除率比预计降低25%Hidayat LK et al.Arch Intem Med 2006;116:2138-2144Lee-Such SC et al.2006 ICAAC.Abstract L-1298.Jeffres MN et al.2006 ICAAC.Abstract K789.Lodies TP et al.Antimicrob Agents Chemother.2008;52:1330-1336第二十页，共二十六页。肾功能不全患者用药无须调整剂量肾功能不全患者用药无须调整剂量 无无无无论论论论肾肾肾肾功功功功能能能能如如如如何何何何，患患患患者者者者都都都都能能能能获获获获得得得得相相相相似似似似的的的的利利利利奈奈奈奈唑唑唑唑胺胺胺胺血浆血浆血浆血浆(xujing)(xujing)药物浓度，药物浓度，药物浓度，药物浓度，老年患者老年患者6565岁岁无须调整剂量无须调整剂量 在在在在IIIIII期期期期对对对对照照照照研研研研究究究究中中中中，未未未未发发发发现现现现老老老老年年年年患患患患者者者者用用用用药药药药后后后后与与与与年年年年轻患者间存在疗效和安全性差异轻患者间存在疗效和安全性差异轻患者间存在疗效和安全性差异轻患者间存在疗效和安全性差异斯沃说明书。斯沃说明书。斯沃说明书。斯沃说明书。斯沃安全斯沃安全(nqun)(nqun)用于肾功能不全的患者用于肾功能不全的患者第二十一页，共二十六页。斯沃用于透析患者时是否需要调整斯沃用于透析患者时是否需要调整(tiozhng)(tiozhng)剂量剂量？血透血透血透血透：30%30%的药物剂量可消除，建议的药物剂量可消除，建议的药物剂量可消除，建议的药物剂量可消除，建议(jiny)(jiny)在血透结束后给药在血透结束后给药在血透结束后给药在血透结束后给药 腹透腹透腹透腹透：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病原体的：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病原体的：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病原体的：血浆浓度及腹膜透析液浓度均超过了大部分病原体的MICMIC，建议无需调整剂量，建议无需调整剂量，建议无需调整剂量，建议无需调整剂量 陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！陈主任，这两个内容我拿到文献后再补充，谢谢！第二十二页，共二十六页。斯沃用于持续性血滤患者斯沃用于持续性血滤患者(hunzh)(hunzh)Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob Chemother 2005;56:1729.20位无尿位无尿ICU患者（平均年龄患者（平均年龄60.7 10.9 岁，平均体重岁，平均体重 86.0 18.0 kg)斯沃斯沃600mg q12H 静脉输注静脉输注 CVVH：PSHF 1200,Baxter,Germany 或者或者 AV 400,Fresenius,Germany).平均血流速度平均血流速度(sd)和滤过速度和滤过速度(sd)分别为：分别为：186 15 mL/min 和和 40 8 mL/min 第二十三页，共二十六页。总清除率较正常情况增加总清除率较正常情况增加总清除率较正常情况增加总清除率较正常情况增加25%25%当当当当MIC=2ug/mlMIC=2ug/ml时，时，时，时，t tMICMIC是是是是93%93%的给药间隔时间，建议无的给药间隔时间，建议无的给药间隔时间，建议无的给药间隔时间，建议无需需需需(wx)(wx)调整剂量调整剂量调整剂量调整剂量 If MIC=4ug/mlIf MIC=4ug/ml时，时，时，时，t tMICMIC是是是是57%57%的给药间隔时间，建的给药间隔时间，建的给药间隔时间，建的给药间隔时间，建议剂量增加为议剂量增加为议剂量增加为议剂量增加为600mg q8H600mg q8H 斯沃的斯沃的斯沃的斯沃的MICMIC9090=2ug/ml=2ug/mlMeyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-Meyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringdose pharmacokinetics of linezolid duringdose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrobcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrobcontinuous venovenous hemofiltration.J AntimicrobChemother Chemother Chemother 200520052005;56:1729.;56:1729.;56:1729.持续性血滤患者持续性血滤患者(hunzh)(hunzh)：斯沃：斯沃600 q12HMeyer B,Kornek GV,Nikfardjam M,et al.Multiple-dose pharmacokinetics of linezolid duringcontinuous venovenous hemofiltration.J Antimicrob Chemother 2005;56:1729.第二十四页，共二十六页。其他其他(qt)(qt)对肾功能有威胁的因素对肾功能有威胁的因素 联合用药联合用药 低血容量等低血容量等 陈主任，我想把对肾功能影响的因素能全面陈主任，我想把对肾功能影响的因素能全面一点一点(y din)(y din)，但写不出来，还要麻烦您的。，但写不出来，还要麻烦您的。第二十五页，共二十六页。内容(nirng)总结ICU病人危重状态下的。46(12):997-1038。一项对160例金葡菌所致下呼吸道感染患者静脉滴注万古霉素，评价万古霉素AUC/MIC与临床疗效关系的研究。MIC增加时，静脉滴注1g万古霉素AUC/MIC值远低于目标靶位。随着MIC增加，万古霉素AUC/MIC值降低(jingd)。药物总浓度AUIC400，按游离浓度计（万古霉素血清结合率为60%），AUIC应是约160。斯沃的MIC90=2ug/ml第二十六页，共二十六页。
