纳米递药系统研究进展及发展前景优秀PPT.ppt

纳米递药系统纳米递药系统探讨进展及发展前景探讨进展及发展前景四川高校华西药学院四川高校华西药学院靶向药物及释药系统教化部重靶向药物及释药系统教化部重点试验室点试验室张志荣张志荣2009.9.6于天津医科高校于天津医科高校 目目 录录一、纳米技术在药学领域的发展一、纳米技术在药学领域的发展二、纳米递药系统探讨进展二、纳米递药系统探讨进展三、进入好用的可能性三、进入好用的可能性四、须要解决的问题及思索四、须要解决的问题及思索五、靶向递药系统的几个重要发五、靶向递药系统的几个重要发展方向展方向+一、纳米技术在药学领域的发展过程一、纳米技术在药学领域的发展过程l l1976197619761976年年年年BirrenbachBirrenbachBirrenbachBirrenbach等人首先提出了纳米粒和纳米囊的等人首先提出了纳米粒和纳米囊的等人首先提出了纳米粒和纳米囊的等人首先提出了纳米粒和纳米囊的概念；概念；概念；概念；l l1977197719771977年年年年CouvreurCouvreurCouvreurCouvreur等人发觉等人发觉等人发觉等人发觉NPNPNPNP能够进入细胞，并具有溶能够进入细胞，并具有溶能够进入细胞，并具有溶能够进入细胞，并具有溶酶体趋向性；酶体趋向性；酶体趋向性；酶体趋向性；l l1978197819781978年年年年KreuterKreuterKreuterKreuter等人用等人用等人用等人用NPNPNPNP进行了疫苗载体的探讨；进行了疫苗载体的探讨；进行了疫苗载体的探讨；进行了疫苗载体的探讨；l l1979197919791979年年年年CouvreurCouvreurCouvreurCouvreur等人用等人用等人用等人用NPNPNPNP进行抗癌药物载体的探讨；进行抗癌药物载体的探讨；进行抗癌药物载体的探讨；进行抗癌药物载体的探讨；l l90909090年头年头年头年头NPNPNPNP的探讨已成为药学领域的探讨热点之一。的探讨已成为药学领域的探讨热点之一。的探讨已成为药学领域的探讨热点之一。的探讨已成为药学领域的探讨热点之一。纳米递药系统纳米递药系统l l纳米技术、纳米材料应用于药学领域产生了纳米给药系统，纳米技术、纳米材料应用于药学领域产生了纳米给药系统，纳米技术、纳米材料应用于药学领域产生了纳米给药系统，纳米技术、纳米材料应用于药学领域产生了纳米给药系统，包括纳米载体与纳米药物包括纳米载体与纳米药物包括纳米载体与纳米药物包括纳米载体与纳米药物l l纳米粒（纳米粒（纳米粒（纳米粒（Nanoparticles,NPNanoparticles,NPNanoparticles,NPNanoparticles,NP）,纳米球（纳米球（纳米球（纳米球（Nanospheres,NSNanospheres,NSNanospheres,NSNanospheres,NS），），），），纳米囊（纳米囊（纳米囊（纳米囊（Nanocapsules,NCNanocapsules,NCNanocapsules,NCNanocapsules,NC）,纳米胶束（纳米胶束（纳米胶束（纳米胶束（Nanomicelle,NMNanomicelle,NMNanomicelle,NMNanomicelle,NM）,纳米脂质体（纳米脂质体（纳米脂质体（纳米脂质体（Nano-liposomes,NLNano-liposomes,NLNano-liposomes,NLNano-liposomes,NL）和纳米乳剂（）和纳米乳剂（）和纳米乳剂（）和纳米乳剂（Nano-Nano-Nano-Nano-emulsion,NEemulsion,NEemulsion,NEemulsion,NE）等）等）等）等l l l lNPNPNPNP一般是指由自然或合成的高分子材料制成的、粒度在纳米一般是指由自然或合成的高分子材料制成的、粒度在纳米一般是指由自然或合成的高分子材料制成的、粒度在纳米一般是指由自然或合成的高分子材料制成的、粒度在纳米级的（级的（级的（级的（1-1000nm1-1000nm1-1000nm1-1000nm）固态胶体微粒）固态胶体微粒）固态胶体微粒）固态胶体微粒 纳米递药系统的主要特点纳米递药系统的主要特点 增加药物的吸取：由于增加药物的吸取：由于NP高度分散，表面高度分散，表面积大，并具有特殊的表面性能（如生物粘附积大，并具有特殊的表面性能（如生物粘附性、电性、亲合性等），有利于增加药物在性、电性、亲合性等），有利于增加药物在吸取部位的接触时间和接触面积，加之吸取部位的接触时间和接触面积，加之NP对对药物具有明显的爱护作用，故可提高药物的药物具有明显的爱护作用，故可提高药物的吸取和生物利用度；吸取和生物利用度；限制药物的释放：由于载体材料的种类与性限制药物的释放：由于载体材料的种类与性能（如分子量和比例等）的不同、制备能（如分子量和比例等）的不同、制备NP的的工艺不同以及工艺不同以及NP的结构等不同，可以使药物的结构等不同，可以使药物具有不同的释药速度；具有不同的释药速度；变更药物的体内分布特征：变更药物的体内分布特征：NP进入体进入体内后由于网状内皮系统的吞噬作用，内后由于网状内皮系统的吞噬作用，可靶向于吞噬细胞丰富的肝脏、脾脏、可靶向于吞噬细胞丰富的肝脏、脾脏、肺和淋巴组织等，特殊小肺和淋巴组织等，特殊小NP还可进入还可进入骨髓组织。骨髓组织。NP经抗体介导、配体介导经抗体介导、配体介导或磁场介导等，可主动靶向靶组织；或磁场介导等，可主动靶向靶组织；变更药物的膜转运机制：变更药物的膜转运机制：NP可以增加可以增加药物对生物膜的透过性，如增加药物药物对生物膜的透过性，如增加药物对血脑屏障和细胞膜的通透性等，有对血脑屏障和细胞膜的通透性等，有利于药物对一些特殊部位的治疗。利于药物对一些特殊部位的治疗。l阻碍微粒类阻碍微粒类TDDS上生产和临床的关键问题上生产和临床的关键问题l 载药量小：载药量小：0.1%-14%l 工艺困难：除了喷雾干燥法以外工艺困难：除了喷雾干燥法以外 l 稳定性差稳定性差:胶体注射剂的物理稳定性胶体注射剂的物理稳定性l 药动学模型：须要建立新的数学模型药动学模型：须要建立新的数学模型l 载体材料问题：须要静脉注射的高分子材载体材料问题：须要静脉注射的高分子材料料纳米递药系统的探讨已经很多，但是除纳米递药系统的探讨已经很多，但是除了脂质体外，还没有高分子材料作为载了脂质体外，还没有高分子材料作为载体的纳米制剂上生产和临床。体的纳米制剂上生产和临床。二、纳米递药系统探讨进展二、纳米递药系统探讨进展l 几个重要的进展几个重要的进展l 制备工艺：乳化固化、界面制备工艺：乳化固化、界面缩聚、乳化缩聚、乳化 聚合喷聚合喷雾干燥等雾干燥等l 载药量：达载药量：达40%40%以上以上l 载体材料：不行降解载体材料：不行降解-可降可降解解l 体内靶向性：粒径、表面状体内靶向性：粒径、表面状态态l 药效和毒性：载体体内降解药效和毒性：载体体内降解途径途径l 临床探讨：临床探讨：19931993年德国阿霉年德国阿霉素毫微粒素毫微粒l 1996-2000 1996-2000年中国年中国108108例临床探讨例临床探讨 制备方法与载药量探讨制备方法与载药量探讨 载药机理：包袱、吸附载药机理：包袱、吸附 1985年年Dougles:温度、搅拌、浓度、温度、搅拌、浓度、酸化剂、电解质酸化剂、电解质 1989年年Lenaerts:用用SO2，粒径，粒径10-20nm,1990现在，张志荣课题组通过限制现在，张志荣课题组通过限制Zeta电电 位达位达-50mv以上，使载药量达到以上，使载药量达到46%。载药量进展状况载药量进展状况-药物药物 载体载体 载药量（载药量（%）探讨者探讨者-胰岛素胰岛素 PIBCA 3.12 PIBCA 3.12 DamgeDamge 氟脲嘧啶氟脲嘧啶 PBCA 2.52 PBCA 2.52 潘卫三潘卫三 斑蟊素斑蟊素 白蛋白白蛋白 1.28 1.28 程宇慧程宇慧 阿霉素阿霉素 PBCA 6.35 PBCA 6.35 GascoGasco 伯伯 喹喹 PBCA 4.56 PBCA 4.56 DouglasDouglas 羟氨苄羟氨苄 PBCA 14.3 PBCA 14.3 RollandRolland-如如如如米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌米托蒽醌聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒 纳米粒 药物分子 载药纳米粒图图图图 米托蒽醌纳米粒的扫描电镜照片米托蒽醌纳米粒的扫描电镜照片米托蒽醌纳米粒的扫描电镜照片米托蒽醌纳米粒的扫描电镜照片线性方程线性方程IDL(%)=-16.996+0.9756ZP(r=0.9996)IDL(%)=-16.996+0.9756ZP(r=0.9996)IDL(%)=-16.996+0.9756ZP(r=0.9996)IDL(%)=-16.996+0.9756ZP(r=0.9996)米托蒽醌纳米粒米托蒽醌纳米粒ZetaZeta电位与载药量的关系电位与载药量的关系_Term Na2S2O3+NaCl Na2S2O3 Na2S2O4 NaCl KCl _ZP(mv)-65.8 -50.5 -35.2 -30.4 -27.3ER(%)84.12 62.83 45.68 38.25 34.21IDL(%)46.77 33.01 17.23 12.72 9.28_本法的应用效果本法的应用效果-药物 载体 载药量（%）作者-阿克拉霉素 PIBCA 44.9 蒋学华庆大霉素 PBCA 41.7 张强两性霉素B PBCA 38.6 郭平柔红霉素 PBCA 30.2 彭应旭阿克拉霉素B LP 40.5 王章阳万乃洛韦 PBCA 26.3 何勤氟脲嘧啶 LP 36.5 于波涛氟脲核苷 LP 48.9 王建新-体内靶向性探讨体内靶向性探讨 Lenaerts（1984）、Andrien(1989)、Verdun(1990)等探讨证明白肝靶向性。证明等探讨证明白肝靶向性。证明Kupffer cell摄取摄取 最多。最多。Dougles(1985)证明证明50-100nm的可进入肝实的可进入肝实质细胞。质细胞。Gipps(1986)证明肿瘤组织中比肌肉高，随证明肿瘤组织中比肌肉高，随动物种类动物种类 而异。而异。如米托蒽醌纳米粒的体内分布如米托蒽醌纳米粒的体内分布 米托蒽醌纳米粒在动物体内的药米托蒽醌纳米粒在动物体内的药米托蒽醌纳米粒在动物体内的药米托蒽醌纳米粒在动物体内的药-时曲线时曲线时曲线时曲线 药效学探讨药效学探讨Courveur(1984)、Kubiak(1989)、Verdun(1990)Bartoli(1990)、证明可提高、证明可提高抗癌药的治疗指数，降低耐药性和毒性。抗癌药的治疗指数，降低耐药性和毒性。张志荣（张志荣（2000，2009），米托蒽醌纳米粒，），米托蒽醌纳米粒，羟基喜树碱脂质纳米粒抗肝癌效果提高羟基喜树碱脂质纳米粒抗肝癌效果提高26%。米托蒽醌纳米粒的抑瘤效果米托蒽醌纳米粒的抑瘤效果 毒性探讨 载体材料的毒性 蛋白蛋白质的抗原性：降解产物的毒性：Lenaerts(1984),PACA 2条降 解途径甲醛途径、酶解途径（氰基乙烯、醇）肝脏线粒体毒性静注米托蒽醌纳米粒后小鼠肝病理切片静注米托蒽醌纳米粒后小鼠肝病理切片静注米托蒽醌纳米粒后小鼠肝病理切片静注米托蒽醌纳米粒后小鼠肝病理切片Fig.1 Overall survival of HCC patients treated with DHAD-PBCA-NP or DHAD injection The median survival of DHAD-PBCA-NP group and DHAD injection group were 5.46 months and 3.23 months.临床探讨临床探讨l几个重要的探讨热点几个重要的探讨热点l扩大载药种类：疫苗类、蛋白类、扩大载药种类：疫苗类、蛋白类、治疗基因治疗基因l Kreuter(1991):HIV1Ag Kreuter(1991):HIV1Ag、HIV2Ag HIV2Ag l E.Esposito(1999):E.Esposito(1999):cationic microspherescationic microspheresl N.J.Zuidum(1999):DNA-N.J.Zuidum(1999):DNA-lipid complexeslipid complexesl 陆彬陆彬(2002):(2002):载基因腺病毒载基因腺病毒纳米囊纳米囊l Leaf.Huang(2003):Leaf.Huang(2003):载基因载基因LPDLPDl （20082008）载）载SiRNA LPDSiRNA LPDl 张志荣张志荣/孙逊孙逊(2006)(2006)：载基因：载基因PELGEPELGE纳米粒纳米粒l 孙逊孙逊 （20082008）：载腺病）：载腺病毒脂质纳米粒毒脂质纳米粒 延长循环时间延长循环时间 表面活性剂包袱：表面活性剂包袱：IllumIllum等等 带正电荷的物质包袱，肝脏摄取削减，带正电荷的物质包袱，肝脏摄取削减，脾和肺增加。脾和肺增加。亲水性物质包袱，肝、脾摄取削减。亲水性物质包袱，肝、脾摄取削减。Dougles,Dougles,对可生物降解的纳米粒变更对可生物降解的纳米粒变更 不明显。不明显。IgG IgG包衣变更不显著包衣变更不显著 缓释作用，如羟基喜树碱缓释作用，如羟基喜树碱 如如如如羟基喜树碱纳米羟基喜树碱纳米羟基喜树碱纳米羟基喜树碱纳米粒：粒：粒：粒：Table 1 The pharmacokinetic paramaters of HCPT-PBCA-NP in rabbit plasm after i.v.Administration Parameter Unit Values Standard Error Alpha l/h 4.776599 2.58E-01 beta l/h 0.004716 3.38E-03 V(c)(mg)/g/ml 3.548185 t1/2 alpha h 0.145113 t1/2 beta h 146.992081 K21 1/h 0.445371 K10 1/h 0.050688 K12 1/h 4.286256 AUC (g/ml)*h 27.800825 CL(s)mg/h(g/ml)0.178751 增加局部靶向增加局部靶向 热敏性热敏性-邓英杰教授、科学院成都分邓英杰教授、科学院成都分院、院、华东理工高校、清华高校、华东理工高校、清华高校、天天 津高校津高校 pH pH敏感性敏感性-裴元英教授，纳米脂质体裴元英教授，纳米脂质体 表面化学修饰表面化学修饰-如交联半乳糖白蛋白如交联半乳糖白蛋白纳米球纳米球 如糖蛋白受体米托蒽醌白蛋白纳米球如糖蛋白受体米托蒽醌白蛋白纳米球A.米托蒽醌白蛋白纳米球 B.米托蒽醌联糖白蛋白纳米球Time(min)Time(min)Fig 2 Concentration-time curve of Liver after DHAQ-MA and Fig 2 Concentration-time curve of Liver after DHAQ-MA and Gal-DHAQ-AM iv administrationGal-DHAQ-AM iv administration证明白网状内皮系统对纳米粒肝靶向分布起主导作用证明白网状内皮系统对纳米粒肝靶向分布起主导作用Distribution percentage(%)变更传输方向 如抗C-erbB-2单克隆抗体免疫米托蒽醌白蛋白纳米球图图 免疫纳米球的制备及其与乳腺癌细胞的作用免疫纳米球的制备及其与乳腺癌细胞的作用 免疫纳米球与人乳腺癌细胞（免疫纳米球与人乳腺癌细胞（SK-BR-3)SK-BR-3)的结合的结合 胞内靶向胞内靶向 Rolland 氨卞青霉素纳米粒庆大霉素纳米粒万乃洛韦聚氰基丙烯酸酯纳米粒 图图图图 iv iv万乃洛韦纳米粒后小鼠肝细胞的电镜照片万乃洛韦纳米粒后小鼠肝细胞的电镜照片万乃洛韦纳米粒后小鼠肝细胞的电镜照片万乃洛韦纳米粒后小鼠肝细胞的电镜照片创新点：创新点：创新点：创新点：在国内初步证明白毫微粒可透过肝细胞在国内初步证明白毫微粒可透过肝细胞在国内初步证明白毫微粒可透过肝细胞在国内初步证明白毫微粒可透过肝细胞改善难溶性药物溶解性质纳米粒释药系统改善难溶性药物溶解性质纳米粒释药系统2008年度国家年度国家973项目项目张强教授张强教授张志荣教授等：喜树碱衍生物、水飞蓟滨、石蒜碱、细辛张志荣教授等：喜树碱衍生物、水飞蓟滨、石蒜碱、细辛 脑等脂质纳米粒，均申请脑等脂质纳米粒，均申请 独创专利。其中羟基喜树碱独创专利。其中羟基喜树碱 脂质纳米已获得独创专利授权，正在进行平安性评脂质纳米已获得独创专利授权，正在进行平安性评 价探讨。价探讨。口服纳米系统：口服纳米系统：Alpar Alpar等等3 3只大鼠结果，只大鼠结果，1.11.1 m m纳米粒，纳米粒，39%39%出现在血循环中。出现在血循环中。Nefzger Nefzger、SpenlehauerSpenlehauer放射标记测放射标记测15%15%左右，左右，但来源于降解碎片。但来源于降解碎片。Jani Jani、Kukan 4%Kukan 4%在肝、脾中。在肝、脾中。Florence Florence（19991999），用狗试验，仅），用狗试验，仅3%3%进进体内。体内。眼部给药眼部给药 纳米粒：纳米粒：WoodWood、FitzgeraldFitzgerald等人等人 匹罗卡品匹罗卡品三、进入临床的可能性三、进入临床的可能性l纳米递药系统的基础和应用纳米递药系统的基础和应用 基础探讨已相基础探讨已相当清晰。一些难关已攻克或接近攻克。当清晰。一些难关已攻克或接近攻克。l磷脂构成的纳米给药系统可望在近年内推磷脂构成的纳米给药系统可望在近年内推上临床。上临床。l高分子材料构成的纳米给药系统要上临床高分子材料构成的纳米给药系统要上临床和生产，还须要走漫长的路。和生产，还须要走漫长的路。四、须要解决的问题及思索四、须要解决的问题及思索 一)、纳米球的制备工艺与载药量 聚合法：催化聚合：-氰基丙烯酸正丁酯为载体；-射线辐照聚合:丙烯酸胺为载体；K2S2O3诱导:戊二醛为载体。分散法：自然聚合物分散：明胶，白蛋白，桃胶。合成聚合物分散：聚乳酸，EC、MC、CAP。吸附法：载药机理及对载药量的影响 范德化力吸附：吸附方法影响，一步法，二步法，三步法。静电吸附：zeta电位影响，米托蒽醌纳米球：包袱法：载体材料种类影响载药量。解决制备工艺困难和载药量低的思路解决制备工艺困难和载药量低的思路 选择适当的载体材料，聚乳酸，选择适当的载体材料，聚乳酸，-氰基丙烯酸酯类，氰基丙烯酸酯类，可生物降解、可静电吸附、范德华吸附、包袱。可生物降解、可静电吸附、范德华吸附、包袱。纳米球表面包衣，纳米球表面包衣，如羟基喜树碱如羟基喜树碱-氰基丙烯酸正丁酯纳米球。氰基丙烯酸正丁酯纳米球。设法提高纳米球的设法提高纳米球的zetazeta电位。电位。制备类脂纳米粒或制备类脂纳米粒或pharmacosomespharmacosomes。磷脂复合物脂质。磷脂复合物脂质 纳米粒纳米粒 二）、纳米球临床剂型问题二）、纳米球临床剂型问题 1给药途径：注射、口服、滴眼、透皮；给药途径：注射、口服、滴眼、透皮；2制剂学上应解决的问题。制剂学上应解决的问题。注射：稳定性（混悬匀整，不易沉降和聚注射：稳定性（混悬匀整，不易沉降和聚沉）；沉）；口服：载药稳定性；口服：载药稳定性；透皮：释放速度；吸取量。透皮：释放速度；吸取量。滴眼：在结膜上的吸附性质。滴眼：在结膜上的吸附性质。3思路：思路：注射：纳米球用冻干剂，选择良好的支注射：纳米球用冻干剂，选择良好的支架剂，以架剂，以 利再分散。利再分散。三）、纳米球剂的质量评价问题三）、纳米球剂的质量评价问题 除了常规的制剂学评价指标外，对这类制剂的特除了常规的制剂学评价指标外，对这类制剂的特点和影响点和影响 其质量的关键因素应留意以下几方面的评价：其质量的关键因素应留意以下几方面的评价：1粒度及其分布评价：不同粒度、靶向性及生理粒度及其分布评价：不同粒度、靶向性及生理作用不同。作用不同。2包封率评价：游离药物不能太多，建议以载上包封率评价：游离药物不能太多，建议以载上纳米球纳米球 的药量与投药量之比来表示，不能低于的药量与投药量之比来表示，不能低于80%包包封率。封率。3载药量评价：越大越好，建议以载药量评价：越大越好，建议以100mg 纳米粒纳米粒载带的载带的 药物量为指标。此指标据所载药物的单次剂量药物量为指标。此指标据所载药物的单次剂量而定。而定。4传输率评价：纳米球所载药物有多少能有效的传输到靶位。体外洗脱法评价，体内测定评价。5靶向性评价：以靶向性指数（drug targeting Index）评 价，以靶器官药时曲线下面积与血药曲线下面积之比来表 示：DTI=1，平均分布，几乎无靶向性，DTI必需大于1。6药效学评价：用常位动物模型评价。7生物利用度评价：应以靶器官、靶细胞摄取的多少来评价，以进入血液的多少来评价是不合理的。这就须要测知靶位 的药时曲线。1.1.引起毒性反应的可能机制引起毒性反应的可能机制 粒子大小减小，肺毒性增大粒子大小减小，肺毒性增大 诱导过氧化，引起氧化应激诱导过氧化，引起氧化应激 干扰线粒体通透性转换孔道，诱导细胞凋亡干扰线粒体通透性转换孔道，诱导细胞凋亡 不连续的晶格产生活性电子，与生物组织发不连续的晶格产生活性电子，与生物组织发 生反应生反应 四）、纳米粒的潜在毒性问题四）、纳米粒的潜在毒性问题 参考文献参考文献:Andre Nel,Tian Xia,Lutz Madler,Ning Li.Toxic Potential of Materials at the Nanolevel.SCIENCE,VOL 311,3,February,20062.2.待考虑生物和生物动力学因素待考虑生物和生物动力学因素 粒子大小粒子大小 化学组成化学组成 表明结构表明结构 溶解性溶解性 形态形态 聚集性聚集性细胞摄取细胞摄取蛋白结合蛋白结合转位转位组织损伤组织损伤3.3.建议建议NMNM的病理生理和毒理学探讨的病理生理和毒理学探讨 实验实验 NM效效应应可能的病理生理学可能的病理生理学结结果果活性氧簇活性氧簇生成实验生成实验蛋白蛋白质质，DNA，细细胞膜胞膜损伤损伤，氧化，氧化应应激激氧化氧化应应激激诱导诱导II相相酶酶，炎症，干，炎症，干扰线扰线粒体粒体线线粒体粒体损伤损伤内内缘缘膜膜损伤损伤，通透性，通透性转换转换孔道孔道张张开，能量障开，能量障碍，凋亡，坏死，碍，凋亡，坏死，细细胞毒作用胞毒作用RES吞噬吞噬肝、脾、淋巴肝、脾、淋巴结结蓄蓄积积，器官膨，器官膨胀胀失失调调蛋白蛋白变变性、降解性、降解丧丧失失酶酶活性，自身抗原性活性，自身抗原性核核摄摄取取DNA损伤损伤，核蛋白聚集，自抗原，核蛋白聚集，自抗原神神经组织摄经组织摄取取中枢和周中枢和周围围神神经经系系统统的的损伤损伤巨噬巨噬细细胞功能改胞功能改变变，“粒子粒子过载过载”，调调理素理素释释放放慢性炎症，慢性炎症，纤维纤维症，肉芽瘤，症，肉芽瘤，炎症物炎症物质质的的清楚障碍清楚障碍内皮内皮细细胞功能失胞功能失调调，对对凝血的影响凝血的影响动动脉粥脉粥样样化，血栓，中化，血栓，中风风，心肌梗塞，心肌梗塞新抗原新抗原产产生，生，破坏免疫耐受破坏免疫耐受自免疫，旁效自免疫，旁效应应细细胞周期改胞周期改变变增殖，增殖，细细胞周期停滞，胞周期停滞，细细胞衰老胞衰老DNA损伤损伤突突变变，转转化，癌化，癌变变五）、载体材料问题五）、载体材料问题纳米粒作为药物载体的困惑！纳米粒作为药物载体的困惑！纳米粒作为药物控释、靶向载体，已有很多报道。纳米粒作为药物控释、靶向载体，已有很多报道。有口服、肌注、埋植纳米粒制剂用于临床。有口服、肌注、埋植纳米粒制剂用于临床。无血管内注射用纳米粒制剂面市。无血管内注射用纳米粒制剂面市。关键缘由是没有可供血管内运用的药用高分子载关键缘由是没有可供血管内运用的药用高分子载体材料。体材料。药物纳米粒载体材料发展药物纳米粒载体材料发展=早期应用血清蛋白等自然高分子，免疫原性问题。早期应用血清蛋白等自然高分子，免疫原性问题。目前主要爱好是聚酯类合成可生物降解聚合物，如目前主要爱好是聚酯类合成可生物降解聚合物，如 聚乳酸（聚乳酸（PLAPLA）、乳酸）、乳酸乙醇酸共聚物（乙醇酸共聚物（PLGAPLGA）等。）等。PLAPLA和和PLGAPLGA的优点：的优点：降解产物无毒，生物相容性较好。降解产物无毒，生物相容性较好。分子结构中无肽链，无免疫原性。分子结构中无肽链，无免疫原性。FDAFDA已批准应用于人体内（包括肌肉注射）。已批准应用于人体内（包括肌肉注射）。缺点：缺点：毒性小分子物质渗出；毒性小分子物质渗出；血管内注射血管内注射-凝血凝血-血栓。血栓。血管内注射纳米粒存在的关键问题血管内注射纳米粒存在的关键问题聚合反应催化剂的毒性大。聚合反应催化剂的毒性大。材料的血液不相容性问题。材料的血液不相容性问题。任务任务据材料与血液的相互作用机制，设计合成系列生据材料与血液的相互作用机制，设计合成系列生 物降解高分子材料，并深化探讨其生物学和药物降解高分子材料，并深化探讨其生物学和药 剂学性质。剂学性质。意义意义可为研发血管内注射用的纳米粒材料奠定基础。可为研发血管内注射用的纳米粒材料奠定基础。可为解决药物纳米粒制剂应用的关键问题供应可为解决药物纳米粒制剂应用的关键问题供应 依据。依据。六）、药物代谢动力学模型的问六）、药物代谢动力学模型的问题题 1 1TDDSTDDS体内过程评价面临的问题体内过程评价面临的问题 靶向性评价依据问题靶向性评价依据问题 药物曲线拟合问题，有时出现双峰现象药物曲线拟合问题，有时出现双峰现象 生物利用度评价依据问题生物利用度评价依据问题 给药方案制定依据问题给药方案制定依据问题2 2对这些问题目前国内外的解决方法对这些问题目前国内外的解决方法 靶向指数，靶向指数，19861986年年GuptaGupta提出：提出：DIT=DIT=给给TDDS tTDDS t时间靶组织的药浓（或药量）时间靶组织的药浓（或药量）/给一般制剂给一般制剂 t t 时间靶组织的药浓（或药量）时间靶组织的药浓（或药量）DIT=DIT=给药给药 t t 时间靶组织的药量时间靶组织的药量/给药给药 t t 时间时间 全身器官组织的总药量全身器官组织的总药量 靶器官药代动力学靶器官药代动力学 血液药代谢动力学血液药代谢动力学 1989年，Rolland A阿霉素纳米球动物、人体药 代动力学。国内有5-Fu纳米球；阿糖腺苷纳米球；丝裂霉素 纳米球；链霉素纳米球；甲氨喋呤，顺铂纳 米球。以上这些方法的问题以上这些方法的问题：测定靶器官药浓困难；用血药动力学评价不合理。3 3思索和探讨思索和探讨 思路思路 血液是通路；可以用血液为取样室。血液是通路；可以用血液为取样室。仪器的测定可行性；仪器的测定可行性；由血药曲线推算靶药曲线。由血药曲线推算靶药曲线。l l多室线性循环药代动力学模型探讨多室线性循环药代动力学模型探讨多室线性循环药代动力学模型探讨多室线性循环药代动力学模型探讨l l 设设设设 计计计计 思思思思 路路路路:源源源源 于于于于 肠肠肠肠 肝肝肝肝 循循循循 环环环环（G.M.PollackG.M.PollackG.M.PollackG.M.Pollack，1991)1991)1991)1991)l l 推求药时函数式推求药时函数式推求药时函数式推求药时函数式l l 据血药数据求靶器官的药时曲线据血药数据求靶器官的药时曲线据血药数据求靶器官的药时曲线据血药数据求靶器官的药时曲线 l l 求靶器官的药物动力学参数求靶器官的药物动力学参数求靶器官的药物动力学参数求靶器官的药物动力学参数图图 TDDS TDDS的多室线性循环代谢动力学模型的多室线性循环代谢动力学模型体内代谢动力学模型探讨体内代谢动力学模型探讨l 模型的拉普拉斯表达式模型的拉普拉斯表达式L(B)=(D/Vc.bcdef)/(abcdef-KaKgcdef-KaKiKjdef-KmKeKdKcKg.c-KmKeKdKcKiKj)L(T)=D/Vc(cKg+KiKj)def/(abcdef-KaKgcdef-KaKiKjdef-KmKeKdKcKg.c-KmKeKdKcKiKj)a=s+Kg+Ki+Ku,b=s+Ka+Kc,c=s+Kj+Kf,d=s+Kd,e=s+Ke f=s+Km,s 是拉普拉斯算符。模型的函数式模型的函数式Fb(t)=0.0011exp(-30.14t)+0.7570exp(-0.0033t)+2exp(-10.48t).5.951cos(1.565t)-1.403sin(1.565t)-2exp(3.534t).0.8671cos(2.144t)-2.117sin(2.144t)Ft(t)=3.682exp(-30.14t)+7.470exp(-0.0033t)+2exp(-10.48t).-7.536cos(1.565t)+2.726sin(1.565t)+2exp(3.534t).0.8671cos(2.144t)-2.117sin(2.144t)米托蒽醌纳米粒在动物体内的药米托蒽醌纳米粒在动物体内的药米托蒽醌纳米粒在动物体内的药米托蒽醌纳米粒在动物体内的药-时曲线时曲线时曲线时曲线 生理模型生理模型 A A设计思想：各房室之间（生理器官）之间是由血液设计思想：各房室之间（生理器官）之间是由血液 联系在一起，血流速率确定药物在各房室（脏器）联系在一起，血流速率确定药物在各房室（脏器）的分布，并设脏器中药物的进、出均为线性。的分布，并设脏器中药物的进、出均为线性。B B庆大霉素纳米球体内代谢动力学模型庆大霉素纳米球体内代谢动力学模型 肺肺肝肝肾肾肌肉肌肉胃肠胃肠静静脉脉动动脉脉心心QLQL-QGIQGIQHQLQMQKCL庆大霉素庆大霉素PBCAPBCA纳米球体内代谢动力学模型纳米球体内代谢动力学模型C.C.数学处理数学处理 写出各室药量变更微分方程：写出各室药量变更微分方程：动脉（动脉（A A）：）：dcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VAdcA/dt=Q(CIU/KIU-CA)/VA静脉（静脉（MVMV）：）：dCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMVdCMV/dt=(QHCH/KH+QMCM/KM+QKCK/KK+QLCL/KL-QCMV)/VMV肺（肺（LuLu）:dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU):dCIU/dt=Q(CMV-CIU/KIU/VIU)心（心（H H）：）：dCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VHdCH/dt=QH(CA-CH/KH)/VH肌肉（肌肉（M M）：）：dCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VMdCM/dt=QM(CA-CM/KM)/VM胃肠（胃肠（GIGI）：）：DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)DcGI/dt=QGI(CA-CGI/KGI/VGI)肾（肾（K K）：）：dcK/dt=QMCA-(QK+CLK)CK/KK/VKdcK/dt=QMCA-(QK+CLK)CK/KK/VK肝（肝（L L）：）：dcL/dt=(QL-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL/VLdcL/dt=(QL-QGI)CA+QGICGI/KGI-QLCL/KL/VL在上述方程中代入动物或人体的生理生化参数，用在上述方程中代入动物或人体的生理生化参数，用Runge-Runge-kuttakutta法求解微分方程组，得近似解和拟合曲线。法求解微分方程组，得近似解和拟合曲线。D.D.据靶器官药时表达式推求靶器官的药动学参数据靶器官药时表达式推求靶器官的药动学参数五、纳米递药系统的几个重要五、纳米递药系统的几个重要 发展方向发展方向 由器官水平向细胞和分子水平发展 胞内靶向纳米粒 单克隆抗体介导 virosome 由化学药向生物技术药物发展 治疗基因 疫苗 蛋白、多肽、抗体 由纳米递药系统向靶向前体药物相结由纳米递药系统向靶向前体药物相结 合发展合发展 脑靶向前体药物：氨基酸（主动转运）、羧酸酯或磷酸酯（增加脂溶性）、二氢吡啶(化学输送系统)、单抗。肾靶向前体药物：肾靶向策略：生物力学法，前体药物，大分子载体。前药（低分子量蛋白质、糖复合载体、谷氨酰基化、半胱氨酸-S-复合物）。肝靶向前体药物：糖蛋白受体 核输入小肽序列 由纳米递药系统的构建探讨向功能和机 理探讨发展 进入细胞的机理 表面特性与体内分布的关系 口服的吸取途径和靶向性 小泡型纳米粒在体内的形态 由基础探讨向应用探讨发展 靶向给药系统的药动学模型和给药方案设计依据；质量评价体系的建立；载体材料的研发用于缓释药物或局部靶向递药的纳米用于缓释药物或局部靶向递药的纳米 载体可用载体可用 PLGA PLGA、PLAPLA用于远程靶向递药的纳米用于远程靶向递药的纳米 载体只能用磷脂等可载体只能用磷脂等可 以血管内运用的材料以血管内运用的材料合成或自然新型载体，特殊是可用于血管内的载合成或自然新型载体，特殊是可用于血管内的载 体的探讨开发是纳米递药系统的关键体的探讨开发是纳米递药系统的关键谢谢 谢大家谢大家！医药企业医药企业西药中药小有成，西药中药小有成，朝阳产业似不灵。朝阳产业似不灵。中国药业夹缝里，中国药业夹缝里，八面受敌困围城。八面受敌困围城。医药市场医药市场医药市场怪猖狂，医药市场怪猖狂，洋货到处是朝阳。洋货到处是朝阳。吃玩回扣上百亿，吃玩回扣上百亿，虚高药价替罪羊！虚高药价替罪羊！新药研发新药研发打造航母二十年，打造航母二十年，未闻登陆旧金山。未闻登陆旧金山。一地鸡毛新药里，一地鸡毛新药里，哪有几尊真神仙？哪有几尊真神仙？夫子自叹夫子自叹朝阳产业喜相逢，朝阳产业喜相逢，耗吾半生缘此公。耗吾半生缘此公。横谈百年药界史，横谈百年药界史，正在有情有思中！正在有情有思中！药药 界界 四四 叹叹 2006.3.11.2006.3.11.学学 问问 六六 求求2006.11.2.（一）（一）花未盛开月未园，攀旗夺关正值年。花未盛开月未园，攀旗夺关正值年。雄奇终化为淡远，吾视机缘若等闲。雄奇终化为淡远，吾视机缘若等闲。（二）（二）不向庸俗讨生涯，另辟蹊径自成家。不向庸俗讨生涯，另辟蹊径自成家。厌恶麻将读文史，科研也在习兵法。厌恶麻将读文史，科研也在习兵法。（三）（三）十年不成再十年，一生可否铸一剑？十年不成再十年，一生可否铸一剑？不望功比青霉素，欲留一笔上史篇。不望功比青霉素，欲留一笔上史篇。（四）（四）前沿热门多英雄，扬长避短走偏锋。前沿热门多英雄，扬长避短走偏锋。束手无药百种病，精选一魔情独钟。束手无药百种病，精选一魔情独钟。（五）（五）医药捞钱一窝蜂，机关算尽多虚功。医药捞钱一窝蜂，机关算尽多虚功。孤独禅关嘘然破，挣个小康亦雍容。孤独禅关嘘然破，挣个小康亦雍容。（六）（六）才智道术变则通，人生苦短直道穷。才智道术变则通，人生苦短直道穷。心明杏林灯一盏，百战归去仍英雄。心明杏林灯一盏，百战归去仍英雄。