帕金森病治疗中剂末现象如何识别.ppt

帕金森病治疗中剂末现象的帕金森病治疗中剂末现象的识别与防治识别与防治广东医学院附属医院广东医学院附属医院陈煜森陈煜森什么是剂末现象？什么是剂末现象？帕金森病（帕金森病（PD）药物治疗一定时间后会出）药物治疗一定时间后会出现疗效减退及远期副作用，如运动波动现疗效减退及远期副作用，如运动波动（包括剂末、开关等现象）。（包括剂末、开关等现象）。剂末现象是指在服药前出现、服药后即可剂末现象是指在服药前出现、服药后即可缓解的缓解的PD运动和非运动症状的再现或加重。运动和非运动症状的再现或加重。剂剂末末现现象象左旋多巴左旋多巴 时间时间(hr)左旋多巴左旋多巴 治疗反应域治疗反应域运动障碍域运动障碍域临床临床反应反应Bhidayasiri et al.Journal of the Neurological Sciences 266(2008)204215剂末现象的发生率剂末现象的发生率左旋多巴治疗左旋多巴治疗PD患者患者25年后，剂末现象年后，剂末现象发生率达发生率达30%50%。15年后其发生率可达年后其发生率可达90%。ELLDOPA研究报道研究报道5-6月月内出现症状再现。内出现症状再现。早期识别并及时采取措施可延缓剂末现象发早期识别并及时采取措施可延缓剂末现象发生，减轻其严重程度。生，减轻其严重程度。剂末现象的相关因素剂末现象的相关因素剂末现象的出现与发病年龄、病程、用药方案有剂末现象的出现与发病年龄、病程、用药方案有关。关。发病年龄越年青、病程越长其发生率越高。发病年龄越年青、病程越长其发生率越高。左旋多巴发生率最高，多巴胺受体激动剂其次。左旋多巴发生率最高，多巴胺受体激动剂其次。左旋多巴剂量越大、使用时间越长，其发生率越左旋多巴剂量越大、使用时间越长，其发生率越高高剂末现象的发生机制剂末现象的发生机制 神经元多巴胺受体受到的多巴胺刺激强度神经元多巴胺受体受到的多巴胺刺激强度与血浆左旋多巴浓度直接相关。而出现与血浆左旋多巴浓度直接相关。而出现脉脉冲样多巴胺刺激。冲样多巴胺刺激。神经元变性、多巴胺贮存减少神经元变性、多巴胺贮存减少在疾病的早期，左旋多巴转化多在疾病的早期，左旋多巴转化多巴胺并贮存在神经元中。这样缓巴胺并贮存在神经元中。这样缓冲多巴胺的水平，使脑可以得到冲多巴胺的水平，使脑可以得到更加一致的多巴胺水平。更加一致的多巴胺水平。在疾病的后期，神经元更少，不在疾病的后期，神经元更少，不能再象早期一样对多巴胺的摄取、能再象早期一样对多巴胺的摄取、贮存和随后的释放。意味着缓冲贮存和随后的释放。意味着缓冲作用的丧失，脑中可以用的多巴作用的丧失，脑中可以用的多巴胺变数更多。胺变数更多。帕金森病早期帕金森病早期帕金森病后期帕金森病后期多巴胺多巴胺神经元神经元神经元神经元丧失丧失神经元中多神经元中多巴胺的贮存巴胺的贮存不能贮存的多巴胺不能贮存的多巴胺左旋多巴的治疗反应左旋多巴的治疗反应短期反应（短期反应（SDR）：单一次用药后运动障）：单一次用药后运动障碍症状的改善持续几个小时。碍症状的改善持续几个小时。长期的反应（长期的反应（LDR）：长期用药停药后治）：长期用药停药后治疗作用仍可持续几天到疗作用仍可持续几天到2周。周。治疗早期两部分都同时存在，治疗早期两部分都同时存在，SDR 为为LDR所掩盖而容易被匆视。所掩盖而容易被匆视。治疗长期反应下降与短期反应幅度呈反比治疗长期反应下降与短期反应幅度呈反比Nutt JG,Ann Neurol 2002;51:686693.左旋多巴治疗的短期、长期反应的比较左旋多巴治疗的短期、长期反应的比较Elise Anderson,Parkinsonism and Related Disorders 17(2011)587-592反应出现时间反应出现时间 立刻立刻 需要长期用药需要长期用药反应持续时间反应持续时间 几小时几小时 几天到几周；随疾病进展而缩短几天到几周；随疾病进展而缩短停药后运动障停药后运动障 立刻立刻 几周几周碍的出现碍的出现左旋多巴作用左旋多巴作用 一半到一半到2/3 1/3到一半到一半的贡献的贡献与运动障碍相关与运动障碍相关 是是 不是不是左旋多巴特有的左旋多巴特有的 不是；不是；D1/D2多巴多巴 不是；不是；D2多巴胺激动剂诱导多巴胺激动剂诱导 胺激动剂诱导胺激动剂诱导 D1/D2多巴胺激动剂维持多巴胺激动剂维持 阿朴吗啡阿朴吗啡 阿朴吗啡阿朴吗啡短期反应短期反应 长期反应长期反应剂末现象可能的决定因素剂末现象可能的决定因素Contin M,Clin Pharmacokinet,1996,30:463481运动症状波动类型运动症状波动类型 可能的决定因素可能的决定因素单纯的剂末现象单纯的剂末现象剂末恶化剂末恶化 黑质纹状体多巴胺能系统变性的程度黑质纹状体多巴胺能系统变性的程度 脑的左旋多巴动力学改变脑的左旋多巴动力学改变Complicated wearing-off作用延迟作用延迟 反复无常的胃排空反复无常的胃排空特别是在下午的反复无常，无效特别是在下午的反复无常，无效 左旋多巴蛋白质相互作用（外周和中枢）左旋多巴蛋白质相互作用（外周和中枢）Complex wearing-off帕金森病性恶化帕金森病性恶化/运动障碍运动障碍 左旋多巴低、亚治疗血浆浓度左旋多巴低、亚治疗血浆浓度（剂首和剂末）（剂首和剂末）运动障碍运动障碍 高的左旋多巴峰值血浆浓度高的左旋多巴峰值血浆浓度剂末现象的表现剂末现象的表现剂末现象刚开始时症状很轻微，并不是每剂末现象刚开始时症状很轻微，并不是每次剂量后都出现，也不是每天都出现。次剂量后都出现，也不是每天都出现。随病情进展，每次用药的有效时间缩短，随病情进展，每次用药的有效时间缩短，症状随血药浓度发生规律波动。症状随血药浓度发生规律波动。可有多种临床表现。可有多种临床表现。剂末现象的识别工具剂末现象的识别工具医生的一般临床评估医生的一般临床评估使用帕金森病统一评估量表（使用帕金森病统一评估量表（UPDRS）剂末现象评估量表：剂末现象评估量表：WOQ32、WOQ19、WOQ9等。等。剂末现象的识别工具识别率的比较剂末现象的识别工具识别率的比较From Stacy M.J Neural Transm(2010)117:837846 最敏感的检测工具是剂末现象的患者问卷。最敏感的检测工具是剂末现象的患者问卷。震颤、清晨缓慢、焦虑震颤、清晨缓慢、焦虑3个症状使剂末现象的检出率个症状使剂末现象的检出率达达75.2，联合夜间缓慢、情绪改变、无力联合夜间缓慢、情绪改变、无力3个症状可使其检出个症状可使其检出率达率达78.7，再联合平衡障碍、运动缓慢、动作灵活性下降再联合平衡障碍、运动缓慢、动作灵活性下降3个症个症状其检出率达状其检出率达93.3。WOQ32检查的内容检查的内容 运动症状：运动症状：震颤、缓慢、清晨缓慢、夜间缓震颤、缓慢、清晨缓慢、夜间缓慢、运动缓慢、下午发僵、早晨发僵、夜慢、运动缓慢、下午发僵、早晨发僵、夜间发僵、全身僵、肌痉挛、难以从椅子上间发僵、全身僵、肌痉挛、难以从椅子上起立、无力、平衡障碍、动作灵活性下降、起立、无力、平衡障碍、动作灵活性下降、吞咽困难、清晨足及腿部肌痉挛、言语困吞咽困难、清晨足及腿部肌痉挛、言语困难；难；非运动症状：非运动症状：焦虑、情绪改变、麻木、糊焦虑、情绪改变、麻木、糊涂思维迟钝、腹部不适、胸部不适、不涂思维迟钝、腹部不适、胸部不适、不能耐受冷或热、疼痛、酸痛、思维缓慢、能耐受冷或热、疼痛、酸痛、思维缓慢、惊恐发作、出汗、不安、排尿困难及疲劳。惊恐发作、出汗、不安、排尿困难及疲劳。WOQ32检查的内容检查的内容WOQ-9问卷简单易行问卷简单易行 WOQ-9与与WOQ-32符合率极高，超过符合率极高，超过95%的剂末现象可通过的剂末现象可通过WOQ-9得到诊断。得到诊断。WOQ-9问卷简单易行，其敏感性为问卷简单易行，其敏感性为96.2，特异性为特异性为40.9。作为末现象的筛查工具，。作为末现象的筛查工具，实用性强，可在临床推广使用。实用性强，可在临床推广使用。剂剂末末现现象象-9项问项问卷卷(WOQ-9)使用方法：使用方法：患者在治患者在治疗疗期期间间出出现现上述症状，上述症状，则则在症状在症状栏栏相相应应方框内打方框内打“”；服；服药药症状症状缓缓解解散，散，则则在在缓缓解解栏栏相相应应方框内打方框内打“”。结结果判断：果判断：同一症状，在症状同一症状，在症状栏栏和和缓缓解解栏栏均有均有“”，则说则说明明“剂剂末末现现象象”可能已可能已经经出出现现。9肌肌痉挛痉挛8焦焦虑虑/惊恐惊恐发发作作7思思维维混乱混乱/迟钝迟钝6灵活性减退灵活性减退5疼痛疼痛/酸痛酸痛4身体任何部位的僵硬身体任何部位的僵硬3情情绪变绪变化化2任何任何动动作的作的缓缓慢慢1震震颤颤下次服下次服药药后后缓缓解解出出现现的症状的症状症状症状剂末现象的防治策略剂末现象的防治策略 1.减缓多巴胺能神经元凋亡的过程即神经保护减缓多巴胺能神经元凋亡的过程即神经保护治疗；治疗；2.推迟启用左旋多巴的时间；推迟启用左旋多巴的时间；3.使用相对低剂量左旋多巴；使用相对低剂量左旋多巴；4.通过药物的调整以达到通过药物的调整以达到持续多巴胺能刺激持续多巴胺能刺激(continuous dopaminergic stimulation,CDS)。剂末现象的防治措施剂末现象的防治措施 1.餐前餐前1小时或餐后小时或餐后1.5小时服左旋多巴，减少小时服左旋多巴，减少全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食。全天蛋白摄入量或重新分配蛋白饮食。2.左旋多巴总剂量不变，增加服用次数，减左旋多巴总剂量不变，增加服用次数，减少每次剂量。少每次剂量。3.美多芭改为息宁，可改善运动波动，增加美多芭改为息宁，可改善运动波动，增加“开开”期时间。但剂量需增加期时间。但剂量需增加26左右。左右。4.加用多巴胺受体激动剂等其他半衰期相加用多巴胺受体激动剂等其他半衰期相对较长的药物，以提供相对持续的多巴对较长的药物，以提供相对持续的多巴胺能刺激，同时可减少左旋多巴用量。胺能刺激，同时可减少左旋多巴用量。5.加用儿茶酚加用儿茶酚-氧氧-甲基转移酶甲基转移酶(COMT)抑抑制剂：需要与左旋多巴（或其复方制剂制剂：需要与左旋多巴（或其复方制剂）一起用才有效，）一起用才有效，可提供平稳的血浆左旋多巴水平，减少可提供平稳的血浆左旋多巴水平，减少运动并发症发生。运动并发症发生。可降低与左旋多巴治疗相关的高同型半可降低与左旋多巴治疗相关的高同型半光氨酸血症光氨酸血症 恩他卡朋添加治疗剂末现象恩他卡朋添加治疗剂末现象Eggert K，J Neural Transm(2010)117:333342非运动性症状的改善与疾病分级有关非运动性症状的改善与疾病分级有关Eggert K，J Neural Transm(2010)117:3333426.加用单胺氧化酶加用单胺氧化酶B抑制剂。雷沙吉兰等可抑制剂。雷沙吉兰等可显著减少左旋多巴治疗相关的剂末现象。显著减少左旋多巴治疗相关的剂末现象。7.新的药物剂型如经肠道持续输注的左旋多新的药物剂型如经肠道持续输注的左旋多巴甲酯等巴甲酯等.8.外科手术外科手术-深部脑刺激术深部脑刺激术(deep brain stimulation，DBS)。小小 结结1.重视帕金森病治疗中剂末现象的识别。重视帕金森病治疗中剂末现象的识别。2.全面评估帕金森病及抗帕金森病药物对病全面评估帕金森病及抗帕金森病药物对病人的影响，最好选用量表评估（医生或病人的影响，最好选用量表评估（医生或病人）。人）。3.选择合理的方案防治剂末现象，提升病人选择合理的方案防治剂末现象，提升病人生活质量。生活质量。谢谢谢谢