医学专题一新生儿抗菌药应用问题.ppt

新生儿抗菌药物应用新生儿抗菌药物应用(yngyng)(yngyng)的相关的相关问题问题重庆重庆(zhn qn)(zhn qn)医科大学附属儿童医院医科大学附属儿童医院 余加林余加林第一页，共三十七页。抗生素与抗菌药物抗生素与抗菌药物(yow)抗菌药物抗菌药物（antibacterials，antimicrobial drugs）：）：具有杀灭或抑制细菌生长的药物的总称，包括决大多数抗生素、具有杀灭或抑制细菌生长的药物的总称，包括决大多数抗生素、化学药物（磺胺类、喹诺酮类）等化学药物（磺胺类、喹诺酮类）等抗生素（抗生素（antibioticsantibiotics）：）：由某些细菌、真菌由某些细菌、真菌(zhnjn)(zhnjn)或其他微生物在生活过程中产生的或其他微生物在生活过程中产生的代代 谢产物，包括：谢产物，包括：抗细菌抗生素抗细菌抗生素 抗真菌抗生素抗真菌抗生素 抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素 免疫抑制抗生素免疫抑制抗生素第二页，共三十七页。新生儿抗菌药物新生儿抗菌药物(yow)代谢特点代谢特点 药物药物(yow)(yow)对机体的作用（或效应）依赖于：对机体的作用（或效应）依赖于：-药物的药物的体内浓度体内浓度 -多数用多数用血药浓度血药浓度代表代表 *取决于药物在体内的取决于药物在体内的:l 吸收吸收(xshu)(xshu)l 分布分布l 代谢代谢l 排泄排泄第三页，共三十七页。吸收吸收(xshu)与给药途径密切相关与给药途径密切相关口服给药对早产儿和早期新生儿不适合：口服给药对早产儿和早期新生儿不适合：-胃内缺乏必要的酸度：胃内缺乏必要的酸度：*早产儿出生后早产儿出生后1w1w内几乎没有胃酸分泌内几乎没有胃酸分泌 *新生儿初生时胃液新生儿初生时胃液pHpH接近中性接近中性 *第第2 2天有短暂下降，以后再度回升至中性天有短暂下降，以后再度回升至中性 -胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长 -胃食道反流胃食道反流肌肉注射：吸收取决于局部血液灌注和药物沉积面积肌肉注射：吸收取决于局部血液灌注和药物沉积面积 -肌肉组织少、局部血液灌注不足肌肉组织少、局部血液灌注不足 *缺氧、低体温缺氧、低体温(twn)(twn)或休克或休克 -可能进入皮下可能进入皮下 -硬结或脓肿、储库效应硬结或脓肿、储库效应:小早产儿小早产儿第四页，共三十七页。吸收吸收(xshu)与给药途径密切相关与给药途径密切相关静脉注射静脉注射(jn mi zh sh)(jn mi zh sh)：早产儿和新生儿最理想的给药途径：早产儿和新生儿最理想的给药途径 应注意：应注意：-最好用微量泵。最好用微量泵。-用脐血管要小心，用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药脐静脉、脐动脉给药 有分别引起肝坏死、有分别引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险肢体或肾坏死的危险第五页，共三十七页。新生儿抗菌药物分布新生儿抗菌药物分布(fnb)特点特点新生儿体液占体重的比例高新生儿体液占体重的比例高80%80%（1 1岁岁70%70%，成人，成人60%60%）-水溶性药物在细胞外液中容易稀释水溶性药物在细胞外液中容易稀释血浆白蛋白因素：血浆白蛋白因素：-联结力低：血浆白蛋白不足联结力低：血浆白蛋白不足(bz)(bz)，且以胎儿白蛋白为主，且以胎儿白蛋白为主 -游离药浓度增加：药性增强易中毒、半衰期缩短游离药浓度增加：药性增强易中毒、半衰期缩短 -影响联结：影响联结：*高胆红素，低血高胆红素，低血pHpH值，降低联结，易药物中毒值，降低联结，易药物中毒 *受体竞争：机阴离子药（磺胺类等）受体竞争：机阴离子药（磺胺类等）:游离胆红素游离胆红素 核黄疸核黄疸第六页，共三十七页。新生儿抗菌药物新生儿抗菌药物(yow)代谢特点代谢特点肝脏肝脏 -孕孕29w29w，肝脏代谢酶的活性只有成人的，肝脏代谢酶的活性只有成人的36%36%，-葡萄糖醛酸转移酶等活性低葡萄糖醛酸转移酶等活性低,约约1 1周内周内 *氯霉素的氯霉素的“灰婴综合征灰婴综合征”-出生出生1 1周后，葡萄糖醛酸转移酶等活性逐渐达成人水平周后，葡萄糖醛酸转移酶等活性逐渐达成人水平 -酶诱导剂的应用酶诱导剂的应用(yngyng)(yngyng)-某些药物用常见剂量，药效可能降低某些药物用常见剂量，药效可能降低第七页，共三十七页。主要主要(zhyo)从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出 肾小球和肾小管肾小球和肾小管:-肾血流量及肾小球滤过肾血流量及肾小球滤过(l u)(l u)率均不足成人的率均不足成人的40%40%早产儿更低早产儿更低 -1w -1w后肾小球滤过率增加，但球管不平衡后肾小球滤过率增加，但球管不平衡 且持续几个月且持续几个月 抗菌药物在体内蓄积中毒抗菌药物在体内蓄积中毒 日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长例如：例如：新生儿抗菌药物排泄新生儿抗菌药物排泄(pixi)特点特点第八页，共三十七页。新生儿抗菌药物排泄新生儿抗菌药物排泄(pixi)特点特点 青霉素青霉素G G半衰期在半衰期在1 1周内新生儿：长达周内新生儿：长达3.2h(14d3.2h(14d则则1.4h)1.4h)氯霉素在新生儿半衰期长达氯霉素在新生儿半衰期长达250h250h（成人仅（成人仅1.5h1.5h）1w40%40%最高的细菌清除率最高的细菌清除率 -半衰期一般半衰期一般1 12h,2h,就必须就必须q6q68h8h使用使用 -头胞曲松半衰期头胞曲松半衰期6 69h,9h,即可即可qd qd 病理情况的影响：病理情况的影响：缺氧、低血压缺氧、低血压肾血流减少肾血流减少减少剂量、延长间隔时间减少剂量、延长间隔时间 时间时间血血药药浓浓度度MICMIC半衰期再次给药第九页，共三十七页。血药浓度监测血药浓度监测(jin c)新生儿的药理学复杂新生儿的药理学复杂NICUNICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但缺乏这类广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但缺乏这类人群的常见药代动力学资料人群的常见药代动力学资料新生儿的药物毒性反应高新生儿的药物毒性反应高(24%)(24%)儿童儿童(r tng)(r tng)及成人为及成人为 6%6%17%17%。新生儿需监测的抗菌药物：新生儿需监测的抗菌药物：-氨基糖苷类氨基糖苷类 -万古霉素万古霉素 第十页，共三十七页。新生儿抗菌药物新生儿抗菌药物(yow)预防用药与经验性用药预防用药与经验性用药 不延误最佳的治疗时机不延误最佳的治疗时机在孕周小于在孕周小于3333周的早产儿中有超过周的早产儿中有超过90%90%的患儿在暖箱中曾接的患儿在暖箱中曾接受受(jishu)(jishu)过多种抗菌药物的治疗过多种抗菌药物的治疗Clark RH.Pediatrics 2006,117:1979-1987Clark RH.Pediatrics 2006,117:1979-1987 感染发生率与孕周及出生体重呈负相关，感染发生率与孕周及出生体重呈负相关，BW1000gBW24h,24h,头孢噻肟头孢噻肟+丁胺卡那丁胺卡那 -疗程疗程:没有感染仅接受没有感染仅接受2 2天最大剂量的抗生素天最大剂量的抗生素 有明确有明确(mngqu)(mngqu)早发感染，临床表现明显好转及早发感染，临床表现明显好转及CRPCRP恢复正常恢复正常 脓毒血症至少使用脓毒血症至少使用1 1周周 G-G-杆菌脑膜炎至少使用杆菌脑膜炎至少使用3 3周周 第十五页，共三十七页。晚期新生儿抗菌药物晚期新生儿抗菌药物(yow)经验性应用经验性应用 生后生后2-42-4周的新生儿周的新生儿 系统感染系统感染(如败血症如败血症)，肺炎、脑膜炎、尿路感染及浅表皮肤感染，肺炎、脑膜炎、尿路感染及浅表皮肤感染病原体常常来自外界环境，皮肤病原体常常来自外界环境，皮肤(p f)(p f)、呼吸道、胃肠道、泌尿道等定植菌的侵入、呼吸道、胃肠道、泌尿道等定植菌的侵入VLBWVLBW晚发败血症中，晚发败血症中，G+G+菌菌70.2%,70.2%,且且CoNS 47.9%CoNS 47.9%国内新生儿败血症国内新生儿败血症G+G+占占87.8%-89.2%87.8%-89.2%，其中表葡菌占，其中表葡菌占50%50%药敏：药敏：-金葡菌、表葡菌均对多种抗生素耐药，对青霉素耐药率金葡菌、表葡菌均对多种抗生素耐药，对青霉素耐药率100%100%，对，对 苯唑西林及红霉素的耐药率达苯唑西林及红霉素的耐药率达60%60%以上，万古霉素敏感率以上，万古霉素敏感率100%100%-G-G-菌对氨苄西林耐药率近菌对氨苄西林耐药率近100%100%，哌拉西林，哌拉西林/他唑巴坦敏感性高达他唑巴坦敏感性高达 92.3%92.3%，对泰能，对泰能96.2%96.2%。万古霉素不作为首选，常选第三代头孢菌素万古霉素不作为首选，常选第三代头孢菌素第十六页，共三十七页。第十七页，共三十七页。抗菌药物抗菌药物(yow)的耐药问题的耐药问题氨苄西林：氨苄西林：-Hyde -Hyde等等:6:6天早产儿血或脑脊液中分离的天早产儿血或脑脊液中分离的大肠埃希菌大肠埃希菌，耐药率从，耐药率从19981998年的年的29%29%上升到上升到20002000年的年的84%84%-美国美国9696例新生儿败血症中已有例新生儿败血症中已有45%45%对氨苄西林耐药对氨苄西林耐药 -早产儿比足月儿耐药率高近早产儿比足月儿耐药率高近2 2倍（倍（50.1%50.1%比比26.11%26.11%）-故不太适合用于早产儿首选抗生素故不太适合用于早产儿首选抗生素青霉素：青霉素：-西方国家早产儿感染首选西方国家早产儿感染首选 -GBS -GBS在早产儿感染相当普遍在早产儿感染相当普遍(pbin)(pbin)-我国我国GBSGBS对早产儿的感染尚不普遍存在对早产儿的感染尚不普遍存在 -也不宜用作为早产儿首选抗生素也不宜用作为早产儿首选抗生素第十八页，共三十七页。特殊抗菌药物在新生儿中应用特殊抗菌药物在新生儿中应用(yngyng)的争的争议议早产儿早产儿预防性使用预防性使用 -非常普遍，抗菌药物的高选择性压力非常普遍，抗菌药物的高选择性压力 -给当事早产儿治疗带来困难给当事早产儿治疗带来困难 -也给整个微生态环境制造成更多的耐药菌株也给整个微生态环境制造成更多的耐药菌株喹诺酮类喹诺酮类 -环丙沙星敏感率环丙沙星敏感率95.2%95.2%，诺氟沙星，诺氟沙星78.8%78.8%-普遍担心其对软骨发育的损害普遍担心其对软骨发育的损害 -荷兰对荷兰对2828例早产或低体重儿用环丙沙星后随访例早产或低体重儿用环丙沙星后随访(su fn)(su fn)3 3年，抗生素耐药年，抗生素耐药菌株菌株 的感染有效且没有严重的副作用的感染有效且没有严重的副作用 -环丙沙星对于实验动物可引起软骨损害，但在儿童中罕见环丙沙星对于实验动物可引起软骨损害，但在儿童中罕见 -7 -7例早产儿氟喹诺酮治疗后随访，在生长发育方面较对照组没有差异例早产儿氟喹诺酮治疗后随访，在生长发育方面较对照组没有差异 在其他抗生素治疗无效又有药敏结果的细菌感染的早产儿在其他抗生素治疗无效又有药敏结果的细菌感染的早产儿 仍可选用该类药物仍可选用该类药物第十九页，共三十七页。新生儿败血症的抗菌药物新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用应用 用药原则：用药原则：(1)(1)临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标 本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素(2)(2)根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明 确前可选择既针对确前可选择既针对G+G+菌又针对菌又针对G-G-菌的抗生素菌的抗生素,可可 先用两种抗生素先用两种抗生素,掌握不同地区、不同时期有不掌握不同地区、不同时期有不 同优势致病菌及耐药谱同优势致病菌及耐药谱,经验性地选用抗生素经验性地选用抗生素(3)(3)一旦出药敏结果，应作相应调整，尽量选用一一旦出药敏结果，应作相应调整，尽量选用一 种针对性强的抗生素；如临床疗效好，虽药敏结种针对性强的抗生素；如临床疗效好，虽药敏结 果不敏感，亦可暂不换药果不敏感，亦可暂不换药(4)(4)一般一般(ybn)(ybn)采用静脉注射，疗程采用静脉注射，疗程10-14d10-14d。GBSGBS及及G-G-菌菌 所致化脓性脑膜炎所致化脓性脑膜炎(简称化脑简称化脑)疗程疗程141421d21d。第二十页，共三十七页。新生儿败血症的抗菌药物新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用应用(1)(1)青霉素与青霉素类：青霉素与青霉素类：链球菌属链球菌属（包括（包括GBSGBS、肺炎链球菌、肺炎链球菌、D D组链球组链球菌如粪链球菌等菌如粪链球菌等),),首选首选青霉素青霉素G G,对对葡萄球菌属葡萄球菌属包括金黄色葡萄球包括金黄色葡萄球菌和菌和CoNSCoNS，青霉素普遍耐药，宜用，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素耐酶青霉素如苯唑西林、氯如苯唑西林、氯唑西林唑西林(邻氯青霉素邻氯青霉素)等等(2)(2)第第1 1、2 2代头孢菌素：头孢唑啉为第代头孢菌素：头孢唑啉为第1 1代中较好的代中较好的,主要针对主要针对G+G+菌，对菌，对G-G-菌有部分作用，但不易进入菌有部分作用，但不易进入(jnr)(jnr)脑脊液；头孢拉定对脑脊液；头孢拉定对G+G+和和G-G-球菌球菌作用好，对作用好，对G-G-杆菌作用较弱。第杆菌作用较弱。第2 2代中常用头孢呋辛，对代中常用头孢呋辛，对G+G+菌比第菌比第1 1代稍弱，但对代稍弱，但对G-G-及及内酰胺酶稳定性强，故对内酰胺酶稳定性强，故对G-G-菌更有效。菌更有效。(3)(3)万古霉素：作为二线，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（万古霉素：作为二线，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRSMRS）主要主要(zhyo)(zhyo)针对针对G+G+菌菌:第二十一页，共三十七页。新生儿败血症的抗菌药物新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用应用(1)第第3 3代头孢菌素：代头孢菌素：对肠道杆菌有效对肠道杆菌有效,极易进入极易进入(jnr)(jnr)脑脊液脑脊液,常用于常用于G-G-菌败血症和化脑菌败血症和化脑,但不宜单用但不宜单用,因为对金葡菌、李斯特菌作用较弱，对肠球菌完全耐因为对金葡菌、李斯特菌作用较弱，对肠球菌完全耐药。药。常用：常用：头孢噻肟头孢噻肟 头孢哌酮头孢哌酮(先锋必先锋必,仅该药不太易进入脑脊液仅该药不太易进入脑脊液)头孢他啶头孢他啶(复达欣复达欣,常用于绿脓杆菌败血症并发化脑常用于绿脓杆菌败血症并发化脑 头孢曲松头孢曲松(可作为化脑的首选抗生素可作为化脑的首选抗生素,但新生儿黄疸但新生儿黄疸 时慎用时慎用)主要主要(zhyo)(zhyo)针对针对G-G-菌菌第二十二页，共三十七页。新生儿败血症的抗菌药物新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用应用（2 2）哌拉西林）哌拉西林(氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素):):对对G-G-菌及菌及GBSGBS均敏感均敏感(mngn)(mngn)，易进，易进入脑脊液。入脑脊液。（3 3）氨基糖苷类：主要针对）氨基糖苷类：主要针对G-G-菌，对葡萄球菌灭菌作用亦较好，菌，对葡萄球菌灭菌作用亦较好，但进入脑脊液较差但进入脑脊液较差 阿米卡星阿米卡星(丁胺卡那霉素丁胺卡那霉素)，因对新生儿易造成耳毒性肾毒性，因对新生儿易造成耳毒性肾毒性，如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度的单位可以慎用，不作为首选，并注意临床监护。用，不作为首选，并注意临床监护。奈替米星奈替米星，耳肾毒性较小。，耳肾毒性较小。（4 4）氨曲南：为单环）氨曲南：为单环内酰胺类抗生素，对内酰胺类抗生素，对G-G-菌的作用强，菌的作用强，-内酰内酰胺酶稳定，不良反应少胺酶稳定，不良反应少主要主要(zhyo)(zhyo)针对针对G-G-菌菌:针对厌氧菌针对厌氧菌:用甲硝唑（灭滴灵）用甲硝唑（灭滴灵）第二十三页，共三十七页。新生儿败血症的抗菌药物新生儿败血症的抗菌药物(yow)应用应用(1)(1)亚胺培南亚胺培南+西司他丁西司他丁(泰能泰能):):为新型为新型内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(碳青霉烯类碳青霉烯类),),对绝大多数对绝大多数G+G+及及G-G-需氧和需氧和厌氧菌厌氧菌有强大杀菌作用有强大杀菌作用,常作为第常作为第二、三线抗生素。二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起但不易通过血脑屏障，且有引起(ynq)(ynq)惊厥的惊厥的副作用副作用，故不推荐用于化脓性脑膜炎。，故不推荐用于化脓性脑膜炎。(2)(2)帕尼培南帕尼培南+倍他米隆倍他米隆(克倍宁克倍宁):):为另一种新型碳青霉烯类抗生为另一种新型碳青霉烯类抗生素，抗菌谱与泰能相同。素，抗菌谱与泰能相同。(3)(3)美洛培南美洛培南(美平美平):):引起惊厥的副作用较泰能发生低引起惊厥的副作用较泰能发生低 (4)(4)头孢吡肟头孢吡肟(马斯平马斯平):):为第四代头孢菌素，抗菌谱广为第四代头孢菌素，抗菌谱广,对对 G+G+及及G-G-均敏均敏感性，对感性，对内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对内酰胺酶稳定，且不易发生耐药基因突变，但对MRSMRS不不敏感敏感其他其他(qt)(qt)广谱抗生素广谱抗生素 第二十四页，共三十七页。表表 新生儿败血症常用新生儿败血症常用(chn yn)(chn yn)抗菌药物、用法抗菌药物、用法(mg/kg)(mg/kg)及间隔时间及间隔时间抗生素抗生素1200g2000g2000g0 04w4w0 07d7d7d7d0 07d7d7d7d青霉素青霉素*2.52.55 5万万U U q12hq12h2.52.55 5万万U U 12h12h5 57.57.5万万U U q8hq8h2.52.55 5万万U U q8hq8h2.52.55 5万万U U q6hq6h苯唑西林苯唑西林*25 q12h25 q12h25 q12h25 q12h252550 q8h50 q8h252550 q8h50 q8h252550 q6h50 q6h万古霉素万古霉素*15 qd15 qd10 q12h10 q12h15 q12h15 q12h15 q12h15 q12h15 q8h15 q8h阿米卡星阿米卡星7.5 qd7.5 qd7.5 qd7.5 qd10 qd10 qd10 qd10 qd7.5 q12h7.5 q12h注注:*:*并发化脓性脑膜炎时剂量加倍并发化脓性脑膜炎时剂量加倍(ji bi)(ji bi)。*用药用药3d3d应监测血药浓度应监测血药浓度,最佳峰浓最佳峰浓 度度20-32ug/ml,20-32ug/ml,谷浓度谷浓度10ug/ml3d3d应监测血药浓度应监测血药浓度,最佳峰最佳峰 浓度浓度6-8ug/ml,6-8ug/ml,谷浓度谷浓度2ug/ml95%)95%氨苄西林氨苄西林+舒巴坦舒巴坦 80%80%阿莫西林阿莫西林+克拉维酸约克拉维酸约 60%60%头孢克罗头孢克罗 90%90%以上这几种药除了杀菌效果外，还有较高的口服生物利用度，以上这几种药除了杀菌效果外，还有较高的口服生物利用度，故成为较常选择故成为较常选择(xunz)(xunz)的用于序贯疗法的药物，也可用于新生儿，的用于序贯疗法的药物，也可用于新生儿，但必须避免口服含钙和镁制剂，因为会干扰喹诺酮类等药的吸收但必须避免口服含钙和镁制剂，因为会干扰喹诺酮类等药的吸收 第三十三页，共三十七页。考虑考虑(kol)序贯疗法选择抗生素序贯疗法选择抗生素 不适合序贯疗法不适合序贯疗法:完全禁食需要胃肠道休息的婴儿；完全禁食需要胃肠道休息的婴儿；有影响胃肠道吸收的因素有影响胃肠道吸收的因素(yn s)(yn s)如严重恶心、呕吐、持续鼻胃管如严重恶心、呕吐、持续鼻胃管引流、吸收不良综合征、短肠综合征等引流、吸收不良综合征、短肠综合征等病情严重如白细胞太低、化脓性脑膜炎、脑脓肿、骨髓炎、感染病情严重如白细胞太低、化脓性脑膜炎、脑脓肿、骨髓炎、感染性休克及心内膜炎等；性休克及心内膜炎等；极低体重儿；极低体重儿；多重耐药菌如多重耐药菌如MRSMRS感染感染早期新生儿早期新生儿 第三十四页，共三十七页。新生儿抗菌药物的序贯疗法，在治疗效果、药新生儿抗菌药物的序贯疗法，在治疗效果、药物经济学等方面都显示出其广阔的应用前景，随着物经济学等方面都显示出其广阔的应用前景，随着更多的新的高效口服药物不断研制成功并投入临床更多的新的高效口服药物不断研制成功并投入临床应用，应用，现在已是口服抗生素治疗的时代现在已是口服抗生素治疗的时代。然而这。然而这方面的文献尚少，特别缺乏循证医学方面的依据，方面的文献尚少，特别缺乏循证医学方面的依据，需要我们需要我们(w men)(w men)广大新生儿医学工作者共同努力广大新生儿医学工作者共同努力。第三十五页，共三十七页。第三十六页，共三十七页。内容(nirng)总结新生儿抗菌药物应用的相关问题。脐静脉、脐动脉给药。-联结力低：血浆白蛋白不足，且以胎儿白蛋白为主。主要从肾脏，其次从肠道、胆道和肺排出。青霉素G半衰期在1周内新生儿：长达3.2h(14d则1.4h)。1w的新生儿尤其早产儿q12h给药,1w后改q8h.。减少真菌定植可防止侵入性真菌感染。国内新生儿败血症G+占87.8%-89.2%，其中(qzhng)表葡菌占50%。先用两种抗生素,掌握不同地区、不同时期有不第三十七页，共三十七页。