氨基糖苷类抗生素(廖).ppt

第三十九章第三十九章氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素Aminoglycoside Antibiotics化学基本结构：由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。化学基本结构：由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖氨基糖 +氨基醇环（苷元）氨基醇环（苷元）第一节第一节 氨基苷类抗生素氨基苷类抗生素 Waksman(瓦瓦克克斯斯曼曼)：俄俄裔裔美美国国微微生生物物学学家家1943年年发发现现灰灰色色链链霉霉菌菌产产生生链霉素，链霉素，1952年获年获Nobel Prize链霉素在临床上的应用链霉素在临床上的应用,拯救了无数结核病患者；拯救了无数结核病患者；氨氨基基糖糖苷苷类类抗抗生生素素品品种种多多达达200200余余种种，其其中中有有实实用用价价值值的的品品种种不不下下3030种种，以以抗抗菌菌谱谱广广、疗疗效效好好、性性质质稳稳定定、生生产产工工艺艺简简单单等等优优势势，在在市市场场上上占占据据了了相当的分额。相当的分额。肺结核病人胸部X光照片天然氨基糖苷类天然氨基糖苷类根据来源分类：根据来源分类：阿米卡星、奈替米星阿米卡星、奈替米星 异帕卡星、阿贝卡星异帕卡星、阿贝卡星来自链霉菌属来自链霉菌属来自小单胞菌属来自小单胞菌属链霉素、卡那霉素链霉素、卡那霉素 新霉素、妥布霉素新霉素、妥布霉素 大观霉素大观霉素庆大霉素、西索米星庆大霉素、西索米星 小诺米星、福提米星小诺米星、福提米星 半合成氨基糖苷类半合成氨基糖苷类【体内过程体内过程】（共性）（共性）u吸收：为有机强碱，吸收：为有机强碱，口服难吸收口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒。多，仅用于肠道感染和肠道消毒。多采用采用肌内注射给药肌内注射给药。u分布：分布：穿透力差，穿透力差，不易透过血脑屏障。血浆蛋白结合率低，可透过胎盘不易透过血脑屏障。血浆蛋白结合率低，可透过胎盘屏障，主要分布于细胞外液；在屏障，主要分布于细胞外液；在耳淋巴液耳淋巴液和和肾皮质中浓度高肾皮质中浓度高，代谢慢，代谢慢，注意肾毒性和耳毒性。注意肾毒性和耳毒性。u消除：不被代谢，消除：不被代谢，原形肾小球滤过原形肾小球滤过，随尿排泄，故可用于泌尿道感染。，随尿排泄，故可用于泌尿道感染。【抗菌作用与机制抗菌作用与机制】（共性）（共性）【抗菌谱抗菌谱】1.G1.G-菌：对菌：对 G G-杆菌杆菌有强大杀灭作用；对有强大杀灭作用；对 G G-球菌效差球菌效差 。3.3.结核杆菌结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星：链霉素、卡那霉素、阿米卡星 4.4.肠球菌、厌氧菌：无效肠球菌、厌氧菌：无效 （厌氧菌天然耐药厌氧菌天然耐药）2.G2.G+球菌：球菌：耐药金葡菌耐药金葡菌(MRSA(MRSA、MRSE)MRSE)：有效：有效 链球菌：微弱链球菌：微弱 抗菌机制抗菌机制抑制细菌蛋白质合成抑制细菌蛋白质合成干扰细菌胞浆膜通透性干扰细菌胞浆膜通透性aminoglycosidesTarget:核糖体核糖体30亚基亚基细菌蛋白质合成细菌蛋白质合成AP肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAP转肽酶转位位酶肽链延伸阶段肽链延伸阶段起始阶段起始阶段终止阶段终止阶段RAPAP氨基苷类氨基苷类抗菌机制抗菌机制1 1、抑制细菌蛋白质合成、抑制细菌蛋白质合成1.1.起始阶段：起始阶段：30S 30S亚基始动复合物和亚基始动复合物和70S70S亚基始动复亚基始动复合物的形成合物的形成2.2.肽链延伸阶段：造成肽链延伸阶段：造成RNARNA密码错译，合成无功能密码错译，合成无功能的蛋白质的蛋白质3.3.终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环终止阶段：阻止肽链的脱落和核糖体循环抗菌机制抗菌机制2 2、干扰细菌胞浆膜的通透性、干扰细菌胞浆膜的通透性破坏细菌体屏障保护作用破坏细菌体屏障保护作用G-cellenvelope杀菌特点：杀菌特点：仅对需氧菌有效，对仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效厌氧菌无效；速率和持续时间与速率和持续时间与浓度呈正相关浓度呈正相关；抑菌后效应抑菌后效应（PAE）长）长，持续时间与浓度呈正相关；，持续时间与浓度呈正相关；初次接触效应（初次接触效应（FEEFEE）：细菌首次接触氨基苷类时，能）：细菌首次接触氨基苷类时，能被迅速杀死；被迅速杀死；碱性环境中抗菌活性增强；碱性环境中抗菌活性增强；1 1、产生钝化酶；、产生钝化酶；乙酰化酶乙酰化酶磷酸化酶磷酸化酶腺苷化酶腺苷化酶不完全交叉耐药不完全交叉耐药完全交叉耐药完全交叉耐药【耐药机制耐药机制】（共性）（共性）在在这这类类耐耐药药菌菌中中，编编码码这这些些钝钝化化酶酶的的耐耐药药基基因因通通常常是是由由质质粒粒携携带带且且其其中中很很多多与与转转座座子子相相连连，加加速速了了这这些些耐药基因在种间的传递。耐药基因在种间的传递。2 2、改变细胞外膜通透性；、改变细胞外膜通透性；3 3、作用靶位改变；、作用靶位改变；【耐药机制耐药机制】（共性）（共性）1 1、主要用于敏感需氧、主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌感染革兰阴性杆菌感染，但由于治疗剂量血药浓度较，但由于治疗剂量血药浓度较低，治疗严重感染疗效不理想，常采用联合用药：低，治疗严重感染疗效不理想，常采用联合用药：广谱青霉素类广谱青霉素类 第三代头孢菌素第三代头孢菌素 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 2 2、肠道感染：口服不吸收，可以治疗胃肠道感染、肠道术前准备、肝、肠道感染：口服不吸收，可以治疗胃肠道感染、肠道术前准备、肝昏迷（如新霉素）等昏迷（如新霉素）等【临床应用临床应用】（共性）（共性）3 3、结核杆菌感染：链霉素、卡那霉素、结核杆菌感染：链霉素、卡那霉素【不良反应不良反应】（共性）（共性）1.1.耳毒性耳毒性：引起毛细胞糖代谢和能量利用障碍：引起毛细胞糖代谢和能量利用障碍毛细胞退变毛细胞退变损害第损害第8 8对脑神经（前庭、耳蜗神经），引起：对脑神经（前庭、耳蜗神经），引起：前庭神经损害前庭神经损害：眩晕、：眩晕、头昏、恶心、呕吐；头昏、恶心、呕吐；新霉素新霉素 卡那卡那 链霉素链霉素 庆大庆大 妥布妥布 奈替奈替耳蜗神经损害耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋、甚至永久性耳聋 新霉素新霉素 卡那卡那 庆大庆大 妥布妥布 链霉素链霉素 奈替奈替 预防：预防：1.1.严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重严格控制适应证，儿童，老人，孕妇更应慎重2.2.用药期间注意发现早期毒性，及早停药用药期间注意发现早期毒性，及早停药3.3.有条件时监测听力有条件时监测听力4.4.避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸、万古霉素类、顺避免与其他的耳毒性药合用（呋塞米，依他尼酸、万古霉素类、顺铂等）铂等）5.5.避免合用镇静催眠药避免合用镇静催眠药原因：原因：由于内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛由于内耳淋巴液中药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的能量产生和利用，引起内耳毛细胞膜上细胞的能量产生和利用，引起内耳毛细胞膜上NaNa+-K-K+泵发生障泵发生障碍碍，导致毛细胞受损。，导致毛细胞受损。2 2、肾毒性、肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；新霉素新霉素 卡那卡那 庆大庆大 妥布妥布 链霉素链霉素 奈替奈替机机制制：药药物物经经肾肾脏脏排排泄泄，并并在在肾肾皮皮质质内内蓄蓄积积，损损害害近近曲曲小小管管上上皮细胞皮细胞 预防：预防：1.1.长期应用要定期检查肾功能长期应用要定期检查肾功能2.2.肾功能不良的患者慎用或禁用肾功能不良的患者慎用或禁用3.3.避避免免与与其其他他肾肾毒毒性性药药物物合合用用：万万古古霉霉素素、多多粘粘菌菌素素、两两性性霉霉素素B B、第第一一代头孢菌素类等代头孢菌素类等 3 3、神经肌肉麻痹、神经肌肉麻痹：大剂量：大剂量心肌抑制、血压降低、肢体瘫痪、呼吸衰竭心肌抑制、血压降低、肢体瘫痪、呼吸衰竭机制：机制：与与CaCa2+2+结结合合，或或在在突突触触前前膜膜与与CaCa2+2+竞竞争争离离子子通通道道结结合合，抑抑制制乙乙酰胆碱的释放。酰胆碱的释放。3.3.神经肌肉麻痹：大剂量神经肌肉麻痹：大剂量阻滞（运动神经阻滞（运动神经-肌肉接头）肌肉接头）防治：防治：避免与肌松药合用；避免与肌松药合用；一旦发生，可采用一旦发生，可采用 新斯的明新斯的明和和钙剂钙剂抢救。抢救。与剂量、给药途径、用药种类有关与剂量、给药途径、用药种类有关多在胸、腹腔给药时产生多在胸、腹腔给药时产生大量、快速静脉滴注时易引起大量、快速静脉滴注时易引起氨基苷类氨基苷类不主张静脉注射给药不主张静脉注射给药，以免引起呼吸骤停，以免引起呼吸骤停4 4、过敏反应、过敏反应（以（以链霉素链霉素多见）多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等。表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等。接触性皮炎（新霉素最常见）接触性皮炎（新霉素最常见）特点：过敏性休克发生率特点：过敏性休克发生率仅次于青霉素仅次于青霉素，但死亡率高。，但死亡率高。防治防治 ：（：（1 1）皮试）皮试 （2 2）葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 +肾上腺素肾上腺素 5 5、其他、其他 表现：转氨酶升高、面部发麻、血小板减少表现：转氨酶升高、面部发麻、血小板减少常用氨基苷类药物（各药）常用氨基苷类药物（各药）链霉素链霉素最早用于临床的氨基糖苷类药物，第一个用于临床的抗结核药。最早用于临床的氨基糖苷类药物，第一个用于临床的抗结核药。【抗菌谱抗菌谱】对对结核杆菌、结核杆菌、G-杆菌杆菌作用强大，对铜绿假单胞菌无效。作用强大，对铜绿假单胞菌无效。【耐药性耐药性】易产生耐药性易产生耐药性例如：大肠杆菌引起的尿路感染，开始敏感浓例如：大肠杆菌引起的尿路感染，开始敏感浓 度为度为1g/ml，经，经35天治疗后，敏感浓度增加天治疗后，敏感浓度增加1000倍；结核杆菌更易产生抗药倍；结核杆菌更易产生抗药性，必须联合用药。性，必须联合用药。【临床应用临床应用】兔热病与鼠疫治疗的首选药兔热病与鼠疫治疗的首选药，后者常与四环素联合应用；后者常与四环素联合应用；亦可与青霉素合用治疗亦可与青霉素合用治疗细菌性心内膜炎细菌性心内膜炎；对结核杆菌作用强大，对结核杆菌作用强大，应与其他抗结核药联合应用；应与其他抗结核药联合应用；与四环素合用治疗与四环素合用治疗布鲁菌病布鲁菌病。土土拉拉菌菌病病（兔兔热热病病）是是一一种种由由扁扁虱虱或或苍苍蝇蝇传传播播的的啮啮齿齿动动物物的的急急性性传传染染病病。感感染染者者会会出出现现高高烧烧、浑浑身身疼疼痛痛、腺腺体体肿大和咽食困难等症状。肿大和咽食困难等症状。【不良反应不良反应】耳毒性，第八对脑神经损害；耳毒性，第八对脑神经损害；神经肌肉阻滞（神经肌肉阻滞（发生率较高发生率较高），口周、面部、四肢麻木；），口周、面部、四肢麻木；过过敏敏性性反反应应、过过敏敏性性休休克克；发发生生率率不不高高，但但死死亡亡率率高高，皮试阳性率不高。皮试阳性率不高。少见肾毒性少见肾毒性庆大霉素（庆大霉素（gentamicin）【抗菌谱抗菌谱】对对G-杆菌，金葡菌杆菌，金葡菌敏感；敏感；氨基苷类中治疗氨基苷类中治疗G-杆菌感染首选药（价格便宜、疗效确实）杆菌感染首选药（价格便宜、疗效确实）【临床应用临床应用】、合合用用-内内酰酰胺胺类类-严严重重G-杆杆菌菌感感染染，或或病病因因未未明明G-杆杆菌菌混混合感染，肠球菌、合感染，肠球菌、G-杆菌或杆菌或铜绿假单胞菌所致的心内膜炎。铜绿假单胞菌所致的心内膜炎。、合用、合用羧苄西林羧苄西林-铜绿假单胞菌感染。铜绿假单胞菌感染。、合用、合用甲硝唑或氯霉甲硝唑或氯霉素素-盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染。盆腔、腹腔需氧与厌氧菌混合感染。、尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备。、尿路、人工心瓣膜术前，口服用于肠道感染或肠道术前准备。、眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染。眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染。【不良反应不良反应】1 1、耳毒性，以、耳毒性，以前庭损害为主前庭损害为主；2 2、可逆性、可逆性肾损害肾损害也多见；也多见；3 3、偶见过敏反应及神经肌肉接头阻滞作用。、偶见过敏反应及神经肌肉接头阻滞作用。前庭功能损害前庭功能损害 耳蜗神经损害耳蜗神经损害 肾毒性肾毒性 神经肌肉阻滞神经肌肉阻滞妥布霉素妥布霉素 特点：特点：1 1、抗菌活性不及庆大霉素相似，抗菌活性不及庆大霉素相似，2 2、但但抗铜绿假单胞菌抗铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强作用较庆大霉素强2-52-5倍。倍。3 3、用于各种严重用于各种严重G-杆菌感染，一般不作为首选药，杆菌感染，一般不作为首选药，对对铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素。感染或需较长时间用药者，宜用妥布霉素。卡那霉素卡那霉素特点：特点：1 1、与链霉素相似，对结核杆菌有效，对铜绿假单胞菌无效；、与链霉素相似，对结核杆菌有效，对铜绿假单胞菌无效；2 2、耳毒性、肾毒性大耳毒性、肾毒性大，仅次于新霉素，细菌易耐药；，仅次于新霉素，细菌易耐药；3 3、临床少用，可作为、临床少用，可作为二线抗结核药二线抗结核药。阿米卡星（丁胺卡那）阿米卡星（丁胺卡那）特点：特点：1 1、氨氨基基糖糖苷苷类类中中抗抗菌菌谱谱最最广广，对对结结核核、铜铜绿绿假假单单胞胞菌菌均均有有效效；2 2、对钝化酶稳定，、对钝化酶稳定，不易产生耐药性不易产生耐药性；3 3、用于肠杆菌及铜绿假单细胞菌所致的感染，、用于肠杆菌及铜绿假单细胞菌所致的感染，亦亦可可作作为为二二线线抗抗结结核核药药与与其其它它药药物物联联合合用用于于结结核核病病的的治治疗疗；4 4、不良反应：不良反应：耳毒性明显耳毒性明显奈替米星奈替米星 特点：特点：1 1、对、对G-G-菌菌包括肠杆菌及铜绿假单胞菌均有良好抗菌作用；包括肠杆菌及铜绿假单胞菌均有良好抗菌作用；2 2、对、对G+G+球菌球菌的作用强于其它氨基糖苷类；的作用强于其它氨基糖苷类；3 3、对对多多种种钝钝化化酶酶稳稳定定，不不易易产产生生耐耐药药性性，与与其其它它药药物物无无交交叉叉耐耐药；药；4 4、不良反应最轻不良反应最轻，耳毒性、肾毒性发生率较低，症状轻微。耳毒性、肾毒性发生率较低，症状轻微。【氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较氨基苷类对酶的稳定性与不良反应比较】药物药物 对灭活对灭活酶稳定性酶稳定性过敏反应过敏反应耳毒性耳毒性肾毒性肾毒性N-MN-M接头阻断接头阻断 链霉素链霉素 +/+卡那卡那 +/+庆大庆大 +妥布妥布 +/+/+阿米阿米 +奈替奈替 +？1 1、氨基糖苷类抗菌机理、氨基糖苷类抗菌机理 2 2、氨基糖苷类不良反应（四个）、氨基糖苷类不良反应（四个）主要不良反应主要不良反应 3 3、神经肌肉麻痹的抢救措施、神经肌肉麻痹的抢救措施 4 4、过敏性休克的抢救措施、过敏性休克的抢救措施 5 5、兔热病、鼠疫首选、兔热病、鼠疫首选 抑制蛋白质的合成（全过程）抑制蛋白质的合成（全过程）耳毒性、肾毒性、神经肌耳毒性、肾毒性、神经肌肉麻痹、过敏反应肉麻痹、过敏反应新斯的明新斯的明 +钙剂钙剂葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙 +肾上腺素肾上腺素 链霉素链霉素【小结小结】6 6、一般、一般G G-杆菌感染首选杆菌感染首选 7 7、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选、一般氨基糖苷类耐药株的感染首选 8 8、抗菌谱最广的氨基糖苷类、抗菌谱最广的氨基糖苷类 9 9、毒性最小的氨基糖苷类、毒性最小的氨基糖苷类 1010、毒性最大的氨基糖苷类、毒性最大的氨基糖苷类庆大霉素庆大霉素阿米卡星阿米卡星阿米卡星阿米卡星奈替米星奈替米星新霉素新霉素