2022骨塑建在骨质疏松症防治中的作用（全文）.docx

2022骨塑建在骨质疏松症防治中的作用(全文)摘要骨塑建(bone modeling )与骨重建(bone remodeling )是人体骨 骼生理代谢过程中的两种不同方式；两者都涉及骨形成与骨吸收，但 两者具有很大差异。骨塑建包括成骨细胞形成的"成骨漂移”及破骨细 胞形成的“破骨漂移1成骨细胞与破骨细胞互相独立而又内在协调， 最终促使骨骼形态、结构发生改变；骨重建是成骨细胞与破骨细胞紧 密偶联，最终完成"骨形成-骨吸收"动态平衡或失衡，多表现为骨矿物 质量的正常维持或逐渐减少。既往文献认为引起骨塑建的成骨和破骨 活动通常在骨发育成熟后即停止(或结束)，而近些年有研究证实骨 塑建可以贯穿人的一生，并非只活跃在婴幼儿时期；尤其在骨质疏松 症范畴，局部抗骨质疏松症药物可对骨塑建过程产生显著影响，这也 提示促进骨塑建方法可能是提高骨量的另外一个有益途径。因此，在 骨质疏松症防治领域，重视骨塑建的作用，将对骨质疏松症患者预防、 治疗产生重要意义。骨骼生理代谢过程有骨塑建(bone modeling )与骨重建(bone remodeling )两个重要内容。目前"骨重建失衡”是经典的骨质疏松症病理机制，由于骨质疏松时出现骨形成与骨吸收失平衡，导致骨吸收 大于骨形成，从而发生骨量下降；而骨塑建一直被认为主要在婴幼儿 期存在，其与骨质疏松的关系很少被关注。近些年，随着一些骨质疏骨塑建"三种不同骨代谢形式，而对照组只有“骨重建"一种形式，研究 据此认为PTH1-34片段提高骨量与通过骨塑建促进骨形成显著相关。（二）既促骨形成又抗骨吸收双向作用药物硬骨抑素主要由骨细胞产生，能抑制Wnt和骨形态发生蛋白通路，影 响成骨细胞分化和功能，减少骨形成；硬骨抑素还可通过核因子K-B 受体活化因子配体通路增加破骨细胞作用。Brunkow等23通过对一 组患有硬化症的南非阿非利卡人进行研究发现，该种人群由于SOST 基因突变致体内硬骨抑素分泌较少，从而具有较高的骨量。基于这些 研究结果，人源化的硬骨抑素单抗（romosozumab ）开始研发并运 用于临床，主要机制便是通过抑制硬骨抑素发挥促进骨形成作用。为 此，Ominsky等18在卵巢切除大鼠和食蟹猴中比拟了 romosozumab对骨形成的主要作用，研究方法是比照干预后骨组织骨黏合线（新骨和旧骨交界线）形状特征；当骨黏合线呈现平坦、荧 光标记的新骨在旧骨外表突起，说明新骨是在没有骨吸收的旧骨平面直接形成，也称为"基于骨塑建骨形成直接形成，也称为"基于骨塑建骨形成(modeling based boneformation , MBBF ）"反之，骨吸收后再形成新骨，旧骨外表会被 侵蚀，骨黏合线呈凹曲型，荧光标记的新骨在旧骨外表下部，也称为基于骨重建骨形成(remodeling based bone formation , RBBF ,图3 ）;该研究结果显示romosozumab组的松质骨外表MBBF特征线长度显著增加，从7%提高到63% （增加8倍），RBBF特征线无显 著变化，而对照组那么MBBF无显著变化 这项研究显示romosozumab提高骨量是通过增加松质骨MBBF完成24。2021年Eriksen等25 对romosozumab治疗的绝经后骨质疏松症患者开展另一项临床研究, 研究组给予210 mg/月romosozumab,对照组给予抚慰剂，2个月 后对骼骨组织骨黏合线检测。研究组的MBBF总骨外表比例显著高于 对照组，松质骨(18.0% vs. 3.8% , P = 0.005 )、皮质骨内膜(36.7% vs. 3.0% , P=0.001 )的差异有统计学意义,皮质骨外膜中 的差异无统计学意义(5.0% vs. 2.0% , P = 037 );另外，上述3种 骨组织外表的RBBF变化的差异均无统计学意义。所以，研究提出 romosozumab干预后的2个月骨形成作用是通过促进皮质骨外表、 松质骨外表MBBF完成。基于竹型建竹形成基于卅重建竹形成modeling-based bone formation. MBBFremodeiing-based bone formation, RBBFMBBF中由于没有骨吸收，新骨是在平滑的旧骨上直接形成，黏合线 平滑，荧光双标在旧骨外表上部突起，说明新骨呈凸形B RBBF中骨 吸收后再形成新骨，旧骨外表被侵蚀，因此黏合线是弯曲线，荧光双 标在旧骨外表下部，说明新骨呈凹形(三)抗骨吸收单抗药物 地舒单抗(denosumab )是一种抗骨吸收药，作用机制是阻止RANKL 与破骨细胞外表的RANK结合 抑制破骨细胞分化与激活。Cummings 等26一项针对7 868例绝经后骨质疏松症女性的大型前瞻性、随机 对照临床试验，发现地舒单抗可显著提升绝经后骨质疏松症患者骨密 度、降低椎体与非椎体骨折风险，特别是使用10年后仍可持续增加骨 密度27;那么，作为抑制骨转换的抗骨吸收单抗药物，为什么能长 期增加骨密度？许多学者推测，地舒单抗增加骨量可能并非依赖骨重 建途径28 , 290为验证这一推测，Ominsky等18对切除卵巢食蟹 猴进行16个月地舒单抗干预，结果显示股骨颈骨密度持续升高(16 月时比基线升高9.8% )，同时，股骨近端皮质骨组织荧光染色提示地 舒单抗干预后抑制了骨重建(RBBF ),增加了骨塑建(MBBF ) 18o 此后,Dempster等12又对接受特立帕肽或地舒单抗治疗6月的绝 经后骨质疏松能部手术患者，开展股骨头骨组织染色观察，结果显示 地舒单抗组的松质骨中存在骨塑建，MBBF指标增加了 2.5倍 (P=0.048 ) 0 2020年Dempster等19又开展一项临床研究，6例 地舒单抗治疗后的毓置换患者纳入研究组，在术前分别服用3 d四环 素和3 d去甲环素，术后取股骨头骨组织观察(最终获4例样本)； 对照组纳入未应用地舒单抗的9例醺置换患者；两组结果显示：与对 照组比拟，地舒单抗组松质骨和皮质骨外表的MBBF平均值分别增加 9.4倍和2.0倍，RBBF平均值分别降低5倍和5.3倍。所以,上述几 项研究结果提示，地舒单抗不仅能抑制骨重建中的骨吸收，还能促进 基于骨塑建的骨形成；这些观点为地舒单抗长期使用依然能增加骨量 提供了可能的解释。六、总结早在1965年骨塑建概念就已提出，但此后很长一段时间内骨塑建被 认为是骨骼生长期的"特色"，生长期结束就停止；直到30多年后，在 骨质疏松症防治药物研究中发现骨塑建可以贯穿人的一生。通过梳理 骨塑建开展过程，我们了解到骨塑建可分为两种类型：一种是传统观 点认为的与骨骼生长发育期应力适应相关、有利骨骼壮大的骨塑建过 程；另一种是现代研究认为的与骨质疏松症防治药物相关、由外界干 预触发而有利骨量增加的骨塑建过程18。两种类型的共同点：都与 骨重建的成骨破骨偶联不同，都存在成骨与破骨相互独立过程（成骨 漂移、破骨漂移）；所以，重视骨塑建对进一步理解骨质疏松领域的 成骨作用有重要启发作用。在以往的骨质疏松症防治领域，临床干预主要关注骨代谢中的骨重建 过程，骨量变化多数基于骨重建机制解释。通过复习骨塑建研究数据， 我们了解到骨塑建与骨重建有着很多区别，骨塑建可直接在旧骨外表 进行骨沉积，药物干预的骨塑建参与骨外表面积大、骨矿化沉积率快、 骨量增加显著，这些特点都是临床重度骨质疏松症患者、骨质疏松骨 折患者治疗的中心内容；所以，重视骨塑建对选择快速提高骨量的“目 标导向“方法有重要参考作用。骨质疏松防治药物触发的骨塑建与传统生长期骨塑建一样，骨形成过 程独立不依赖旧骨清除；这就可能导致在骨质疏松症干预中，旧骨相 对较差的生物学性能依然存在，局部骨骼优秀特性没能替换；所以， 重视骨塑建对骨质疏松骨代谢病理机制认识、对骨质疏松患者药物选 择、对长期药物序贯治疗等临床研究有重要借鉴作用。综上，随着骨塑建研究的不断深入，人们对骨代谢的认识也在不断完 善；在骨质疏松症防治领域，充分了解骨塑建的特点、充分了解骨塑 建与骨重建相互关联、充分了解骨塑建能够改进的方案，那将对骨质 疏松症患者预防、治疗有深远的意义。松症防治新药的研究进展，逐渐发现局部药物促进骨形成的过程及现 象与骨重建过程及表现不符合，却与骨塑建过程及表现非常吻合，因 此，对骨塑建与骨骼骨质疏松之间的关联又被重新认识和重视。本文将从骨质疏松症防治角度，探讨骨塑建相关知识、相关研究，希 望在骨质疏松症防治领域了解骨塑建的过程和特点，重视骨塑建对骨 形成的独特作用，在骨质疏松症临床工作中更好地优化治疗方案、提 高诊疗效果。一、骨塑建知识梳理(-)骨塑建概念骨塑建是由成骨细胞和破骨细胞为适应骨骼应力环境而发生的生长和 塑形改变，其核心过程是成骨细胞形成的成骨漂移(osteoblasts in formation drifts )和破骨细胞形成的破骨漂移(osteoclasts in resorption drifts ) 1:成骨漂移,原有骨骼的局部骨量缺乏以承 受外力时，该局部的骨外表静止期成骨过程被激活，骨量因而逐渐增 加。破骨漂移，原有骨骼的局部骨量因远离受力轴而显得相对过多， 该局部的骨外表静止期破骨过程被激活，骨量因而逐渐减少。骨塑建 是在骨骼某个局部两个层面同时进行、同时完成，成骨漂移在一个侧 面形成外表新骨沉积，破骨漂移就在另个侧面形成外表旧骨去除，两 者相对独立，却高度协调，最终促使骨骼形状、结构发生改变。（二）骨塑建过程骨塑建过程包括静止、激活、骨形成、恢复静止，或静止、激活、骨 吸收、恢复静止四个先后次序发生的过程2 , 3。在静止状态，骨表 面由一层类骨质（夏贝氏纤维）与骨衬细胞形成的骨膜屏障来保护骨 组织；当局部骨量与承受外环境应力不相匹配时，这局部骨组织的骨 衬细胞被激活，发生骨膜屏障消融、矿化基质暴露等改变；随后，在 骨量相对少的一面，骨衬细胞将转化为成骨细胞进行骨形成；在骨量 相对多的一面，骨衬细胞会分泌核因子K-B配体受体致活剂（receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand , RANKL ）等细胞分化 因子，募集诱导破骨细胞，使其分化成熟进行骨吸收；此后，当该部 位骨量可承受外环境应力后，骨外表的骨塑建将回归静止状态。（三）骨塑建意义骨塑建主要发生在生长期，帮助幼小骨骼形状结构开展粗壮；主要是 骨骼发育阶段为适应外力环境变化而调整骨骼局部形态和骨量分布4 , 5。骨塑建一般分为“应力生长"和"应力塑形、"应力生长”意义是成 骨漂移扩大长骨外径、破骨漂移扩大长骨内径，进而骨骼整体变粗、 变长；"应力塑形"意义是成骨漂移和破骨漂移在应力作用下帮助骨 骼向受力轴线方向塑形（图1 ,图2 ）;传统观点认为生长期的骨塑建， 成年后将会变弱或消失。应力生长局部骨髓腔（放大）图1骨骼骨塑建应力生长模式图。骨骼受到应力刺激，长度增加（骨 甑为主）的同时，骨干的内侧骨外表发生破骨漂移进行骨吸收，骨干 的外侧骨外表发生成骨漂移进行骨形成，最后长骨便扩大了内径、增 加了外径（整体增粗、髓腔扩大）应力塑形受力轴线-/干段 骨截骨干截面成骨漂移破骨漂移图2骨骼骨塑建应力塑形模式图。骨骼受到应力刺激，靠近受力轴线 的骨外表进行骨形成（成骨漂移作用），远离受力轴线的骨外表进行 骨吸收（破骨漂移作用），最后局部弯曲长骨逐渐向应力轴线方向塑 形二、骨重建知识复习（-）骨重建特点骨重建是不断进行骨吸收与骨形成的动态平衡过程，由成骨细胞、破 骨细胞、骨细胞等组成的骨骼基本多细胞单位（basic multicellular unit , BMU ）参与实施；骨重建包括静止、激活、骨吸收、逆转、骨 形成等过程3 ,6,7。当局部骨组织感受到微损伤（或应变缺乏）时， 在全身或局部因素作用下，骨重建过程被激活：破骨细胞前体细胞 向目标部位移动，在RANKL等细胞分化因子作用下分化融合形成成熟 破骨细胞；成熟破骨细胞将进行约13周骨吸收工作；骨吸收完 成后，将向相反的骨形成过程过渡，这个过渡也称为"逆转"，逆转是 骨吸收与骨形成偶联的关键步骤和标志特点，时间大约12周；逆 转完成后成骨细胞那么启动骨形成，在骨吸收导致的陷窝里分泌黏合剂， 然后分泌富含胶原成分的类骨质填充陷窝，最后类骨质经过矿化完成 骨形成。（二）骨重建作用骨重建是终身存在的骨骼生物学过程，参与骨基质中的微损伤修复和 防止旧骨堆积，是维持骨代谢和力学功能的重要机制6。骨重建既受 到全身调控又受到局部调控，在骨小梁、皮质内膜、哈佛氏管、骨膜 外表均可发生；这一过程既可将旧骨替换成新骨，还可修复受损的骨 组织；另外，骨骼作为人体钙库，骨重建活动对维持血钙稳态也有显 著作用。在骨重建过程中，骨吸收与骨形成两个作用强弱决定骨量多 少；如骨形成强那么重建后骨量增加，如骨吸收与骨形成平衡那么重建后 骨量维持，如骨吸收强那么重建后骨量净减少。三、骨塑建与骨重建比拟骨塑建与骨重建都属于骨代谢范畴，都涉及破骨细胞和成骨细胞，但 是两个过程在“相互关联"、"工作目的:"工作部位"、"新骨黏合线”等 环节都有着不同点（表1）。表1骨塑建与骨重建不同特点比拟工程骨塑建骨重建森胥与应胥工作位置骨第不同表BI管的司一表25表骨与成骨偶族关系高度协调但木偶联高度偶联（激活-骨吸收-告形成）发生形式连续周期性循环胥袤面参与卸根大(>90%)小(<20%)丁炀积座快(210 um/d)慢(0.31.0 pm/d )会合绥型平滑舄贝样凹凸不平M增加不变或减少管组推型板层骨、编织骨管小梁、皮质内度、拾璘氏冒、管表意等发生时期骨翳生长期，成年后可局部持辞身观测方法常规X线片显鹤下（-）破骨和成骨偶联度不同骨重建的骨吸收与骨形成偶联紧密7 , 8;而在骨塑建过程中，破骨 细胞骨吸收和成骨细胞骨沉积不存在偶联，即骨吸收和骨沉积虽可同 时发生，但破骨细胞和成骨细胞活动空间是别离的，骨吸收过程和骨 沉积过程是相互独立、单独发生的（无BMU形成）1 , 9o（二）工作目的不同 骨重建总是在同一个部位先发生骨吸收形成吸收腔，再由成骨细胞在 吸收腔处开展骨形成，因此骨重建目的是将新骨替换旧骨的过程，同 时不改变骨的既有形状与尺寸；而骨塑建目的不是将新骨替换旧骨的 过程，是在既有骨外表直接进行骨吸收或直接进行骨形成，最终会发 生骨骼既有形状又有尺寸变化1 , 90（三）工作部位不同骨重建过程可在骨小梁、皮质内膜、哈佛氏管、骨膜外表等各部位发 生；而骨塑建过程发生在骨外表（皮质骨外侧面或内侧面，以及小梁 骨外表），成骨细胞沉积的新骨可形成板层骨，也可形成编织骨（快 速生长动物骨膜外表）9 , 100（四）新骨黏合线不同骨重建过程中骨吸收与骨形成偶联，新骨形成的黏合线犹如扇贝一样 凹凸不平9 , 11;而骨塑建过程中骨吸收与骨形成不偶联，无BMU 形成，新骨形成的黏合线是平滑的12 , 13。（五）工作时间和工作量不同骨重建过程在机体终身都可发生，骨吸收与骨形成是周期性循环存在, 骨吸收或骨沉积量不多；而骨塑建过程在机体骨骼生长期发生为主, 可持续很长时间，成年后仅在局部条件下局部发生，骨吸收或骨沉积 量很多。四、骨塑建的认识变化骨塑建是Hattner等141965年首次在一组人体骨组织研究中发现骨 代谢除了有骨重建表现之外还有另一种表现；该研究样本包括成年男 女肋骨、股骨头、髓崎、肱骨和椎骨，松质骨的骨组织检测中有96.7% 的黏合线呈扇贝形，说明骨形成伴随着骨吸收，属于骨重建，但还有 3.3%的黏合线呈光滑形，说明相应的区域骨形成之前未出现骨吸收； 为此，其阐述了骨塑建的概念和特点。骨塑建提出后，相关学者研究认为这一过程主要存在于婴幼儿时期骨 骼生长中，当骨骼发育成熟后骨塑建就逐渐消退；所以，在很长一段 时间内骨塑建的研究报道极少、其他研究涉及骨塑建的报道也很少。直到1996年Erben等15通过骨形成荧光标记法发现大鼠各个年龄 段的骨组织均可出现骨塑建过程后，骨塑建又逐渐成为骨代谢研究内 容，相应的骨塑建年龄边界、作用价值又有新的结果和结论，对骨塑 建的传统认识开始发生局部改变。2003年Kobayashi等16报告在成 人骨组织中发现骨塑建，该研究一项内容是纳入27例绝经后女性随部 手术患者，四环素服用后取骼骨组织（松质骨）检测荧光标记指标， 结果有63%的松质骨样本骨外表存在骨塑建；该研究最后认为骨塑建 可贯穿人的一生，并非只活跃在婴幼儿时期。此后,2006年Ma等17、 2015 年 Ominsky 等18、2018 年 Dempster 等12、2020 年Dempster等19提出：随着防治骨质疏松药物研究不断开展，在骨 质疏松症干预中，局部药物对骨塑建过程影响显著，促进骨塑建可能 是提高骨量的重要途径；在骨代谢中作用中，重视骨塑建可能与重 视骨重建一样，两者都对骨质疏松症干预方法的选择有着重要指导作 用。五、骨塑建与抗骨质疏松药物开展（-）促骨形成药物重组人甲状旁腺激素（parathyroid hormone , PTH ）氨基端134 片段（特立帕肽）是骨质疏松防治领域经典的促骨形成药物，小剂量 间歇使用可刺激成骨细胞活性、促进骨形成20。Saag等21在一项 为期18个月的随机、双盲对照试验中，通过对214例骨质疏松症的 人群应用特立帕肽，发现其可增加骨量、改善骨微结构、提高骨强度， 降低椎体和非椎体骨折风险。Lindsay等22对特立帕肽（PTH1-34 片段）治疗1个月的绝经后骨质疏松症患者开展临床研究，主要指标 是器崎骨组织检测，结果发现对照组（未使用PTH1-34片段）所有骨 形成均基于骨重建,治疗组中70%骨形成基于骨重建,而20%30% 骨形成是基于松质骨和皮质骨外表的骨塑建；另外，治疗组骨组织的 四环素荧光标记显示：扇形黏合线超出边界，延伸到相邻没有骨吸收 的骨外表，这些结果说明短期PTH1-34片段运用可引起骨塑建增加。 Ma等17开展了另一项PTH1-34片段治疗1224个月的绝经后骨质 疏松症患者临床研究，治疗组观察到“骨重建"、"骨塑建"、"骨重建+