肝纤维化的中药治疗优秀PPT.ppt

张张 洪洪肝肝纤维化的中药纤维化的中药治疗治疗主要内容主要内容n 肝纤维化定义肝纤维化定义n 肝脏的解剖学肝脏的解剖学n 病因学病因学 n 药物探讨药物探讨n 靶向给药靶向给药n 总结总结肝纤维化定义肝纤维化定义 是肝是肝损伤持持续存在、存在、组织发生生 修复反修复反应时因因细胞外基胞外基质（ECM）合成、降解与沉合成、降解与沉积不平衡引起的病理不平衡引起的病理过程程 是慢性肝病重要的病理特征。肝是慢性肝病重要的病理特征。肝脏内内细胞胞细胞、胞、细胞基胞基质、基、基质介介质间相互作用，构成了困相互作用，构成了困难的网的网络系系统，参与肝，参与肝纤维化的化的发生及生及发展展 肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝表面包着一肝表面包着一层浆膜膜,将整个肝将整个肝脏分隔成几十万分隔成几十万个个结构基本相同的肝小叶构基本相同的肝小叶 肝小叶（肝小叶（hepatic lobulehepatic lobule）是肝的基本）是肝的基本结构和功构和功能能单位，呈多角棱柱状，位，呈多角棱柱状，长约2mm 2mm 宽约1mm1mm，中心，中心静脉静脉贯穿小叶穿小叶长轴中心，成人肝有中心，成人肝有5050万万100100万个万个肝小叶肝小叶肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝小叶组成：肝小叶组成：由肝由肝实质性细胞实质性细胞与与非实质性细胞非实质性细胞组成组成实质性细胞：实质性细胞：肝细胞肝细胞非实质性细胞：非实质性细胞：内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细内皮细胞、肝巨噬细胞、贮脂细胞、陷窝细胞胞、陷窝细胞以及以及胆小管、窦间隙组成胆小管、窦间隙组成由于上述由于上述4 4种非实质性细胞存在于血窦中，也称为种非实质性细胞存在于血窦中，也称为血窦细胞血窦细胞肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝肝细胞（胞（hepatocyte）是肝唯一的是肝唯一的实质性性细胞，是肝内数量胞，是肝内数量最多、体最多、体积密度最大的密度最大的细胞群。是构成胞群。是构成肝小叶的最主要成分肝小叶的最主要成分 肝肝细胞以中心静脉胞以中心静脉为中心呈放射状排中心呈放射状排列，列，单排肝排肝细胞胞组成立体的板状成立体的板状结构称构称为肝板肝板肝脏的解剖学肝脏的解剖学 肝血肝血窦（hepaticsinusoidhepaticsinusoid）位于肝板之位于肝板之间，相互吻合成网状，相互吻合成网状管道，管道，窦壁由有孔内皮壁由有孔内皮细胞胞组成，肝成，肝巨噬巨噬细胞（枯否胞（枯否细胞）附着于血胞）附着于血窦内内皮上。内皮皮上。内皮细胞与肝胞与肝细胞之胞之间有一狭有一狭小小间隙，隙，宽约0.4m0.4m，称，称窦间隙或隙或DisseDisse间隙，隙，间隙内有隙内有贮脂脂细胞，血胞，血窦内内还有一种大有一种大颗粒淋巴粒淋巴细胞称胞称为陷陷窝细胞胞肝脏的解剖学肝脏的解剖学 巨噬细胞巨噬细胞(macrophages)(macrophages)即枯否氏细胞、即枯否氏细胞、kupfferkupffer细胞细胞 位于血窦内，其内吞位于血窦内，其内吞(吞噬、吞饮吞噬、吞饮)功能很强。不断内吞血液中的多种物功能很强。不断内吞血液中的多种物质。它是机体肿瘤监视功能中重要的质。它是机体肿瘤监视功能中重要的组成成分，具有识别瘤细胞特异抗原组成成分，具有识别瘤细胞特异抗原以及抑制和杀伤瘤细胞的作用以及抑制和杀伤瘤细胞的作用肝脏的解剖学肝脏的解剖学 贮脂脂细胞（胞（fat storing cell FSCfat storing cell FSC）亦称星状亦称星状细胞（胞（hepatic stellate cell HSChepatic stellate cell HSC）、）、itoito细胞胞 贮脂脂细胞的功能及其生理病理意胞的功能及其生理病理意义的探的探讨受到重受到重视。它的重要功能之一是它的重要功能之一是贮存存维生素生素A A，另一重要功能是合，另一重要功能是合成胶原，它和肝成胶原，它和肝纤维化增生性病化增生性病变的的发生和生和发展有展有亲密密关系关系 病病 因因 学学细胞水平细胞水平肝细胞肝细胞 kupffer细胞细胞内皮细胞内皮细胞FSC细胞细胞肝肝纤纤维维化化 ECM生长因子生长因子细胞因子细胞因子化学因子化学因子细胞间质细胞间质分子水平分子水平 影影 响响 因因 素素 肝细胞损伤是肝纤维肝细胞损伤是肝纤维化的重要启动因素化的重要启动因素 1 1）产生的脂质过氧化）产生的脂质过氧化产物激活产物激活FSCFSC 2)2)释放某些促有丝分释放某些促有丝分裂因子促进裂因子促进FSCFSC增殖增殖 肝脏受损，肝脏受损，kupfferkupffer细细胞被激活，释放一些可胞被激活，释放一些可溶性细胞因子，例如转溶性细胞因子，例如转化生长因子（化生长因子（TGF-TGF-）、）、白细胞介素因子（白细胞介素因子（ILIL）、）、血小板衍生生长因子血小板衍生生长因子（PDGFPDGF）以及肿瘤坏死）以及肿瘤坏死因子因子(TNF)(TNF)等，这些细胞等，这些细胞因子作用于因子作用于FSC FSC 对肝纤对肝纤维化形成起间接作用维化形成起间接作用 FSC能合成和分泌能合成和分泌ECM及确定量的胶原及酶，及确定量的胶原及酶，在肝脏受损时，在肝脏受损时，FSC大量增殖，表达大量增殖，表达 FSC发生变更，合成和分泌过量发生变更，合成和分泌过量ECM成分，成分，而胶原及酶合成削减，导致而胶原及酶合成削减，导致ECM过量沉积形成过量沉积形成肝纤维化肝纤维化 肝脏肝脏ECM主要由胶原蛋白、结构蛋白、主要由胶原蛋白、结构蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白（即胶原和非胶原成分）蛋白多糖、弹性蛋白（即胶原和非胶原成分）4种成分构成，其中对纤维化的形成和进展种成分构成，其中对纤维化的形成和进展起主要作用的是胶原蛋白的代谢障碍起主要作用的是胶原蛋白的代谢障碍药物探讨药物探讨动物模型动物模型细胞模型细胞模型模模型型药物探讨药物探讨治治疗疗药药物物西西 药药中中 药药药物探讨药物探讨动物模型动物模型化学性化学性肝纤维化肝纤维化免疫性免疫性肝纤维化肝纤维化酒精性酒精性肝纤维化肝纤维化营养性营养性肝纤维化肝纤维化胆总管胆总管结扎致结扎致肝纤维化肝纤维化血吸虫性血吸虫性肝纤维化肝纤维化细细胞胞模模型型体外分别体外分别 FSC FSC体内造模后分别体内造模后分别FSCFSC通过上述方法再实施加药物视察通过上述方法再实施加药物视察药物探讨药物探讨 治治疗包括一般治包括一般治疗（劳逸逸结合）、合）、饮 食治食治疗、心理治、心理治疗、病因治、病因治疗及抗肝及抗肝纤维 化治化治疗（包括中医治（包括中医治疗、西医治、西医治疗、中西、中西 医医结合治合治疗）。）。值得留意的是，病因治得留意的是，病因治疗 当然是本，但是病因治当然是本，但是病因治疗并不能完全代替抗肝并不能完全代替抗肝纤维化治化治疗，对于慢于慢 性肝炎肝性肝炎肝纤维化的治化的治疗，目前尚无志向的，目前尚无志向的药物。物。总体来体来说，目前，目前临 床上运用的抗肝床上运用的抗肝纤维化的化的药物很少，大多物很少，大多处于探于探讨阶段段药物探讨药物探讨 探讨抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手：探讨抗肝纤维化药物主要从以下几方面着手：1 1爱护肝实质细胞，削减其损伤爱护肝实质细胞，削减其损伤 2 2作用于各种影响细胞外基质含量的细胞因子作用于各种影响细胞外基质含量的细胞因子 和酶和酶 3 3作用于肝非实质细胞作用于肝非实质细胞 4 4肝细胞凋亡与基因调控剂肝细胞凋亡与基因调控剂 药物探讨药物探讨 中中药治治疗 中医中中医中药治治疗慢性肝病，常慢性肝病，常显示特有的示特有的优越性，而很多器官的慢越性，而很多器官的慢性炎症或增殖性病患，多与性炎症或增殖性病患，多与纤维化化有关，中有关，中药治治疗该类疾病的有效作疾病的有效作用同其抗肝用同其抗肝纤维化关系化关系亲密密药物探讨药物探讨 丹丹 参参 丹参治丹参治疗肝肝纤维化的机制可能是化的机制可能是保持肝保持肝细胞功能，抑制炎症反胞功能，抑制炎症反应，抑制胶原合成，促抑制胶原合成，促进胶原分解等胶原分解等多个多个环节，能降低，能降低试验性肝性肝纤维化大鼠肝内化大鼠肝内、型胶原型胶原mRNA水水平，主要是削减肝内平，主要是削减肝内、型胶型胶原基因原基因转录 黄黄 芪芪 黄芪的抗肝黄芪的抗肝纤维化作化作用可能与其用可能与其调整免疫反整免疫反应有关，可以明有关，可以明显削减大鼠削减大鼠免疫性肝免疫性肝纤维化化总胶原及胶原及、型胶原在大鼠型胶原在大鼠肝肝脏的病理沉的病理沉积，降低胶，降低胶原蛋白量原蛋白量药物探讨药物探讨 冬虫夏草冬虫夏草是一种免疫是一种免疫调整整剂 a a提高吞噬提高吞噬细胞或枯否胞或枯否细胞的吞噬活性，从而增加毒性物胞的吞噬活性，从而增加毒性物质的清除，抑制可致的清除，抑制可致纤维化化细胞胞因子的因子的释放和放和FSCFSC的激活，最的激活，最终抑制胶原的合成与分泌抑制胶原的合成与分泌b b增加肝增加肝脏胶原胶原酶mRNAmRNA的的表达，抑制表达，抑制、型前胶原基因型前胶原基因表达，促表达，促进、型胶原的溶解型胶原的溶解或抑制其或抑制其产生生药物探讨药物探讨药物探物探讨 苦参苦参 茯苓茯苓 两种中药均能降低肝组织两种中药均能降低肝组织TIMP-1TIMP-1的表达，但两种药物对的表达，但两种药物对 MMP-1MMP-1的表达的表达无明显影响。提示这些药物主要是通无明显影响。提示这些药物主要是通过下调肝组织中过下调肝组织中TIMP-1TIMP-1的表达而相对的表达而相对降低降低 TIMP-1TIMP-1MMP-1MMP-1比值来促进比值来促进 ECM ECM 降解从而发挥抗肝纤维化作用的降解从而发挥抗肝纤维化作用的药物探物探讨 柴胡、柴胡、红花、红花、川芎川芎 主要是通过下调肝组织中主要是通过下调肝组织中TIMP-1TIMP-1的表达的表达而相对降低而相对降低TIMP-1/MMP-1TIMP-1/MMP-1来促进来促进ECMECM降解发降解发挥抗肝纤维化作用。同时均对挥抗肝纤维化作用。同时均对HSCHSC的增殖有的增殖有抑制作用抑制作用 3 3种中药发挥抗肝纤维化的作用机制可能种中药发挥抗肝纤维化的作用机制可能是通过削减是通过削减TGF-B1TGF-B1及及PDGFPDGF的表达而抑制的表达而抑制HSCHSC增殖活化增殖活化,从而下调从而下调TIMP-1/MMP-1TIMP-1/MMP-1从而促进从而促进细胞外基质降解细胞外基质降解,削减其沉积削减其沉积药物探物探讨 水蛭素可以通过下调肝脏结缔水蛭素可以通过下调肝脏结缔组织生长因子组织生长因子mRNAmRNA的表达的表达,抑制抑制肝脏细胞外基质异样增生而发挥肝脏细胞外基质异样增生而发挥抗肝纤维化作用抗肝纤维化作用 姜黄素有明显的抗姜黄素有明显的抗CCl4CCl4诱导的诱导的大鼠肝纤维化效应大鼠肝纤维化效应,其抗肝纤维化其抗肝纤维化的机制与的机制与PPAR-CPPAR-C配体激活配体激活 PPAR-C PPAR-C表达的同时抑制表达的同时抑制NF-JBNF-JB的活性有关的活性有关药物探物探讨 藤茶总黄酮对试验性肝纤维化大鼠有较好的藤茶总黄酮对试验性肝纤维化大鼠有较好的防治作用防治作用,其作用机制可能与降低血清及肝组织其作用机制可能与降低血清及肝组织内内TGF-B1TGF-B1有关有关 羧甲基茯苓多糖羧甲基茯苓多糖(CMP)(CMP)对肝纤维化大鼠模型肝对肝纤维化大鼠模型肝组织细胞组织细胞TGF-BTGF-B表达具有明显抑制作用表达具有明显抑制作用,能下调能下调Smad3Smad3的表达、上调的表达、上调Smad7Smad7的表达的表达,对对TGF-B-SmadTGF-B-Smad系统具有较好的调整作用系统具有较好的调整作用药物探物探讨 熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的熊果酸能明显改善肝纤维化大鼠的肝脏组织结构肝脏组织结构,减轻肝纤维化减轻肝纤维化,其抗肝纤其抗肝纤维化的机制可能与降低维化的机制可能与降低TGF-B1TGF-B1表达、抑表达、抑制肝星状细胞制肝星状细胞(HSC)(HSC)的激活有关的激活有关 红景天苷可能通过调整红景天苷可能通过调整Rho-ROCKRho-ROCK信号信号传导通路传导通路,削减肝脏胶原纤维的合成与削减肝脏胶原纤维的合成与沉积沉积,有效干预有效干预CCl4CCl4诱导的大鼠肝纤维诱导的大鼠肝纤维化化药物探物探讨 大黄素在体外对于大鼠肝星状细大黄素在体外对于大鼠肝星状细胞胞(HSC)-T(HSC)-T6 6的增殖和细胞外基质合的增殖和细胞外基质合成均具有明显的抑制作用成均具有明显的抑制作用,可能是其可能是其抗肝纤维化的机制之一抗肝纤维化的机制之一 芦荟大黄素可通过降低肝组织中芦荟大黄素可通过降低肝组织中TGF-BTGF-B1 1、TIMP-1TIMP-1、型胶原的表达型胶原的表达,抑制抑制Smad2Smad2基因的表达并促进基因的表达并促进Smad7Smad7的表达而发挥抗肝纤维化作用的表达而发挥抗肝纤维化作用药物探讨药物探讨 其其 他他 甘草甜素：能降低肝甘草甜素：能降低肝纤维化化动物模型物模型、型胶原型胶原mRNAmRNA的基的基因表达等因表达等汉防己甲素：抑制成防己甲素：抑制成纤维细胞和胞和FSCFSC的生的生长增殖、胶原的合增殖、胶原的合成、抑制成、抑制、型胶原基因表达，抑制型胶原基因表达，抑制TIMP-1mRNATIMP-1mRNA表达表达苦参碱：苦参碱：爱护肝肝细胞膜，抑制胞膜，抑制纤维化因子的化因子的释放，放，调控控FSCFSC的功能的功能水水飞蓟素：清除体内活性氧，素：清除体内活性氧，维持持细胞膜的流淌性，促胞膜的流淌性，促进肝肝细胞蛋白胞蛋白质的合成，促的合成，促进肝肝细胞的修复，再生胞的修复，再生 三七三七总皂苷：具有抑制肝皂苷：具有抑制肝脏胶原胶原纤维合成与沉合成与沉积的作用的作用,从而从而有利于减慢肝有利于减慢肝纤维化的化的进程程 当当归、桃仁、柴胡、桃仁、柴胡、泽兰、三七等及复方、三七等及复方靶向给药靶向给药 指载体将药物通过局部给药、胃肠道给指载体将药物通过局部给药、胃肠道给 药、全身血液循环给药而选择性地浓集定位药、全身血液循环给药而选择性地浓集定位 于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的 给药系统给药系统 凡能将治疗药物专一性地导向身体所需发挥作用的部位凡能将治疗药物专一性地导向身体所需发挥作用的部位（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂称靶（靶区），而对非靶组织没有或几乎没有相互作用的制剂称靶向制剂向制剂(targeting drug system,TDS)(targeting drug system,TDS)靶向给药靶向给药 被动靶向制剂被动靶向制剂 按靶向性原动力分为按靶向性原动力分为 主动靶向制剂主动靶向制剂 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂被动靶向制剂被动靶向制剂 依据机体不同生理学特性的依据机体不同生理学特性的器官器官(组织、细胞组织、细胞)对不同大小的对不同大小的微粒不同的阻留性，接受各种载微粒不同的阻留性，接受各种载体材料制成的各种类型的胶体或体材料制成的各种类型的胶体或混悬微粒制剂混悬微粒制剂 即载药微粒被单核即载药微粒被单核-巨噬细胞巨噬细胞摄取（吞噬），通过正常生理过摄取（吞噬），通过正常生理过程运输到肝、脾等器官而实现靶程运输到肝、脾等器官而实现靶向的制剂向的制剂 乳剂、脂质体、微球和纳米乳剂、脂质体、微球和纳米粒都可以作为被动靶向制剂的载粒都可以作为被动靶向制剂的载体体 主动靶向制剂主动靶向制剂 是用特殊和周密的生物识是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运输别设计，将药物定向地运输到靶区浓集的制剂。如：修到靶区浓集的制剂。如：修饰成前体药物、连接特定配饰成前体药物、连接特定配体、避开被巨噬细胞摄取，体、避开被巨噬细胞摄取，防止在肝部浓集，变更微粒防止在肝部浓集，变更微粒在体内的自然分布而达到特在体内的自然分布而达到特定的靶部位定的靶部位 物理化学靶向制剂物理化学靶向制剂 用物理或化学方用物理或化学方法使靶向制剂在特法使靶向制剂在特定部位发挥药效定部位发挥药效 磁性靶向制剂磁性靶向制剂 栓塞靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂热敏靶向制剂 pH pH敏感靶向制剂敏感靶向制剂靶向给药靶向给药 中药靶向制剂通常是指用载体、配体、抗体或中药靶向制剂通常是指用载体、配体、抗体或其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有其他物理化学手段将中药中提取的有效成分、有效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓集于效部位通过全身血液循环给药而选择性地浓集于靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂靶组织、靶器官或细胞内结构的制剂靶向给药靶向给药 肝脏疾病(肝炎、肝纤维化、肝癌等)是临床上的常见病和多发病,目前主要靠药物分子到达肝脏病变部位,杀灭致病肝病毒、修复受损的病变组织或消退疾病症状 肝靶向给药系统可将药物有效地输送至肝脏病变部位,削减其全身分布,同时削减用药剂量和次数,从而降低其不良反应,提高药物治疗效果靶向给药靶向给药齐墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊齐墩果酸聚氰基丙烯酸正丁酯纳米囊三七总皂苷壳聚糖微球三七总皂苷壳聚糖微球联苯双酯脂质纳米粒联苯双酯脂质纳米粒 肝实质细胞表面存在甘草酸及甘草次酸的肝实质细胞表面存在甘草酸及甘草次酸的结合位点甘草酸结合位点甘草酸/甘草次酸表面修饰壳聚糖甘草次酸表面修饰壳聚糖纳米粒对肝实质细胞具有主动和被动靶向结纳米粒对肝实质细胞具有主动和被动靶向结合合总总 结结 近年来近年来,探讨发觉中药的多途径、多层次、多靶探讨发觉中药的多途径、多层次、多靶位的药理作用特点位的药理作用特点,可作用于肝病发生的各个环节可作用于肝病发生的各个环节,且较西药来说且较西药来说,具有较低的毒副作用具有较低的毒副作用,因此在治疗肝因此在治疗肝炎、肝纤维化等方面有良好的应用价值炎、肝纤维化等方面有良好的应用价值 由于肝靶向给药系统的设计、制备和质量评价由于肝靶向给药系统的设计、制备和质量评价理论一般仅适用于单一成分药物理论一般仅适用于单一成分药物,并不适合成分繁多、并不适合成分繁多、理化性质困难的中药理化性质困难的中药,特殊是中药复方由于成分更为特殊是中药复方由于成分更为困难困难,因此探讨难度更大因此探讨难度更大总总 结结 目前随着受体介导的新型肝靶向材料不断合目前随着受体介导的新型肝靶向材料不断合成成,越来越多主动肝靶向制剂被开发出来越来越多主动肝靶向制剂被开发出来,这对中这对中药肝靶向制剂的探讨有显著推动作用。因此加强药肝靶向制剂的探讨有显著推动作用。因此加强中药或和中药复方有效成分或有效部位的理化性中药或和中药复方有效成分或有效部位的理化性质、生物药剂学和药物动力学探讨质、生物药剂学和药物动力学探讨,对开发中药对开发中药肝靶向制剂将有特别大的促进作用肝靶向制剂将有特别大的促进作用,从而为肝纤从而为肝纤维化的防治供应平安牢靠的治疗方案维化的防治供应平安牢靠的治疗方案谢谢 谢谢