干燥综合征肾损害.docx

干燥综合征肾损害干燥综合征（sicca syndrome, SS）是以侵犯唾液腺、泪腺等外分泌腺体为主 的慢性系统性自身免疫性疾病，在血清中存在大量自身抗体，但也可累及多种内 脏器官，在受侵犯的腺体或组织内可见到大量淋巴细胞浸润。SS分为原发性SS 及继发性SSo原发性SS指不伴有其他任何疾病的单纯性SSo继发性SS患者除 了 SS外，还合并有其他疾病，最常见的是类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis, RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）、系统性硬化、皮肌 炎、混合性结缔组织病等。本病可见于任何年龄，最常见于4060岁的女性, 男女之比为1： 9o SS可累及全身各系统，肾脏为最常见的受累器官之一。SS 肾损害大局部为小管间质性肾炎，小局部为肾小球肾炎。化验分析1 .血常规轻度正细胞正色素性贫血常见，发生肾功能不全时可出现贫血加 重。1/3以下患者白细胞或血小板减少。2 .尿常规尿比重降低，可有少量尿蛋白，合并尿路感染时尿白细胞增多。少 数患者尿红细胞增加，提示并发肾结石或存在肾小球肾炎。3 .血生化检查肾功能和肾小球滤过功能可呈轻度损害。偶有严重损害。4 .免疫学指标 高免疫球蛋白血症是本病的特点之一。50%的SS患者白蛋白减少，球蛋 白增高，以IgG最明显，并与SS活动性相关。巨球蛋白或混合型球蛋白血症较少 见。 抗SSA抗体和抗SSB抗体对SS诊断具有重要意义，70%抗SSA抗体阳 性，60%抗SSB抗体阳性，抗SSB特异性高，仅出现于SS和SLE患者。类风湿因子（RF） 75%90%阳性，以IgM型为主。抗核抗体（ANA） 50%80%阳性，常为均质型或斑点型。补体多数正常，偶尔降低。5 .血沉（ESR）及C反响蛋白（CRP） RA患者处于疾病活动期时，常伴有 ESR增快和血清CRP阳性。6 .肾脏超声实质回声增强，慢性肾衰竭晚期可见肾脏缩小。伴有肾小管酸 中毒的SS患者可见双肾和泌尿系结石。7 .胸部X线和肺功能40%的SS患者出现肺X线的异常，主要表现为肺间质病变。60%70%的SS患者有肺功能异常，主要是限制性换气障碍和气体弥散 功能下降。8 .肾小管功能检查：尿液不能酸化，尿PHN6。尿钾、尿钙排泄增多, 合并Fanconi综合征的患者可出现葡萄糖尿、氨基酸尿、低血钾及肾小管酸中毒。 局部呈高氯性酸中毒，可疑RTA者行氯化钱负荷实验。血、尿B 2微球蛋 白增高。9 .组织活检唇腺活检可见特征性的淋巴细胞浸润。唇活检示21灶性淋巴浸润/4mm2, 凡有N50淋巴细胞聚集为一灶。此外，尚可见到腺体萎缩和导管狭窄等。肾组织活检的特征性病变为慢性间质性肾炎。间质浸润细胞主要是淋巴细 胞、浆细胞和组织细胞，细胞呈斑片状浸润。肾小球受累相对少见，可表现为膜 性肾病、局灶节段增生性肾炎或系膜增生性肾炎，常见于继发性SS患者。少数病 人肾小球免疫荧光染色阳性，可以仅仅表现为IgA沿毛细血管壁沉积，也可以是 IgA、IgG、IgM和C3弥漫颗粒样沉积。电镜显示少数患者肾小管基底膜、肾小球 上皮下、肾小球系膜及内皮下有电子致密物沉积。10 .其他检查Schirmer试验 滤纸浸润长度，正常为15mm/5min, <5mm/5min为异常。 角膜染色试验滴孟加拉红、裂隙灯检查角膜，一侧染色点多0个表示有损害 的角膜和结膜细胞。本试验对诊断干燥性角膜炎价值较高。泪膜破裂时间指 第一次完全瞬目到泪膜上出现第一个干燥斑的时间。多数人在1150秒，SS患者 <10秒。唾液腺核素检查唾液流量减低或腮腺造影异常或唾液腺闪烁显像异 常。基本诊断11 SS的诊断SS常隐袭发病，开展缓慢，早期诊断较为困难，诊断主要靠病史，对任何有 口腔干燥、眼干燥、长期低热者应考虑到SS可能，并进行特殊检查，如Schirmer 试验，泪膜破裂时间、角膜荧光染色、腮腺导管造影、唇黏膜活检等，血清学检 查抗SSA、抗SSB抗体阳性有助于诊断。2002年制定的SS国际诊断标准：I. 口腔病症：有3个月以上的口干症，或进食时需用水送下，或有反复出现 或持续不退的腮腺肿大。凡有其中任1项者为阳性。II .眼部病症：有3个月以上的眼干涩感，或眼有砂子感，或每日需用3次以 上的人工泪液。凡有其中任1项者为阳性。III .眼部体征：滤纸试验05mm/5min,或角膜染色指数为,为阳性。IV .组织学检查：下唇粘膜活检的单核细胞浸润灶N1个/4mm2为阳性。V,唾液腺受损：腮腺造影或唾液腺放射性核素扫描或唾液流率中任1项阳性 者。VI.血清抗SSA、抗SSB抗体阳性。原发性SS：无任何潜在疾病的情况下，有上述2项那么可诊断：凡具备上述6 项中4项或4项以上，但必须含有条目W （组织学检查）和条目VI （自身抗体）； 符合条目HI、IV、V、VI中任3项阳性。继发性SS：患者有潜在的疾病（如任一结缔组织病），具备上述条目I和H中 任1项，同时符合条目川、IV、V中任2项。必须除外：颈、头面部放疗史，丙肝病毒感染，艾滋病，淋巴瘤，结节病， 移植物抗宿主反响病，抗乙酰胆碱药的应用等。2.肾损害的诊断如SS患者出现多饮、多尿、夜尿多、肾性糖尿、肾小管酸中毒等肾小管功能 损害表现时，那么应考虑SS肾损害。SS患者表现以肾小球损害为主时，临床上要 注意除外继发于其他免疫系统疾病所致肾脏损害，最好能及时行肾活检，明确肾 小球损害的病理类型，对于临床指导治疗有一定意义。临床有1/3以上的患者口、 眼干燥的表现不明显，但对成年人原因不明的肾小管酸中毒及肾性尿崩症及原因 不明进行性肾功能损伤者均应注意检查有无本病。临床类型/临床分期1 .肾小管间质性损害 肾小管性酸中毒 是SS肾损害最常见的临床表现，见于22%35%的SS, 占SS肾损害的70%,其中又以远端肾小管酸中毒最为常见。SS损害远端肾小管 后，肾小管泌氢功能下降，尿液常呈碱性，尿中排出大量钾离子，常造成低钾血 症。患者肌肉无力软瘫，甚至累及呼吸肌，不少病人以低钾麻痹为首发病症而就 诊。肾脏浓缩功能障碍和肾性尿崩症 肾脏浓缩和稀释功能受损常常是SS患 者最早期出现的病症，可表现为多饮多尿和夜尿增多，严重的可发生肾性尿崩症。 主要由于远端肾小管受损后，对抗利尿激素的反响降低，不能正常回吸收水分。 禁饮和注射加压素后，尿液渗透压和尿比重不能提高。泌尿系结石和肾钙化 酸中毒可抑制肾小管对钙的重吸收以及维生素D 的活化，而引起高尿钙和低血钙。大量排钙及尿液偏碱，钙盐易沉积而形成泌尿 道结石和肾钙化。肾钙化多与肾小管酸中毒合并存在。 范可尼综合征 少局部SS的患者主要累及近端肾小管，使HCO3一的重吸收 障碍，尿中HC03一排出增加，血浆HC03一显著下降。在一局部病人，除碳酸氢尿、 低碳酸氢血症（酸中毒）外，还可同时伴有糖尿、尿酸尿、磷酸尿、氨基酸尿等 异常，表现为范可尼综合征。肾小管性蛋白尿尿蛋白表现为小分子蛋白的特点，24小时定量低于1.0g, 尿。2微球蛋白，NAG等明显升高，提示肾小管重吸收蛋白减少。2 .肾小球损害SS中肾小球病变不多见，临床主要表现为高血压，轻度蛋白 尿和镜下血尿，局部病人可出现肾病综合征，很少出现肉眼血尿。病理类型可为 膜性肾病、膜增生性肾炎、局灶节段硬化性肾炎、系膜增生性肾炎、IgA肾病、新 月体肾炎等。但是SS中肾小球病变并非为主要肾脏损害，如出现肾小球病变时多 想到是否合并SLE等。3 .肾功能损害过去普遍认为SS为一良性疾病，引起肾功能不全者较少。但 近年发现SS肾功能不全并不少见。发生肾功能不全的危险因素包括：高龄，男性 患者，大量蛋白尿，免疫球蛋白升高，未及时使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗。4 .下尿路病症 某些SS患者可能出现尿路刺激病症和梗阻病症，可能与间质 性膀胱炎和尿道外分泌腺损伤有关。鉴别诊断1 .本病需与其他结缔组织病，如SLE、RA等自身免疫性疾病相鉴别，这些结 缔组织病均可出现肾脏受累。SLE： SLE可有抗SSA和（或）抗SSB抗体，但阳性率不高。尤其当这两 种抗体同时出现时，应首先考虑SS。在13%的SS中也可以出现抗dsDNA抗体阳 性，但其阳性率多低于30%,而活动期SLE多高于30%, SS有肾小球肾炎时多 无此抗体。鉴别这两种疾病时应注意：SLE多见于青年女性，常有发热，特征性 皮疹，关节痛，病变从一个系统逐渐开展到多系统，脏器损害常较为严重，干燥 病症并不常见；抗Sm抗体是SLE的特征性抗体，仅见于SLE和伴有SLE的继发 性SS患者；活动期补体水平降低；皮肤组织和肾脏病理检查可见确诊。RA： RA患者可有抗SSA和（或）抗SSB抗体，其阳性率同样不高。当 这两种抗体同时出现时，亦应首先考虑SS。越75%的SS患者有RF （ + ）,但少见 关节病症，罕见关节畸形。RA那么以慢性多关节炎病症为主要表现，常有特征性关 节改变。病程迁延，关节病变较重的RA患者，尤其是中年女性，可合并继发性SS,但与原发性ss相比，少见严重的内脏损害。对称性小关节肿痛，好发于手腕, 掌指及近端指间关节，晨僵时间长，逐渐进展可有关节僵硬。系统性硬化SS和硬皮病都会出现吞咽困难。但前者主要发生在上段食管, 后者主要表现为胸骨下水平的吞咽困难。2 .需与原发性肾脏疾病鉴别，后者以肾脏疾病表现为突出，而口干、眼干不 明显，抗SSA、抗SSB、RF、ANA常阴性。发病机制SS小管间质性肾炎也是由细胞免疫和体液免疫共同介导的，其中肾小管可以 被认为是内脏器官中具有外分泌腺体结构的组织，其发病机制类同于其他外分泌 腺。也有人认为循环免疫复合物水平升高与肾小管损伤平行。SS肾小球肾炎为免 疫复合物肾炎，沿肾小球基底膜、系膜及肾小管基底膜可见免疫球蛋白呈颗粒样 沉积，主要是可冷沉淀的单克隆IgM,以及多克隆的IgG和IgA,与丙肝相关性肾 炎中观察到冷球蛋白血症类似。此外，肾组织损伤的局部可见CD4/CD8细胞比值 增高，可伴有细胞毒性T细胞的浸润，说明细胞免疫也参与了 SS肾小球肾炎的发 生和机制。治疗原那么目前对SS尚无根治方法，主要为对症治疗。并发肾脏损害时可采用肾上腺糖 皮质激素及细胞毒类药物等免疫抑制剂。治疗方法1 .局部治疗 对干燥病症明显的眼部和口腔干燥难受者，可用人工泪眼滴 眼，0.51 %甲基纤维素生理盐水点眼或2%浓度该药漱口，也可试用药物刺激 腺体的分泌，如毛果芸香碱、茴三硫对口干、眼干有效。如有口腔感染应及时专 科就诊。其他鼻干燥、皮肤干燥、阴道干燥皆应专科就诊。2 .皮质激素 假设SS的患者临床表现为单纯的肾小管酸中毒或(和)肾性 尿崩症时，同时肾脏病理显示肾间质淋巴细胞浸润及肾小管损害时，可早期给予 小剂量的糖皮质激素治疗。当出现较严重的进展性肾功能损害或肾小球炎症改变 时，肾上腺皮质激素剂量应视病情轻重而定。出现肾病综合征时泼尼松的剂量为 Img/ (kg.d)或以上，可单独用或与细胞毒类药物合用。小管间质病变伴短期内 肾功能恶化者可使用甲泼尼龙大剂量(0.5l.Og/d)冲击治疗，同时可合并使用 环磷酰胺冲击治疗。3 .环磷酰胺 治疗剂量为24mg/ (kg.d),缓解后需维持治疗。可单独使 用或单独使用皮质激素治疗效果不佳时两药联合使用。肾功能迅速恶化的间质性 肾炎也可用环磷酰胺冲击治疗。4 .对症治疗RTA者补充碱性药物及电解质，可纠正酸中毒和维持电解质 平衡，并防止肾结石形成。此外，已有泌尿系结石形成的患者，应保持尿液通畅, 防止泌尿系感染。5 .中医药治疗雷公藤及其制剂对SS及SS肾损害有效。中药养阴生津类 与其他治法配合使用，可明显改善临床病症。常用药物有生地、麦冬、石斛、沙 参、玉竹、天花粉、元参、首乌、土茯苓、紫草等。6 .肾脏替代治疗当发生终末期肾功能衰竭时，可行腹膜透析及维持性血 液透析治疗。出院诊断出院诊断应包括原发病（SS）的诊断及继发于该种疾病的肾损害（SS肾损 害）的诊断，及肾损害的临床表型（如肾病综合征），肾功能受损程度的功能诊 断、病理诊断及是否有合并症等。预后评估SS患者肾脏损害患者总体预后较好，发生肾功能衰竭者大多数进展缓慢。 但对肾间质淋巴浆细胞浸润严重者，应警惕有淋巴瘤发生的可能；对合并其他风 湿性疾病者应加强随访。