血友病的诊断与治疗优秀PPT.ppt

重型重型中间型中间型轻型轻型因子水平因子水平5%特征是自发出血特征是自发出血稍微损伤出血稍微损伤出血严峻损伤、外科手术严峻损伤、外科手术和侵入性检查时出血和侵入性检查时出血每周可出血每周可出血1-2次次每月可出血每月可出血1次次可以从不出血可以从不出血关节受累为特征关节受累为特征可有关节受累可有关节受累关节受累罕见关节受累罕见(关节血肿关节血肿)血友病的分型血友病的临床表现包括三方面：血友病的临床表现包括三方面：全身各部位的自发性或损伤后过度出血；全身各部位的自发性或损伤后过度出血；反复出血引致的相关并发症；反复出血引致的相关并发症；（血友病性关节病、软组织（血友病性关节病、软组织/肌肉出血形成的血肿或肌肉出血形成的血肿或筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至筋膜腔综合征压迫重要器官、神经引至 相关的严峻后果、假肿瘤相关的严峻后果、假肿瘤 ）治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性治疗相关并发症（抗体形成和血制品相关性感染性疾病）。疾病）。血友病的出血部位血友病的出血部位 关节关节 肌肉肌肉/软组织软组织 口腔口腔 鼻衄鼻衄 血尿血尿 胃肠道胃肠道 擦伤擦伤/撕裂伤撕裂伤 中枢神经系统出血中枢神经系统出血 损伤相关损伤相关任何部位任何部位血友病关节出血血友病关节出血 自自发性性:0-6/月月 在有明在有明显临床征象之前就有床征象之前就有“先兆先兆”与以下状况有关与以下状况有关难过/肿胀-皮温高皮温高/压痛痛-活活动范范围受限受限 反复出血反复出血滑膜增厚滑膜增厚-关关节软骨骨损害害-骨骨骺损害害-关关节破坏破坏关节出血关节出血 治疗治疗止痛止痛-PARACETAMOL/DEXTROPROPOXYPHENE/麻醉剂麻醉剂类似物类似物 不用不用NSAID休息休息避开负重避开负重/限制运动限制运动冰冰碎的碎的,间接运用间接运用,3-4次次/日日制动制动部分部分/短暂（借助夹板）短暂（借助夹板）浓缩物浓缩物尽快尽快-1-2剂剂/日，日，1-2天天-目的在于使因子水平达目的在于使因子水平达30-50%5-10%运动运动避开穿刺避开穿刺监测监测/记录长期结果记录长期结果关节出血关节出血预防预防:预防性输注凝血因子预防性输注凝血因子恰当的熬炼恰当的熬炼/物理治疗以保持肌肉强壮物理治疗以保持肌肉强壮爱护性设备爱护性设备膝盖膝盖/肘肘调整活动调整活动软组织软组织/肌肉出血肌肉出血 常见部位常见部位腰大肌腰大肌/大腿大腿/GASTROCNEMIUS/前臂前臂/咽喉与颈部咽喉与颈部 自发性自发性/损伤损伤/炎症相关性炎症相关性 诊断诊断:临床临床/影象影象超声波超声波/CT/MRI须要要紧急凝血因子替代急凝血因子替代共共2-4天天使因子水平达使因子水平达40-60%10-20%亲密密视察察通常在医院通常在医院神神经损伤更更应当留意当留意若有筋膜室若有筋膜室综合征，合征，则需外科减需外科减压物理治物理治疗/熬熬炼-尽可能早尽可能早皮肤皮肤牵引引-?争争论软组织软组织/肌肉出血肌肉出血血友病口腔出血血友病口腔出血 自自发出血不常出血不常见 通常与通常与损伤有关有关/出牙出牙/感染感染/牙牙龈炎炎 急性出血急性出血时可咽下和呕吐或排黑便可咽下和呕吐或排黑便 慢性出血可慢性出血可导致致严峻峻贫血血血友病口腔出血血友病口腔出血 稍微出血可用抗稍微出血可用抗纤溶溶药物限制物限制(止血止血环酸酸-20-40mg/kg/剂EACA-50-100mg/kg/剂)-SWISH,留在口腔内并咽下留在口腔内并咽下 其他局部制其他局部制剂凝血凝血酶/纤维蛋白蛋白SEALANT 严峻峻/持持续性出血性出血时行替代治行替代治疗-使因子水平达使因子水平达40-60%，持，持续3-4天天10-20%，1-2天天血友病口腔出血血友病口腔出血 牙龈炎牙龈炎:-抗菌素抗菌素:阿莫西林阿莫西林/甲硝唑甲硝唑-抗菌素漱口抗菌素漱口:CHLOROHEXIDINE-抗纤溶药物抗纤溶药物:TA/EACA-按时刷牙按时刷牙 输凝血因子后洁齿输凝血因子后洁齿输一次使因子水平达输一次使因子水平达20-40%，继以继以TA/EACA血友病的鼻衄血友病的鼻衄 可可为自自发性性/损伤相关性相关性 通常在鼻前庭通常在鼻前庭(LITTLE氏区氏区)可在几天内可在几天内导致致严峻峻贫血血血友病的鼻衄血友病的鼻衄 让病人坐直病人坐直-避开咽下血液避开咽下血液 建建议用口呼吸用口呼吸 用裹着布用裹着布/纱布的冰布的冰块压迫两个鼻孔迫两个鼻孔5-15分分钟 假如出血停止假如出血停止,用用TA/EACA溶液浸泡溶液浸泡过的的纱布布轻轻压迫鼻孔迫鼻孔 若出血持若出血持续存在，存在，紧紧压迫迫24-48小小时 若出血持若出血持续存在，行替代治存在，行替代治疗，使因子水平达，使因子水平达20-40%血友病的血尿血友病的血尿 不常见但可自发发生或损伤后发生不常见但可自发发生或损伤后发生 通常无痛通常无痛 可以是由于泌尿可以是由于泌尿-生殖道损伤所致生殖道损伤所致 可导致显著贫血可导致显著贫血 稍微稍微/无痛性血尿无痛性血尿-主主动补液液2-5天天-监测血血红蛋白蛋白 严峻峻/有痛性血尿有痛性血尿-替代治替代治疗使因子水平达使因子水平达30-50%-若有必要，若有必要，输血血 禁用抗禁用抗纤溶溶药物物 反复反复/持持续性血尿性血尿-行泌尿系行泌尿系检查以除外局部病理学异以除外局部病理学异样血友病的血尿血友病的血尿血友病的胃肠道出血血友病的胃肠道出血 通常是由于局部通常是由于局部损伤所致所致-溃疡、息肉、血管瘤、息肉、血管瘤 可表可表现为呕血、便血或黑便呕血、便血或黑便 可快速使病人可快速使病人贫血血 如有可能，如有可能，马上行替代治上行替代治疗-使凝血因子水平达使凝血因子水平达30-80%20-40%直至出血被限制直至出血被限制 若有必要，若有必要，输血血 尽早行有关尽早行有关检查-内内窥镜/血管造影血管造影 抗抗纤溶溶药可能有帮助可能有帮助 治治疗病因病因药物物/手手术/栓塞栓塞血友病的胃肠道出血血友病的胃肠道出血血友病的擦伤血友病的擦伤/撕裂伤撕裂伤 浅表浅表损伤须要无菌性清洗和要无菌性清洗和压迫迫 深部深部伤口口须要凝血因子替代治要凝血因子替代治疗-使因子水平达使因子水平达40-50%直至直至伤口愈合口愈合10-30%直至直至伤口口长出肉芽出肉芽 局部制局部制剂(凝血凝血酶/纤维蛋白蛋白SEALANT)有用有用血友病的急症血友病的急症 中枢神中枢神经系系统出血出血 损伤腹部腹部/胸腔胸腔 咽部咽部/颈部出血部出血 筋膜室筋膜室综合征合征-前臂前臂:VOLKMANNS缺血性缺血性挛缩-髂腰肌腰肌-腓腓肠肌肌 假假肿瘤瘤裂开裂开 医源性并医源性并发症症-化化脓性关性关节炎炎-肢端坏疽和坏死肢端坏疽和坏死血友病的急症血友病的急症 在在检查之前依据推断之前依据推断进行治行治疗 使凝血因子达使凝血因子达正常正常/平安平安60-100%30-60%-维持在持在30-50%10-30%直至病人直至病人稳定定 适当的医适当的医疗/外科介入外科介入血友病中枢神经系统出血血友病中枢神经系统出血 最最严峻的急性并峻的急性并发症症 可能是硬膜下可能是硬膜下/脑室内室内/蛛网膜下蛛网膜下 可以自可以自发性性发生但通常生但通常继发于于损伤有有时缘由不明由不明 损伤后后发作可被延作可被延迟数天数天 可伴有局部缺陷可伴有局部缺陷,癫痫或或颅内内压增高增高血友病中枢神经系统出血血友病中枢神经系统出血在在检查之前依据推断之前依据推断进行治行治疗马上上输注凝血因子注凝血因子=60-100%50%继以以50%，2-3周周50%，3-5天天20-40%，5-7天天10-20%，7-14天天影象学影象学检查以确定以确定类型和范型和范围其他医其他医疗措施措施(抗水抗水肿,抗惊厥抗惊厥,抗抗纤溶溶药物物)若有必要，外科介入若有必要，外科介入(手手术前使因子水平达前使因子水平达80-100%)若可行，若可行，进行次行次级预防防血友病治疗时间段血友病治疗时间段1960s低纯度低纯度,小剂量小剂量*1970s中等纯度中等纯度,中等剂量中等剂量*1980s高纯度高纯度,大剂量大剂量1990s极高纯度极高纯度,大剂量大剂量*目前大多数发展中国家的治疗措施目前大多数发展中国家的治疗措施血友病的替代治疗血友病的替代治疗间或替代治疗间或替代治疗须要时替代治疗须要时替代治疗预防性替代治疗预防性替代治疗血友病的预防性凝血因子替代治疗血友病的预防性凝血因子替代治疗模式模式定义定义初级预防初级预防定期连续治疗，定期连续治疗，2岁以前起先或第岁以前起先或第1次关节出血次关节出血后起先后起先次级预防次级预防A.定期连续治疗（长期治疗），定期连续治疗（长期治疗），2岁以后起先或岁以后起先或第第2次或更多次关节出血后起先次或更多次关节出血后起先B.由于频繁出血由于频繁出血,周期性周期性(短期短期)治疗治疗预防性凝血因子替代治疗预防性凝血因子替代治疗使凝血因子水平始终维持在使凝血因子水平始终维持在1%通过每通过每2-3天输注一次凝血因子而实现天输注一次凝血因子而实现(为了便利为了便利)显著变更疾病的自然病程显著变更疾病的自然病程极其昂贵极其昂贵血友病的关节功能血友病的关节功能保存正常的关节功能保存正常的关节功能(矫形外科学矫形外科学/放射学积分放射学积分-0)或或保留保留合理的合理的关节功能以维持功能上的独立关节功能以维持功能上的独立这两种医护方法的费用差别可以很大这两种医护方法的费用差别可以很大血友病的外科治疗血友病的外科治疗须要一个医疗组须要一个医疗组 血液学家血液学家/化验室化验室/外科医外科医师师/足够的替代治疗足够的替代治疗 操作平安操作平安 5-10%出血发生率出血发生率 1%死亡率死亡率 600-1000 IU/KG 凝血因子浓缩物凝血因子浓缩物/操作操作 缺乏进行替代治疗的统一的指南缺乏进行替代治疗的统一的指南治疗任务：治疗任务：预防和治疗预防和治疗-出血出血预防和治疗预防和治疗-出血相关性并发症出血相关性并发症预防和治疗预防和治疗-治疗相关性并发症治疗相关性并发症治疗标准：治疗标准：最优治疗最优治疗-预防性预防性+充分性治疗充分性治疗基本治疗基本治疗-刚好刚好+基本充分治疗基本充分治疗保守治疗保守治疗-保守保守+间断间断/间或性治间或性治疗疗治疗方案：替代治疗（凝血因子)-最基本方法协助止血 物理治疗-预防及治疗关节肌肉并发症外科治疗-治疗关节肌肉并发症其它并发症治疗-病毒感染、抑制物基因治疗按需治疗按需治疗预防治疗预防治疗替代治疗替代治疗（凝血因子（凝血因子（凝血因子（凝血因子)的制剂品种的制剂品种HistoricalProgress1848Wholebloodtransfusion1848Wholebloodtransfusion1923Plasmatransfusion1923Plasmatransfusion1964Cryoprecipitate/PCC1964Cryoprecipitate/PCC1960sConcentrates1960sConcentrates1977DDAVP1977DDAVP1988RecombinantfactorVIII1988RecombinantfactorVIII?Genetherapy?Genetherapy血友病的协助治疗制剂血友病的协助治疗制剂协助止血制剂协助止血制剂-避开血源性致病原的传播避开血源性致病原的传播DDAVP抗纤溶制剂抗纤溶制剂局部用药局部用药(凝血酶凝血酶,纤维蛋白胶纤维蛋白胶)止血基质止血基质(可吸取的明胶，微纤维胶原可吸取的明胶，微纤维胶原)替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血因子)的运用方式的运用方式按需治疗按需治疗-出血事务发生时，给以刚好出血事务发生时，给以刚好+充充分的凝血因子注射；分的凝血因子注射；预防治疗预防治疗-出血事务发生前，定期给以凝出血事务发生前，定期给以凝血因子注射，维持体血因子注射，维持体内凝血因子水平内凝血因子水平1%，最大可能削减出血，防止，最大可能削减出血，防止关节损伤累积；关节损伤累积；替代治疗替代治疗-按需治疗的剂量计算方法按需治疗的剂量计算方法血友病血友病AF首剂剂量首剂剂量=体重体重Kg期望期望VIII因子水平（因子水平（%）0.51UFVIII/kg=2%，每，每12小时赐予首剂一半维持小时赐予首剂一半维持血友病血友病BF首剂剂量首剂剂量=体重体重Kg期望期望IX因子水平（因子水平（%）1.01UFIX/kg=1%，每，每24小时输注首剂一半维持小时输注首剂一半维持血友病的治疗期望值及持续时间血友病的治疗期望值及持续时间该表依据世界血友病联盟（WFH）2005年版血友病治疗指南编译血友病的治疗期望值及持续时间血友病的治疗期望值及持续时间替代治疗替代治疗-按需治疗的原则按需治疗的原则 尽早治尽早治疗-2小小时以内以内,如有可能如有可能进行家庭治行家庭治疗“怀疑疑时治治疗”充分充分剂量和足量和足够时间 静脉穿刺静脉穿刺时倍加当心倍加当心-合适的合适的针头(21-25G)-恰当的技恰当的技术-穿刺后加穿刺后加压10-15分分钟 避开避开导致血小板功能异致血小板功能异样的的药物物(阿斯匹林阿斯匹林)替代治疗替代治疗-预防治疗预防治疗的概念（针对重型患者）的概念（针对重型患者）最早最早70年头由挪威年头由挪威Nilson提出；提出；依据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；依据轻中型血友病患者自发出血较少的现象；通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者通过定期预防性输注凝血因子，使重型血友病患者体内凝血因子含量长期维持在体内凝血因子含量长期维持在1%以上；以上；防止或削减出血次数，阻挡血友病关节病等出血相防止或削减出血次数，阻挡血友病关节病等出血相关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的关并发症的恶性循环发展，保持重型患者尽可能的健康生存状态。健康生存状态。预防治疗的意义预防治疗的意义 明显削减出血次数，尤其是威逼生命的出血事务；明显削减出血次数，尤其是威逼生命的出血事务；明显减缓关节损害程度与进度明显减缓关节损害程度与进度；明显改善生活质量指数（明显改善生活质量指数（QoL）。包括急诊次数、）。包括急诊次数、住院天数、影响上学或工作天数等显著削减，患者住院天数、影响上学或工作天数等显著削减，患者可以更自由地参与近乎正常人的各方面活动，并获可以更自由地参与近乎正常人的各方面活动，并获得正常人相同的生存期。得正常人相同的生存期。尽管预防治疗须要费用巨大，但由于明显削减后期并发症的治尽管预防治疗须要费用巨大，但由于明显削减后期并发症的治疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的好疗费用和综合关怀的社会总费用，以及提高生活质量带来的好处，处，WFH和和WHO均举荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳均举荐预防治疗做为重型血友病患者的最佳治疗策略。治疗策略。临时预防（单剂量预防）临时预防（单剂量预防）在估计可能出血的事务之前而实行的的预防在估计可能出血的事务之前而实行的的预防性单一剂量注射。性单一剂量注射。如外出度假或某些可能较猛烈活动之前爱护如外出度假或某些可能较猛烈活动之前爱护性或预防性用药。性或预防性用药。患者或家长可以依据既往出血诱因的阅历，患者或家长可以依据既往出血诱因的阅历，把握临时预防的时机及注射次数。把握临时预防的时机及注射次数。预防治疗的种类预防治疗的种类短期预防在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。在一段时期内（数周至数月）的预防性注射凝血因子。主要用于主要用于阻断反复出血的阻断反复出血的“靶关节靶关节”进一步出血而导致永进一步出血而导致永久损伤，如患者在久损伤，如患者在3月内反复同一关节出血超过月内反复同一关节出血超过3次，可次，可建议在建议在13月时段维持每周月时段维持每周23次预防注射，直到该次预防注射，直到该“靶关节靶关节”稳定停止出血。稳定停止出血。短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防短期预防亦可用于短期运动、外科手术及创伤后的预防措施。措施。长期预防（持续预防）长期预防（持续预防）在西方国家是预防性治疗中最常见的一在西方国家是预防性治疗中最常见的一种类型；种类型；即患者自确诊血友病便起先长期预防治即患者自确诊血友病便起先长期预防治疗，维持每周注射疗，维持每周注射2 3次因子的频率；次因子的频率；目的是削减出血次数，防止关节损伤累目的是削减出血次数，防止关节损伤累积，以保证其今后接近正常人的健康生积，以保证其今后接近正常人的健康生活。活。长期预防长期预防：初级预防与次级预防：初级预防与次级预防初级预防治疗（初级预防治疗（primaryprophylaxis）是指幼儿在确诊后第是指幼儿在确诊后第12次出血事务时，尚未次出血事务时，尚未出现关节损伤之前，便起先实施预防治疗；出现关节损伤之前，便起先实施预防治疗；次级预防治疗（次级预防治疗（secondaryprophylaxis）是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才起是在有明显靶关节出血或出现关节损伤后才起先实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射先实施，此时患儿年龄稍大，较易于静脉注射等操作。等操作。预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病A A标准剂量方案（欧洲方案）：标准剂量方案（欧洲方案）：2540u/kg/次，至少每周次，至少每周3次次阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：阶梯渐增的剂量方案（加拿大方案）：每周每周1次（次（50u/kg/次）次）;每周每周2次（次（30u/kg/次）；次）；每周每周3次（次（25u/kg/次）。次）。（假如（假如3月内单一关节出血超过月内单一关节出血超过3次或任何次或任何关节及肌肉组织出血超过关节及肌肉组织出血超过4次者，则渐增到更高剂次者，则渐增到更高剂量方案）量方案）预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病A A中剂量方案：中剂量方案：每周每周23次，次，2025u/kg/次次（费用相当于正常按需治疗而易于被接受）（费用相当于正常按需治疗而易于被接受）低剂量方案：低剂量方案：每周每周23次，次，1020u/kg/次。次。（在一些经济条件有限的发展中国家探讨中）（在一些经济条件有限的发展中国家探讨中）国外新近修饰改构的重组凝血因子国外新近修饰改构的重组凝血因子，具有高生物效能及长，具有高生物效能及长半衰期特点，如半衰期特点，如PEGLip-rF只需每周一次预防注射。只需每周一次预防注射。预防治疗的剂量方案预防治疗的剂量方案-血友病血友病B B血友病血友病B患者的预防剂量方案较简洁一样，因患者的预防剂量方案较简洁一样，因F半半衰期较长（衰期较长（1824小时）：小时）：一般每周只需一般每周只需1-2次（次（2540u/kg/次）。次）。预防治疗的条件要求与风险预防治疗的条件要求与风险 评估可行性条件：评估可行性条件：（1）费用担当实力；）费用担当实力；（2）能够较便利进行静脉注射（注射次数增加与要）能够较便利进行静脉注射（注射次数增加与要求注射求注射技术较高的冲突技术较高的冲突;）；）；（3）患者及家庭成员具备较好的血友病学问，能够）患者及家庭成员具备较好的血友病学问，能够较熟较熟练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评练实施家庭治疗与自我注射，基本懂得出血评估与治估与治疗记录方法等等。疗记录方法等等。潜在风险：潜在风险：（1）2岁患儿过早持续运用因子可能引致抗体发岁患儿过早持续运用因子可能引致抗体发生率增加；生率增加；（2）仍旧存在出血致残的危急，预防治疗的目的只）仍旧存在出血致残的危急，预防治疗的目的只是削减是削减出血（象轻中型血友病患者一样）。出血（象轻中型血友病患者一样）。血友病主要治疗方法：血友病主要治疗方法：替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血因子)-最基本方法最基本方法协助止血协助止血物理治疗物理治疗-预防及治疗关节并发症预防及治疗关节并发症外科治疗外科治疗-治疗关节并发症治疗关节并发症其它并发症治疗：病毒感染、抑制物其它并发症治疗：病毒感染、抑制物血友病特点血友病特点:发病率低，医护人员深化驾驭发病率低，医护人员深化驾驭少，治疗涉及多学科少，治疗涉及多学科治疗持续终生，涉及家庭治疗持续终生，涉及家庭/学校单位学校单位/社会社会.治疗管理治疗管理-综合关怀（综合关怀（comprehensivecare）按需治疗按需治疗预防治疗预防治疗替代治疗的支持服务支持服务血友病学问教化血友病学问教化/询问询问家庭治疗家庭治疗-自我注射才能刚好治疗自我注射才能刚好治疗填写保存治疗记录填写保存治疗记录血友之家小组血友之家小组预防治疗的协助预防治疗的协助-必需协作经济有效的血友病综必需协作经济有效的血友病综合关怀合关怀（1）健康生活管理与家庭护理；（2）适度熬炼与理疗；（3）易感关节的爱护措施。如减震鞋、爱护垫、护 具支架等等；（4）任何出血事务的及早充分治疗。血友病治疗管理的发展-综合关怀血友病治疗中心实施的经济有效的医疗关怀模式；血友病治疗中心实施的经济有效的医疗关怀模式；管理病人甚于预防管理病人甚于预防/治疗出血和合并症；治疗出血和合并症；留意身体、社会、心理的良好发展重要性；留意身体、社会、心理的良好发展重要性；包括工作和学校的参与者包括工作和学校的参与者关注非疾病家庭成员的良好状态；关注非疾病家庭成员的良好状态；生物医学模式替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血因子替代治疗（凝血因子)协助止血协助止血协助止血协助止血 物理治疗物理治疗物理治疗物理治疗外科治疗外科治疗外科治疗外科治疗社会心理模式u综合关怀综合关怀u健康教化健康教化/心理疏心理疏导导u家庭治疗监督家庭治疗监督u记录与追踪管理记录与追踪管理u多学科协调的诊治多学科协调的诊治u病人病人,社会社会,政府合政府合作作u综合关怀团队综合关怀团队核心人员核心人员血液病专家（成人血液病专家（成人/儿科）儿科）护理人员（协调）护理人员（协调）理疗师理疗师骨科医生骨科医生社会工作者社会工作者核心设备核心设备/科室科室凝血试验室凝血试验室血库血库/输血医疗机构输血医疗机构放射放射/超声影象科超声影象科相关人员相关人员传染病专家传染病专家肝病专家肝病专家牙医牙医难过限制专家难过限制专家风湿科医生风湿科医生精神病精神病/心理专家心理专家遗传学家遗传学家/遗传学顾问遗传学顾问妇产科医生妇产科医生其他其他p专业人员的重要性专业人员的重要性医学专家指导下有效管理病人医学专家指导下有效管理病人护理协调血友病病人护理协调血友病病人/家庭的和谐关系家庭的和谐关系确保治疗的依从性确保治疗的依从性执行包括预防治疗在内的治疗方案执行包括预防治疗在内的治疗方案维持训练维持训练/家庭自我注射家庭自我注射预防出血预防出血/合并症合并症Severe Hemophilia 重度血友病LifeExpectancyLifeExpectancy 生存期（岁）生存期（岁）13-406513-4065DaysinHospitalDaysinHospital 住院天数住院天数 12-151-212-151-2Admissions/yrAdmissions/yr 6-120-16-120-1SevereJointDisease70-80%10%SevereJointDisease70-80%A(AAvsGAorGGOR19.2;95%CI2.4-156.5;)抗体产生家族史阳性抗体产生家族史阳性起先治疗年龄小起先治疗年龄小:严峻程度严峻程度(vs轻轻-中型中型)预防预防按需治疗按需治疗.FVIII制剂的抗原性制剂的抗原性(有争议有争议)种族种族(黑人黑人白人白人)Man-Chiu Poon,FVIII基因突变和抑制物危急性基因突变和抑制物危急性高危高危:30-50%30-50%大的缺失大的缺失 内含子内含子 22 22 倒位倒位;内含子内含子1 1倒位倒位?无义突变无义突变低危低危:10%:10%小的缺失小的缺失 插入插入 错义突变错义突变抑制物的筛选抑制物的筛选常规筛选常规筛选成人成人:一年或依据临床指证一年或依据临床指证儿童儿童:每每3-12月月或或每每10-20暴露天暴露天手术前手术前当对治疗反应差当对治疗反应差抑制物测定抑制物测定如测不到抑制物但高度怀疑如测不到抑制物但高度怀疑FVIII输注后复原降低输注后复原降低FVIII输注后半衰期缩短输注后半衰期缩短(T-1/2)试验室检查试验室检查1、筛选试验：PT，TT正常，APTT延长.2、混合试验：延长的APTT不能被正常血浆订正；F:C削减，且随孵育时间呈进行性下降。3、FVIII抑制物滴度测定(Bethesda方法)：4、Nijmegen改良法：将患者血浆与缓冲后的正常人血浆共同温育 以保证体系pH稳定，并将缓冲后的正常血浆与乏F血浆比照，提高精确性与敏感性。ELISA试验 可测定自身和同种抗FVIII抗体。敏感性Bethesda法10倍。二期法FVIII:C 鉴别FVIII减低?FVIII自身抗体?LA阳性+FVIII:C正常或增加。03691215110100残余FVIII活性(%)孵育时间（h）FVIIIFVIII抑制物抑制物I I型与型与IIII型的动力学模式型的动力学模式 I型，HA，完全灭活VIII:C,无残余FVIII:C。II型，AH，快速灭活期，后为平台期，有残余FVIII:C。试验室检查试验室检查解除LA：依靠磷脂的试验：血小板中和试验、稀释的喹 蛇毒 试验（dRVVT）、组织凝血活酶抑制试验、高岭土凝血时间等延长;不能马上被正常血浆订正；补充外源磷脂缩短或订正。诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断诊断诊断HA出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效无效;F:C削减削减;血浆中存在时间依靠性血浆中存在时间依靠性F抑制物抑制物。FVIII输注后复原降低输注后复原降低;半衰期缩短半衰期缩短(T-1/2)FVIII输注后复原降低输注后复原降低FVIII输注后半衰期缩短输注后半衰期缩短(T-1/2)诊断与鉴别诊断诊断与鉴别诊断鉴别：（1）获得性血友病：多成年发病，很少关节畸型，既往无出血史，无阳性家族史，男女均可发病。（2）LA：FVIII多10%，易发生血栓。治疗治疗原则原则:主动限制急性出血；主动限制急性出血；清除抗体或抑制抗体的产生。清除抗体或抑制抗体的产生。依据依据:抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及抗体的滴度；患者免疫反应类型；出血程度及FVIII:C。抗体滴度有时并非与出血严峻程度平行。抗体滴度有时并非与出血严峻程度平行。低水平抑制物(5 BU)(5 BU)有些是短暂的VIII因子治疗,可产生自然耐受高水平抑制物高水平抑制物(5BU)可能持续数年，常终生有关定义有关定义有关定义有关定义High responderHigh responder(usually(usually 5BU)5BU)low responderlow responder(usually(usually 5BU)5BU)Man-Chiu Poon,MD slide 34高反应答与低应答高反应答与低应答高反应答与低应答高反应答与低应答止血止血1、FVIII浓缩物（hFVIII）大剂量、高纯度。抗体5BU有效。初始 50-100 IU/kg，随后10u/(kg.h)维持 或大剂量 2g，q1-4h，此外每1BU抗体额外给20IU。2、重组FVIII浓缩物（rFVIII）：20 IU/kg/BU抗体，再加 40 IU 或首次100-200 IU/kg，续4-14 IU/(kg.h),iv gtt。猪猪FVIII浓缩物（浓缩物（Hyate-C,pFVIII）猪与人FVIII结构有高度同源性，与人FVIII制品相像,且不易与人FVIII抗体发生交叉反应。适用高反应型抑制物且严峻出血患者的治疗(国内尚无)。付作用：轻度发热，皮疹，血小板削减，间或有变态反应。约30%产生抗猪FVIII抗体。F旁路制剂旁路制剂-不依靠不依靠FVIII/FIX的止血制剂的止血制剂 （1）凝血酶原复合物(PCC)：含FII，FIX，FX，FVII和酶原，磷脂。75-125U/kg/次，q12-24h/d，30Bu，且对泼尼松龙治疗无效;危及生命的大出血。应与免疫抑制剂联合用以获得长期缓解和防止抗体再出现。免疫抑制剂免疫抑制剂 抗体5Bu：泼尼松1mg/kgd+CTX12mg/kgd,有效率60%70%。其他免疫抑制剂方案：泼尼松+CTX+VCR;泼尼松+硫唑嘌呤;泼尼松+环孢素A（200300mg/d）挽救免疫抑制挽救免疫抑制/调整治疗调整治疗AzathioprimeRituximab(anti-CD20)(Stasi R et al,Blood 2004;103:4424-8)375mg/M2/wk x410 patients8(4-96 BU)CR;2(100 BU)PR add pulse pred,CR3 relapse CR with re-treatmentCyclosporine(Brox AG et al.Am J Hematol 1998;57:87-8)2 CDA(Cladribine(Sallah S et al.Blood 2003;101:943-5)免疫耐受诱导免疫耐受诱导(ITI)反复输注凝血因子 可诱导耐受,根除抑制物机制:尚未完全清晰诱导特异性 T-LC活性,限制 T-cell 对凝血因子反应 抗-特异性抗体免疫耐受方案免疫耐受方案HA伴抑制物出血的治疗流程伴抑制物出血的治疗流程抑制物滴度抑制物滴度5BU 稍微出血稍微出血严峻出血严峻出血DDAVP3ug/kg,qdrFVIII或或hFVIII100ug/k随后随后或或rFVIII或或hFVIII50U/kg10U/kg/h或或50-100ug/kg，q8-12h，（30-60U/kg，q12h）使血浆使血浆FVIII达达0.5IU/ml如无禁忌如无禁忌+抗纤溶抗纤溶如如无禁忌无禁忌+抗纤溶抗纤溶至出血止至出血止如如持续出血，手术患者出血限制，持续出血，手术患者出血限制，但但不能维持治疗水平不能维持治疗水平FVIII进入高反应组进入高反应组HA伴抑制物出血的治疗流程伴抑制物出血的治疗流程 高反应组 高反应型（5BU）+低滴度抑制物（5BU）高反应型（5BU）+高滴度抑制物（5BU）稍微出血 严峻出血 稍微出血 严峻出血 rFIIa 90ug/kg，q2h，至血止（2-3次）第1天 rFIIa 90ug/kg，q2h rFIIa 90ug/kg q2h，至血止（2-3次）第1天 rFIIa 90ug/kg，q2h，或aPCC 50-100U/kg，q12h，3-4次 aPCC 50-100U/kg，q12h，3-4次 aPCC 50-100U/kg，q12h，aPCC 50-100U/kg，q12h，以后延长间隔，至出血停止 以后延长间隔，至出血停止 （100U/kg/次；200U/kg/天）（100U/kg/次；200U/kg/天)+抗纤溶 +抗纤溶 +抗纤溶 +抗纤溶 如无效 血浆置换或 体外免疫吸附HB伴伴FIX抑制物抑制物发生率*:1-3%平均暴露抗原时间:11天(Warrior 2000)多数 基因缺失/无义突变HB伴伴FIX抑制物抑制物临床表现临床表现血友病血友病B患者出血症状突然加重，频率增加，或对以往治患者出血症状突然加重，频率增加，或对以往治疗无效。疗无效。FIX半寿期缩短半寿期缩短.试验室检查试验室检查1、延长的、延长的APTT不能被正常血浆订正；不能被正常血浆订正；FIX:C削减。削减。2、FIX抑制物定量抑制物定量(Bethesda方法方法)：同血友病：同血友病A。治疗治疗 原则参考HA伴抑制物,接受如下制剂：1、PCC 尚含F、F和F及制备过程中部分凝血因子被 激活，输注量过大过快易引致血栓形成和DIC的危急。2、F浓缩物 WFH首先举荐运用，尤其在手术、肝脏病、长时间 大剂量治疗、血栓倾向、DIC、或同时抗纤溶药物者。1U/kg可提高 FIX%1%，体内F半衰期18-24h，q12-24h。F剂量=预料提高的F水平（%）体重（）/次。治疗治疗重组F（Bene rF，Wyeth）1U/kg可提高成人 FIX%比例0.8%,儿童约0.7%。剂量=kg 预料提高的因子水平%0.8/d(儿童0.7)重组FVII（rFVII）同血友病A.抗纤溶药物 由于有发生血栓的危急性，不举荐 用于已接受大剂量PCCs治疗的HB患者。免疫抑制剂 参照获得性血友病A.。其它协助止血治疗。THANKSTHANKS！