肠道微生态和消化系统疾病诊疗规范2022版.docx

肠道微生态和消化系统疾病诊疗规范2022版肠道微生态指在机体消化道中存在的细菌、病毒、真菌、衣原体等微生物群体总称，以 细菌为主。其总数可达1013-1（）14,是人体体细胞数目的10倍，基因数目是人体的100-150 倍，总 重量可达1 000g。正常情况下，肠道微生物之间相互依存、相互制约，处于相对平 衡状态，在宿主消化、吸收、营养、免疫、生长刺激、生物拮抗等方面发挥多种作用，与宿 主共发育、共代 谢、共进化、互交流，成为维护人体健康的天然屏障。【菌群分类与演变】人体肠道菌群是一个动态变化的复杂过程，胎儿肠腔处于相对无菌状态，出生后随着 与外界环境接触及饮食摄入，开始不断有细菌定植，直至3岁左右形成稳定的肠道菌群。 每个婴幼儿的肠道菌群受生产方式（顺产或剖宫产）、喂养方式（母乳喂养或配方奶），以及 生活环境（包括抗生素使用）的影响而差 异较大。肠道菌群可分为三大类:原籍菌，是肠道优势菌群，为专 性厌氧菌，定植在肠道黏膜表 面的深部，低免疫原性，如拟杆菌、双歧杆菌、乳杆菌等，一般对机体有益;共生菌，为 肠道非 优势菌群，与原籍菌有共生关系，与外籍菌有拮抗关系，如消化 链球菌 （Peptostreptococcus ） 芽抱杆菌（及zc/hs ）等；外籍菌，大多数是病原菌，在肠腔表层 可以游动的菌群，如大肠埃希菌（Esc/zeric/ziacoZi）、肠球菌Enterococcus）等需氧菌或兼性厌 氧 菌，具有高度免疫原性,长期定植的机会少。细菌经口进入机体过程中，先遇到胃酸屏障，胃液有杀菌能力，进食时胃内细菌数可升 高至104/ml。由于小肠液量大，包含胆汁酸、消化酶和氧气等，对细菌也有杀菌作用，因此 小肠内细菌数相对较少。随着空肠至回肠蠕动速度的减慢,细菌数和种类随着pH梯度上 升开始变化，空肠细菌浓度IO?i（）5/m,以革兰氏阳性需氧菌为主，回肠渐上升达105革兰氏阴性菌开始超过革兰氏阳性菌。通过回盲瓣后，细菌浓度升高 达IO1。 10i2/ml,98%为厌氧菌，主要为原籍菌，而潜在致病菌如梭菌（CbMi力.J和葡萄球菌 用历必浓度较低。【菌群功能】（一）生物屏障肠腔内正常菌群与肠黏膜紧密结合构成 生物屏障，将致病菌和毒素局限于 肠腔内，保持机体内环境的稳定。（-）生物拮抗多数原籍菌在与致病菌的营养争夺中占绝对优势，限制致病菌黏附及繁 殖。肠道原籍菌及共生菌通过 竞争结肠黏膜表面的附着位点来维持对致病菌定植的抵抗,也 称之为占位效应 (occupying effect)o（三）免疫调节肠黏膜相关淋巴组织（mucosal-associated lymphoid tissue,MALT）内的免疫 细胞约占人体总量的70%,由派尔集合淋巴结（Peyer，s patch,PP）、固有层淋巴细胞和上皮内 淋巴细胞组成。肠道菌群刺激肠道淋巴组织发育，不仅在肠 道内发挥黏膜免疫防御功能， 也通过循环系统发挥全身免疫功能。菌群参与T淋巴细胞增殖分化和辅助性T细胞的分型 （ThL Th2、Thl7）,调节T淋巴细胞对非致病性抗原物质如食物 应答，形成免疫耐受。（四）代谢和营养通过优势生长竞争性地消耗致病菌的营养素，将肠腔内不消化多糖， 如低聚糖、非淀粉多糖、抗性淀 粉等,进行发酵降解为短链脂肪酸（short-chain fatty acid, SC- FA）,促进肠上皮细胞生长和分化，促进调节性T细胞分化。参与多种维生素和微量元素 合成吸收,维生素K主要来源于大肠埃希菌的合成。参与一些药物和毒物的代谢，如柳氮 磺毗I®经肠道菌群代谢释放出5-氨基水杨酸起治疗作用。（五）脑-肠-微生物轴脑-肠轴是将大脑和肠道功能整合的双向信息交流系统。脑-肠轴 功能改变参与多种胃肠道疾病的发生，比如肠易激综合征及相关的功能性胃肠病。近年来 的研究发现肠道微生物参与了脑和神经系统的发育，甚至和人类 的情绪行为有关。肠道菌 群可以通过内分泌途径（激素）、免疫 途径（细胞因子）及自身的代谢产物（SCFA、生物胺、 胆盐和酚类物质等）影响中枢神经系统的功能和大脑的发育，并参与应 激反应、焦虑、抑 郁、认知功能等中枢神经系统活动；同时机体 也通过神经、免疫和内分泌系统影响，调节 肠道菌群的平衡。脑-肠轴和微生物组成的双向应答的协调对于维持机体健康有着重要的 作用，被称之为脑-肠-微生物轴（brain-gut-microbiota axis, BGMA ） 0【菌群失调】胃肠道微环境发生变化，使胃肠道外来菌的数量和密度升高、原籍菌及共生菌的数量 和密度下降,从而引发菌群失调。轻度的菌群失调仅表现为不同细菌之间的比例失调；中重 度的比例失调会引发肠黏膜的通透性增加，肠道黏膜屏障受损，造 成大量肠道细菌或内毒 素易位，通过肠黏膜屏障进入血液或其 他器官，诱发炎症和一系列细胞因子的释放，导致 远隔器官的受损，引发各种疾病，称之为菌群失调症。菌群失调可能是由遗传倾向、感染、 饮食和营养状况的改变及使用抗生素等诱因导致的。【肠道微生物检测技术】（-）粪便涂片查球杆比健康人粪便中的菌量和菌谱处于相对稳定状态，革兰氏阳性球菌 与革兰氏阴性杆菌比例相对恒定。新鲜粪便涂片直接镜检，以球菌与杆菌比例的方式报告, 简称球杆比，参考值为1： 3（成人）。但在某些病理情况下，如长期应用抗生素或免疫抑制 剂,其菌量和菌谱发生改变而造成菌群失调。(-)16S rDNA/RNA扩增子测序16S rDNA/RNA位于原核细胞核糖体小亚基 (ribosomal small subunit, SSU)上，包括10个保守区域和9个高变区域,其中保守区在细菌间 差异不 大，高变区具有属或种的特异性，随亲缘关系不同而有一定的差异。因此,16SrDNA 可以作为揭示生物物种的特征核酸序歹I。16SrDNA扩增子测序技术已成为研究人体样本中 微生物 群落组成结构的重要手段。(三)宏基因组测序提供庞大数据，更大程度上提供微生物群中非细菌成分的信息，包 括以往未能鉴定到的微生物，根据研究目标的不同(包括微生物的DNA、RNA或蛋白表达 产 物)，分别称之为宏基因组学、宏转录组学、宏代谢组学。【微生态制剂】补充外源性有益菌、促进正常菌群的生长，抑制致病菌或 条件致病菌的生长，调整微生 态失衡。微生态制剂主要有三类:益生菌(probiotics),指对宿主 有利无害的活菌群和/或死菌， 可以是单一菌株制成，也可以是多种菌的复合制剂，具有菌株特异性和剂量依赖性。主要 的 益生菌包括双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌、芽抱杆菌、酵母 菌(Sacc/iaromyces)等制 品。益生元(prebiotic),指一类非消 化的物质，可被结肠内正常细菌分解和利用，选择性 地刺激结肠内有益菌生长，改善肠道功能，它包括果糖、乳果糖、异麦芽糖和纤维素、果 胶及一些中草药等。合生元(synbiotics),是益生菌与益生元合并的一类制剂，所添加的 益生元既能促进 制剂中益生菌生长，又能促进宿主肠道中原籍菌的生长与增殖。【肠道菌群失调和消化系统疾病】(-)腹泻1 .急性腹泻饮食不当、环境变化等因素使肠道菌群紊舌L,致病菌进入机体内，导致急 性腹泻。2 .旅行者腹泻指去异地旅行者发生的急性腹泻，一般 症状轻微,具有自限性。益生菌对 旅游者腹泻有一定的预防和治疗作用。3 .抗生素相关性腹泻使用广谱抗生素或免疫力低下者，导致肠道菌群失调，使艰难梭 菌大量繁殖，产生的毒素引起 严重腹泻及结肠炎症(见本章第九节“假膜性肠炎”)。治疗 应 选择对艰难梭菌敏感的抗生素，如甲硝瞠、万古霉素等，健康人 粪菌移植也有效。(-)肠易激综合征肠易激综合征发病机制复杂，肠道 菌群紊乱是其发病的重要因素之一。 患者肠道内厚壁菌对拟 杆菌的比例增加，菌群多样性减少。部分腹泻或便秘型患者使用抗 生素治疗有明显疗效,提示肠易激综合征可能存在着菌群紊乱及病原菌异常繁殖的两种可 能性。紊乱菌群通过细菌发酵产物，增高内脏的敏感性，降低疼痛阈值，产生腹痛或腹部 不 适的症状;紊乱代谢产物，如高浓度的SCFA和甲烷影响肠道固有神经或结肠平滑肌、 结回肠反射等，影响肠道动力，导致腹泻和便秘的症状。菌群失调引起肠道黏膜持续低度炎 症，刺激结肠黏膜内肥大细胞的增加，导致腹痛。益生菌能改善部分肠易激综合征症状, 如腹胀、腹痛等。不同益生菌疗效有不一致报道。（三）功能性便秘胃肠运动减慢导致肠道菌群繁殖，代 谢产生的抑制性神经递质，如一氧 化氮等，可加重便秘症状;肠 道菌群可反作用于脑-肠轴，使5-HT分泌降低,抑制肠蠕动。 益生菌，如双歧杆菌，可促进5-HT分泌，使肠腔内pH下降，中和肠道内毒素，减少水分 吸收，缓解便秘症状。（四）小肠细菌过度生长综合征小肠内细菌较少，若小肠上段pH梯度上升、肠道运动 减弱时，小肠下段及结肠的致病 菌，如葡萄球菌、梭菌等，出现上移，造成小肠细菌过度 生长（small intestinal bacterial overgrowth, SIBO） ° SIBO可使结合胆 酸分解为游离胆酸，继 而影响脂肪的吸收;亦可竞争性摄取营 养物质，造成巨幼红细胞贫血和骨质软化等疾病;还 可代谢产气引发腹胀、腹痛等症状。小肠黏膜持续慢性炎症促进老年性 疾病加速进展，如 动脉粥样硬化、2型糖尿病等。（五）炎症性肠病发病机制复杂，肠黏膜对肠腔内菌群 和食物均处于“可控”的炎症反 应范围内，当肠腔内菌群紊乱后,可引起异常免疫应答,帕内特细胞分泌抗菌肽减少，抗菌免 疫力降低。炎症性肠病患者肠道内菌群种类降低30%-50%,厚壁菌门和拟杆菌门数量减少, 变形杆菌门和放线菌门数量增力口。益生菌和健康人粪菌移植对部分轻或中度溃疡性结肠炎 有效,对克罗恩病治疗效果尚需进一步研究。（六）幽门螺杆菌防治体外试验发现多种益生菌可抑制Hp感染菌株的生长繁殖，乳杆菌 的硫酸脑昔脂结合蛋白能与Hp竞争结合Hp糖脂受体分子，有助于机体抑制Hp的定植。Hp 根治过程中大量抗生素应用后肠道内双歧杆菌数量明显减 少，大肠埃希菌和克雷伯菌 （K/e加以数量增加,近半数患者可发生抗生素相关性腹泻，益生菌可减少药物的相关性不 良反 应，如腹泻、味觉障碍等,提高治疗的耐受性。（七）肠源性内毒素血症肠黏膜屏障有助于将细菌的内毒素局限于肠腔内。重大应激、 败血症、缺血再灌注、长期禁食 等因素使肠黏膜上皮细胞萎缩、凋亡，屏障功能障碍，细 菌及内毒素可从肠道进入肠系膜淋巴结、腹腔外脏器（肝、脾、肾等）和 血液，造成内源性 感染。肠内细菌向肠外组织的迁移现象，称 为细菌移位（bacterial translocation, BT）。1 .慢性肝病肠道动力障碍、胆汁分泌能力受损、肠道去垢作用削弱,增加了致病菌黏 附和生长的机会；胃肠道淤血，肠 黏膜通透性增加;抗生素的经常使用等加重肠道菌群的紊 乱，可导致高内毒素血症，从而诱发自发性细菌性腹膜炎和肝性脑 病、肝肾综合征和肝肺 综合征等肝病并发症。补充双歧杆菌等 益生菌或乳果糖益生元后，血浆和粪便氨水平降低， 内毒素血症减轻，有利于缓解疾病。2 .急性胰腺炎长期禁食引发细菌移位是系统性炎症反 应综合征及多器官功能衰竭的 因素之一。早期鼻饲含有益生菌的肠内营养(enteral nutrition, EN)可促进肠道内菌群的平衡 和维持有效的肠黏膜免疫状态，减少肠源性感染，缩短住院时间。(A)代谢性疾病肠道菌群是导致体重增加及能量代谢异常的环境因素，高脂饮食可导致 肠腔内拟杆菌门含量降低及 厚壁菌门升高。菌群紊乱降低黏膜通透性，可促进脂多糖与 Toll-4受体结合、脂肪组织炎症细胞浸润、血清内炎症因子表 达，引发一种低度炎症反应, 最终引起肥胖、胰岛素抵抗、高脂 血症及高血压等代谢紊乱性疾病。(九)肿瘤肠肿瘤者肠道内有害菌如拟杆菌、肠球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、链 球菌及消化链球菌比健康对照增多,而共生菌则减少。由于肿瘤的发生发展是一个漫长的 过程，菌群变化与肿瘤目前仍有大量疑问未解决。目前研究最多的促癌细菌为梭杆菌和肠 杆菌，梭杆菌是有侵袭性、黏附性和致炎性的革兰氏阴性厌氧菌，肿瘤局部炎症因子水平 与 梭杆菌数量呈正相关;大肠埃希菌最为重要的毒力因子coli- bactin能破坏细胞的DNA双 链结构,导致染色体不稳定的遗传性。【粪菌移植】1958年,美国外科医师Eiseman等报道了 4例用粪水治疗 严重假膜性肠炎有效，粪菌 移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是将健康人粪便中的功能菌群分离后移植到患者 胃肠道内，重建健康的肠道菌群。目前研究表明对艰难梭菌感染(CDI)、炎症性肠病、肠 易激综合征，功能性便秘有效;对代谢 性疾病、疲劳综合征、肠道免疫缺陷、帕金森病和儿 童孤独症等 可能有效。2013年美国已将FMT列入治疗复发性CDI的临床 指南中。但是 FMT治疗中，供体治疗前和受体治疗前后肠道 菌群缺乏观测，因此如何保证供体的健康性、 理想的移植方法、技术标准化、安全性评估等方面尚有待于深入研究。【益生菌安全性及副作用】益生菌制剂的有效性具有菌株特异性和剂量依赖性。抗生素类药物影响益生菌在肠道 的定植，因此在抗生素使用过程中避免同时使用益生菌制剂。抗生素耐药因子是否能通过 益生菌传递给机体中其他细菌而造成耐药因子扩散，目前尚不明确，不过应予重视。对于 免疫抑制人群服用益生菌，仍然需要 慎重。随着宏基因组学、高通量测序、激光扫描显微镜等方法在 肠道菌群分析中的应用，希 望更深入地了解肠道微生态系统与疾病相互作用，以便探知肠道菌群功能或特异性变化, 实施个体化的治疗。