《阿尔茨海默病的神经生物学》.ppt

阿尔茨海默病的神经生物学阿尔茨海默病的神经生物学(Neurobiology of Alzheimers Neurobiology of Alzheimers DiseaseDisease)一、一、阿尔茨海默病阿尔茨海默病(AD)AD)一般介绍；一般介绍；二、二、ADAD主要症状及临床分期；主要症状及临床分期；三、三、ADAD的流行病学调查；的流行病学调查；四、四、ADAD的病理学特征；的病理学特征；五、五、ADAD与淀粉样与淀粉样b b蛋白；蛋白；六、六、ADAD病因研究进展；病因研究进展；七、七、ADAD的治疗；的治疗；八、八、ADAD的诊断和预防的诊断和预防主要内容主要内容一、一、阿尔茨海默病阿尔茨海默病一般介绍一般介绍阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病 (Alzheimers Disease(Alzheimers Disease，AD)AD)即即即即老年性痴呆老年性痴呆老年性痴呆老年性痴呆（Senile Dementia)Senile Dementia)是：是：是：是：什么是阿尔茨海默病？什么是阿尔茨海默病？发生在中枢神经系统（脑）的慢性、原发性、发生在中枢神经系统（脑）的慢性、原发性、发生在中枢神经系统（脑）的慢性、原发性、发生在中枢神经系统（脑）的慢性、原发性、不可逆性、退行性疾病；不可逆性、退行性疾病；不可逆性、退行性疾病；不可逆性、退行性疾病；以以以以认知功能障碍认知功能障碍认知功能障碍认知功能障碍、精神行为异常精神行为异常精神行为异常精神行为异常和和和和生活能力下生活能力下生活能力下生活能力下降降降降为主要特征。为主要特征。为主要特征。为主要特征。ADAD的发现的发现19061906年，德国神经科学家年，德国神经科学家 Alois AlzheimerAlois Alzheimer(1864-1915)(1864-1915)首次报道了一个病例：女性，首次报道了一个病例：女性，5151岁，岁，健忘健忘智力下降智力下降严重痴呆；严重痴呆；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；抑郁、妄想、幻觉；生活不能自理；历时历时4 4年半而死亡。年半而死亡。Dr.Alois_Alzheimer*2006*2006年为年为100100周年；周年；“世界早老性痴呆日世界早老性痴呆日”-9-9月月2121日日病理解剖发现：脑组织普遍萎缩；病理解剖发现：脑组织普遍萎缩；“异常的结构形成异常的结构形成”淀粉样斑块淀粉样斑块“密集的束密集的束”神经原纤维缠结神经原纤维缠结“特殊的物质特殊的物质”淀粉样淀粉样b b蛋白蛋白19101910年，年，CraepilinCraepilin命名该疾病为：命名该疾病为：Alzheimers DiseaseAlzheimers Disease“I have recently been told that I am I have recently been told that I am one of the millions of Americans one of the millions of Americans who will be afflicted who will be afflicted with Alzheimers diseasewith Alzheimers disease”“I now begin the journey I now begin the journey that will lead me into that will lead me into the sunset of my lifethe sunset of my life.”-Ronald Reagan 1911-2004,in his letter to “My Fellow Americans,”November 5,1994Ronald Reagan引起痴呆引起痴呆（dementia）的疾病的疾病1.1.阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病阿尔茨海默病（ADADADAD，老年性痴呆、早老性痴呆），老年性痴呆、早老性痴呆），老年性痴呆、早老性痴呆），老年性痴呆、早老性痴呆）；2.2.2.2.皮克病皮克病皮克病皮克病（picksdiseasepicksdisease）（人格改变早，额叶、颞叶萎缩，少有定向障碍）（人格改变早，额叶、颞叶萎缩，少有定向障碍）（人格改变早，额叶、颞叶萎缩，少有定向障碍）（人格改变早，额叶、颞叶萎缩，少有定向障碍）；3.3.3.3.震颤麻痹震颤麻痹震颤麻痹震颤麻痹（帕金森病，（帕金森病，（帕金森病，（帕金森病，PDPDPDPD)；4.4.4.4.遗传性舞蹈病遗传性舞蹈病遗传性舞蹈病遗传性舞蹈病（亨廷顿病，（亨廷顿病，（亨廷顿病，（亨廷顿病，HDHDHDHD）；5.Lewy5.Lewy5.Lewy5.Lewy小体痴呆小体痴呆小体痴呆小体痴呆（LBD,PDLBD,PDLBD,PDLBD,PD运动特征，黑质运动特征，黑质运动特征，黑质运动特征，黑质LBLBLBLB，反复意外跌倒）；，反复意外跌倒）；，反复意外跌倒）；，反复意外跌倒）；6.6.6.6.血管性痴呆血管性痴呆血管性痴呆血管性痴呆（MIDMIDMIDMID或或或或VDVDVDVD）；7.7.7.7.中毒中毒中毒中毒(酒精、重金属酒精、重金属酒精、重金属酒精、重金属）、）、）、）、感染感染感染感染（神经梅毒）、（神经梅毒）、（神经梅毒）、（神经梅毒）、外伤等外伤等外伤等外伤等 痴呆：痴呆：是是获得性获得性、持续性持续性的智能损害综合症，具有至少三项精神活的智能损害综合症，具有至少三项精神活动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计动受损：语言、记忆、视空间能力、情感、人格和其他认知功能（如计算力、抽象判断力）；算力、抽象判断力）；国外资料国外资料:AD,50-75%:AD,50-75%；VD,10-20%VD,10-20%各类痴呆患病率的构成比各类痴呆患病率的构成比 (美国某调查资料美国某调查资料)各类痴呆患病率的构成比各类痴呆患病率的构成比 (英国某调查资料英国某调查资料)老年人痴呆共老年人痴呆共109例：例：各类痴呆患病率的构成比各类痴呆患病率的构成比(国内某调查资料国内某调查资料)ADAD和和VDVD的鉴别的鉴别-HIS-HIS鉴定须在痴呆诊断确认后进行；鉴定须在痴呆诊断确认后进行；19751975年，年，HanchinskiHanchinski制定制定HanchinskiHanchinski缺血缺血指数量表指数量表（Hanchinski Ischemic ScoreHanchinski Ischemic Score，HISHIS）；）；HISHIS仅用于仅用于老年性痴呆老年性痴呆和和血管性痴呆血管性痴呆的鉴别的鉴别诊断；诊断；满分为满分为1818分；分；得分得分7 7分：分：血管性痴呆血管性痴呆得分得分4 4分：分：老年性痴呆老年性痴呆得分得分4-74-7：混合型：混合型 结果分析：结果分析：HISHIS内容内容 项目项目是是否否0101、急性起病、急性起病0202、阶梯式恶化、阶梯式恶化0303、波动性病程、波动性病程0404、夜间意识模糊、夜间意识模糊0505、人格相对保持完整、人格相对保持完整0606、情绪低落、情绪低落0707、躯体诉述、躯体诉述0808、情感失禁、情感失禁0909、有高血压或高血压史、有高血压或高血压史1010、中风史、中风史1111、动脉硬化、动脉硬化1212、局灶神经系症状（脑影像、局灶神经系症状（脑影像3 3个以上病灶）个以上病灶）1313、局灶性神经系体征、局灶性神经系体征2 21 12 21 11 11 11 11 11 12 21 12 22 20 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 00 0二、二、ADAD主要症状及临床分期主要症状及临床分期（一）（一）ADAD的三个主要症状群的三个主要症状群(ABC)(ABC)日常生活日常生活（ADL）行为行为（Behavior）认知（认知（CognitionCognition）1 1、日常生活能力（、日常生活能力（Activity of Daily Activity of Daily Living,ADLLiving,ADL）下降）下降基本生活能力基本生活能力 穿衣，进食，上厕所，梳洗，行走，洗澡穿衣，进食，上厕所，梳洗，行走，洗澡应用工具能力应用工具能力 打电话，购物，备餐，做家务，洗衣，吃药，打电话，购物，备餐，做家务，洗衣，吃药，乘车，自理经济乘车，自理经济*日常生活能力量表日常生活能力量表 （美国（美国LawtonLawton和和BrodyBrody制定于制定于19691969年）年）(1)(1)躯体生活自理量表躯体生活自理量表 (2)(2)工具性日常生活活动量表工具性日常生活活动量表日常生活能力量表日常生活能力量表（ActivityofDailyLivingScale）总分量低于总分量低于1616分，为完全正常。分，为完全正常。大于大于1616分，不同程度功能下降分，不同程度功能下降。单项单项1 1分为正常，分为正常，2 24 4分为功能下降。分为功能下降。2 2项或项或2 2项以上项以上3 3，或总分，或总分2222，为功能有明显障碍。，为功能有明显障碍。躯体生活躯体生活（6 6项）：项）：穿衣穿衣 1 2 3 41 2 3 4吃饭吃饭 1 2 3 41 2 3 4上厕所上厕所 1 2 3 41 2 3 4梳洗梳洗 1 2 3 41 2 3 4行走行走 1 2 3 41 2 3 4洗澡洗澡 1 2 3 41 2 3 4工具生活工具生活（8 8项）：项）：打电话打电话 1 2 3 41 2 3 4购物购物 1 2 3 41 2 3 4做饭菜做饭菜 1 2 3 41 2 3 4做家务做家务 1 2 3 41 2 3 4洗衣洗衣 1 2 3 41 2 3 4吃药吃药 1 2 3 41 2 3 4乘车乘车 1 2 3 41 2 3 4自理经济自理经济 1 2 3 41 2 3 4标准：标准：1 1分分 自己完全可做；自己完全可做；2 2分分 有些困难；有些困难；3 3分分 需要帮助；需要帮助；4 4分分 根本无法做根本无法做2 2、精神及行为、精神及行为(Behavior)(Behavior)异常异常个性改变：个性改变：开朗开朗浮夸；谨慎浮夸；谨慎退缩；节俭退缩；节俭吝啬吝啬情感淡漠、兴趣减少、主动性差情感淡漠、兴趣减少、主动性差幻觉、妄想、多疑幻觉、妄想、多疑行为异常行为异常 激越激越/攻击、游荡攻击、游荡/尾随、日夜倒错、不尾随、日夜倒错、不主动进食、随地大小便主动进食、随地大小便 3 3、认知、认知(Cognition)(Cognition)障碍障碍记忆障碍记忆障碍 （近期记忆、远期记忆）（近期记忆、远期记忆）语言障碍语言障碍非语言性认识功能障碍非语言性认识功能障碍定向；定向；时间、地点、人物识别；时间、地点、人物识别；视空间能力视空间能力注意力、计算能力、判断和解决问题能力注意力、计算能力、判断和解决问题能力下降下降学习和记忆学习和记忆脑的高级功能脑的高级功能语言功能语言功能非语言性认识功能非语言性认识功能*条件反射条件反射感觉性记忆感觉性记忆 即时感觉性信息即时感觉性信息在脑的感觉代表在脑的感觉代表区贮存的阶段。信息在此阶段保区贮存的阶段。信息在此阶段保留的时间很短，一般不超过留的时间很短，一般不超过1 1秒。秒。记忆分类（按形成过程）记忆分类（按形成过程）第一级记忆第一级记忆 即时应用性信息即时应用性信息可进入此过程，信可进入此过程，信息在此阶段的保留时间仍很短，约息在此阶段的保留时间仍很短，约几秒钟。几秒钟。第二级记忆第二级记忆 反复应用的信息反复应用的信息可进入此过程，可进入此过程，信息在此可以保存数分至数年。信息在此可以保存数分至数年。属于长时性记忆。属于长时性记忆。第三级记忆第三级记忆 终年累月运用的信息终年累月运用的信息可转入此阶段，可转入此阶段，是终身难忘的记忆。是终身难忘的记忆。储存新的信息或回忆原有信息产生困难。储存新的信息或回忆原有信息产生困难。顺行性遗忘症：顺行性遗忘症：不能保留新近获得的信息。不能保留新近获得的信息。多见于慢性酒精中毒、多见于慢性酒精中毒、ADAD。机制机制；信息不能从短时性记忆转入长时性记忆信息不能从短时性记忆转入长时性记忆逆行性遗忘症：逆行性遗忘症：不能回忆发病前一段时间的经不能回忆发病前一段时间的经历。多见于脑震荡、电击和麻历。多见于脑震荡、电击和麻醉等醉等 机制机制：第二级记忆中的信息不能读出或第二级记第二级记忆中的信息不能读出或第二级记忆本身发生紊乱忆本身发生紊乱。记忆障碍记忆障碍语言性认知功能语言性认知功能左侧大脑半球左侧大脑半球左侧大脑半球左侧大脑半球-优势半球优势半球优势半球优势半球 有一定的遗传因素；有一定的遗传因素；有一定的遗传因素；有一定的遗传因素；主要是后天生活实践，主要是后天生活实践，主要是后天生活实践，主要是后天生活实践，人类惯用右手人类惯用右手人类惯用右手人类惯用右手不会说话，但与发音不会说话，但与发音有关的肌肉并不麻痹有关的肌肉并不麻痹 不会书写，但手部肌不会书写，但手部肌肉其他运动正常肉其他运动正常 正常正常听不懂别人谈话，但听不懂别人谈话，但听觉功能正常听觉功能正常看不懂文字含义，但看不懂文字含义，但视觉功能正常视觉功能正常运动性失语症运动性失语症失写症失写症感觉性失语症感觉性失语症失读症失读症中央前回底部前中央前回底部前方方BrocaBroca三角区三角区(S)(S)额中回后部接近额中回后部接近手代表区手代表区颞上回后部颞上回后部(H)(H)角回角回(S)(S)功能障碍名称功能障碍名称受损部位受损部位出现症状出现症状包括：空间辨认包括：空间辨认 触觉识别触觉识别 听觉认识（音乐欣赏）听觉认识（音乐欣赏）、视觉认识（物品、相貌、颜色、图形）等、视觉认识（物品、相貌、颜色、图形）等损伤障碍损伤障碍-失认症：失认症：不能识别物品（视或触）、熟悉的声音、别人不能识别物品（视或触）、熟悉的声音、别人甚至自己的面貌、地点；穿衣失用症；不分左甚至自己的面貌、地点；穿衣失用症；不分左右、不能绘制图表右、不能绘制图表 右侧大脑半球右侧大脑半球右侧大脑半球右侧大脑半球-非语词性认知功能非语词性认知功能非语词性认知功能非语词性认知功能大脑皮层非语言性认知功能大脑皮层非语言性认知功能认知障碍评定量表认知障碍评定量表-简易精神状态检查（简易精神状态检查（Folstein,1975年）年）(MiniMentalStateExamination,MMSE)-长谷川痴呆量表（长谷川痴呆量表（1974年）年）(HasegawasDementiaScale,HDS)-韦氏记忆量表韦氏记忆量表(WechslerMemoryScale,WMS)其它认知功能检测量表其它认知功能检测量表CLOCKDRAWING（画钟测验）（画钟测验）ANIMALNAMING(1minute)MATTISDEMENTIARATINGSCALE（Mattis痴呆评定量表（痴呆评定量表（DRS）ALZHEIMERSDISEASEASSESSEMENTSCALE(ADAS)（Alzheimer病评估量表，病评估量表，ADAS）BRIEFALZHEIMERSCREEN(BAS)MMSE，即，即Mini-MentalStateExamination，简易精神状态检查简易精神状态检查 Folstein 1975 1975年编制，是国内外最普及、年编制，是国内外最普及、最常用的老年痴呆筛查量表最常用的老年痴呆筛查量表敏感性强、易操作、耗时少，主要用于筛敏感性强、易操作、耗时少，主要用于筛查查痴呆诊断的敏感性大多在痴呆诊断的敏感性大多在80%80%90%90%认知障碍的评定认知障碍的评定-MMSEMMSE项目及评分标准项目及评分标准项目：项目：01：时间定向：时间定向5分分02：地点定向：地点定向5分分03：瞬时记忆：瞬时记忆3分分04：计算能力：计算能力6分分05：短时记忆：短时记忆3分分06：物品命名：物品命名3分分07：语言复述：语言复述1分分08：阅读理解：阅读理解1分分09：语言理解：语言理解1分分10：言语表达：言语表达1分分11：图形描画：图形描画1分分总分：总分：30分分正常值：正常值：文盲（未受教育）文盲（未受教育）17分；分；小学（教育年限小学（教育年限6年）年）20分；分；中学（教育年限中学（教育年限6年）年）24分分痴呆：轻度痴呆：轻度痴呆：13-23分分中度痴呆：中度痴呆：5-12分分重度痴呆：重度痴呆：5分分评价：评价：MMSEMMSE中文版中文版1.今年的年份？今年的年份？现在是什么季节？现在是什么季节？现在是几月份？现在是几月份？今天是几号？今天是几号？今天是星期几？今天是星期几？2.现在我们在哪个城市？现在我们在哪个城市？哪个区（县）？哪个区（县）？什么街（乡）？什么街（乡）？什么医院？什么医院？1.1.这里是第几层楼？这里是第几层楼？正确正确错误错误10101010101010101010MMSEMMSE中文版中文版3.3.我告诉您三样东西，我讲完之后请您重复我告诉您三样东西，我讲完之后请您重复说一遍这三样东西是什么？并记住它们。说一遍这三样东西是什么？并记住它们。皮球皮球 国旗国旗 树木树木4.1007?连续数次连续数次1007?937?867?797?727?657?101010101010101010MMSEMMSE中文版中文版5.5.现在请您告诉我，刚才我要你记住的三现在请您告诉我，刚才我要你记住的三样东西是什么？样东西是什么？皮球皮球 国旗国旗 树木树木6.6.（检查者拿出手表）请问这是什么？（检查者拿出手表）请问这是什么？（检查者拿出铅笔）请问这是什么？（检查者拿出铅笔）请问这是什么？7.7.请您跟我说请您跟我说“四十四只石狮子四十四只石狮子”8.8.（检查者给受试者一张卡片，上面写有（检查者给受试者一张卡片，上面写有“闭上您的眼睛闭上您的眼睛”）请照着所写的去做）请照着所写的去做10101010101010MMSEMMSE中文版中文版9.9.我给您一张纸，请您按我说的去做。我给您一张纸，请您按我说的去做。现在开始现在开始,用右手拿着这张纸用右手拿着这张纸 用双手把纸对折起来用双手把纸对折起来 放在你的左腿上放在你的左腿上10.10.请您给我写（说）一个完整的句子请您给我写（说）一个完整的句子（句子必须有主语、动词）（句子必须有主语、动词）11.11.（出示图案）请您照着这个样子把（出示图案）请您照着这个样子把它画下来它画下来1010101010AAMI(年龄相关的记忆损害)/MCI(轻度认知功能损害);ALZHEIMERS DISEASEALZHEIMERS DISEASEAshford et al.,1995痴呆：痴呆：轻度痴呆：轻度痴呆：13-23分分中度痴呆：中度痴呆：5-12分分重度痴呆：重度痴呆：20个基因个基因)胆碱能假说胆碱能假说雌激素水平下降雌激素水平下降感染学说感染学说铝中毒学说铝中毒学说脑功能代谢障碍脑功能代谢障碍快动眼睡眠不足快动眼睡眠不足 非遗传学说非遗传学说几个名词：几个名词：家族性家族性AD（FAD）；）；散发性散发性AD（SAD）早发性早发性AD（65岁前）；晚发性岁前）；晚发性AD（65岁后）岁后）*常染色体常染色体多点突变多点突变基因定位：基因定位：21号染色体（号染色体（21q21.2）（原位杂交）（原位杂交）突变类型突变类型：11种（见图）种（见图）意义：意义：Ab b产生增多或聚集加强产生增多或聚集加强%FADFAD：2-3%，60岁前发病岁前发病ISEVKMDAEFRHDSGYEVHHQKLVFFAEDVGSNKGAIIGLMVGGVVIATVIVITLVMLKK N NL G N IMVI C b b a a K(G)g g (GFL)APP的的11种突变种突变:1.APP基因突变基因突变（AD致病因子一）致病因子一）ADAD病因病因的遗传学说的遗传学说Swedish突变突变KM670/671NLV642ILondonV717IA692G突变型突变型(类淀粉血管病）类淀粉血管病）V717PV717GI716VE693Q荷兰型荷兰型血管淀粉样变性血管淀粉样变性V717F基因定位：基因定位：14号染色体（号染色体（14q24.3）突变类型：突变类型：75处点突变处点突变意义：意义：可能是可能是g g分泌酶中组分之一分泌酶中组分之一%FAD%FAD：70-80%早发型早发型3.PS2(早老素早老素2)基因突变基因突变基因定位：基因定位：1号染色体（号染色体（1q3134）突变类型突变类型：3处点突变处点突变意义：意义：可能是可能是g g分泌酶中组分之一分泌酶中组分之一%FAD%FAD：20%早发型早发型2.PS1(早老素早老素1)基因突变基因突变（AD致病因子二）致病因子二）(AD致病因子三致病因子三)APP基因突变基因突变PS1基因突变基因突变PS2基因突变基因突变Ab bPAb bP假说假说APPSPsNFTs基因定位基因定位：19号染色体（号染色体（19q13.2）；复等位基因；复等位基因表达细胞：表达细胞：（中枢神经系统）由星形细胞、巨噬细胞中枢神经系统）由星形细胞、巨噬细胞或小胶质细胞合成或小胶质细胞合成多态性多态性：E2、E3、E4；不同组合；不同组合（25%携带有携带有E4）意义：意义：E4在晚发型在晚发型AD出现频率高出现频率高（50%以上以上AD阳性！）阳性！）E4-het（杂合子）（杂合子）=3x E4-homo（纯合子）（纯合子）=15xApoE4愈多，愈多，AD出现可能性愈大！危险因子！出现可能性愈大！危险因子！作用机制：作用机制：与与Ab b结合，使结合，使Ab b不溶并沉淀不溶并沉淀APOE假说假说4.4.载脂蛋白载脂蛋白E4E4（AD危险因子）危险因子）（ApolipoproteinE4，ApoE4）APO-E genotype and AD risk46MillioninUS60y/o/4MillionhaveAD(datafromSaundersetal.,1993;Farreretal.,1997)Ashford&Mortimer,2002,J.Alz.Dis.4:1-9.Raber,Huang,Ashford,2004,Neurobiol Aging.25:641-650基因和基因和AD(60%-80%ofcausation):染色体染色体基基因因缺缺陷陷AD类型类型表表型型21APP突变突变FAD,早发早发促进各种促进各种Ab b片段片段的的产生产生14PS-1突变突变FAD,早发早发促进促进Ab b42的的产生产生 1 1 PS-2突变突变FAD,早发早发促进促进Ab b42的的产生产生19ApoE4多现性多现性SAD,晚发晚发增加增加Ab b斑块和血管沉积的密度斑块和血管沉积的密度12a a2macroglobulin（A2M,巨球蛋白）巨球蛋白）?Ab bP假说假说ApoE假说假说ADAD病因病因的非遗传学说的非遗传学说1.1.胆碱能假说胆碱能假说胆碱能系统功能障碍胆碱能系统功能障碍胆碱能神经元变性、数量胆碱能神经元变性、数量（如基底核（如基底核70%70%死亡）死亡）ACh ACh合成合成 ACh ACh释放释放 N N型型AChACh结合位点结合位点 胆碱能缺陷与痴呆临床症状胆碱能缺陷与痴呆临床症状脑中脑中AChACh的活性降低的活性降低症状出现症状出现（日常生活能力下降、行为症状、（日常生活能力下降、行为症状、认知功能损害认知功能损害）胆碱神经元进行性丧失胆碱神经元进行性丧失基于：老年妇女基于：老年妇女AD增多增多有报道：雌激素替代可预防和推迟有报道：雌激素替代可预防和推迟AD发生发生另有报道：无认知功能改善另有报道：无认知功能改善2.2.雌激素水平下降雌激素水平下降SPs附近有炎性反应（小胶质细胞激活、补体蛋白等）附近有炎性反应（小胶质细胞激活、补体蛋白等）单纯疱疹病毒、慢病毒或朊病毒等单纯疱疹病毒、慢病毒或朊病毒等3.3.感染学说感染学说4.4.铝中毒学说铝中毒学说铝中毒可引起铝中毒可引起NFTs，NF变性，认知功能改变；变性，认知功能改变；AD时铝含量是正常人时铝含量是正常人10-30倍；倍；饮用高铝水地区饮用高铝水地区AD患病率和死亡率高患病率和死亡率高5.5.脑功能代谢障碍脑功能代谢障碍脑产生脑产生Ab b，是脑内蛋白代谢障碍引起，是脑内蛋白代谢障碍引起6.6.快动眼睡眠不足快动眼睡眠不足新生儿新生儿8h/d,老人老人1h/d，AD更短更短7.7.免疫异常免疫异常IL-6促进斑块成熟促进斑块成熟8.8.神经营养因子缺乏神经营养因子缺乏注射后可改善学习能力注射后可改善学习能力七、七、ADAD的治疗的治疗Inthenext24hours,another1,000peopleintheUnitedStateswilllearntheyhaveAlzheimersdisease,andanother1,000timesthesamequestionwillbeasked:“Whatcanbedoneaboutit,Doctor?”There is NO CURE forAlzheimers disease!Treatment of ADTreatment of AD改善胆碱能神经传递改善胆碱能神经传递NMDANMDA受体阻断剂受体阻断剂抗炎抗炎抗氧化抗氧化神经营养因子神经营养因子雌激素雌激素钙通道阻断剂钙通道阻断剂抗淀粉样抗淀粉样b b蛋白蛋白抗抗t t蛋白磷酸化蛋白磷酸化A Ab b疫苗疫苗乙酰胆碱的乙酰胆碱的合成和降解合成和降解ChATACh+CoAAChECholineAcCoACholine+AcetateBuChE1.1.改善胆碱能神经传递改善胆碱能神经传递 乙酰胆碱与乙酰胆碱与 老年性痴呆老年性痴呆AChAChEBuChE日常生活下降（日常生活下降（A）行为症状行为症状（B）认知能力损害（认知能力损害（C）胆碱能神经元的缺失胆碱能神经元的缺失Acetylcholinesterase Inhibitorsltacrineldonepezilrivastigminegalantaminetacrine 他克林他克林 Empirical Formula:C13H14N2HClH2OMolecular Mass:252.74 g/molDosage Forms/Routes:Capsule/oralDosage:10 mg,four times per dayInitial FDA Approval:09/09/1993(第一代）第一代）Indications:mild to moderate dementia of the Alzheimers typeSide Effects:nausea,diarrhea,liver toxicity Possible Mechanisms of Action:-reversible acetylcholinesterase inhibitor.-also a reversible inhibitor of butyrylcholinesterasedonepezil 多那喜多那喜 Empirical Formula:C24H30ClNO3 Molecular Mass:415.953 g/mol Dosage Forms/Routes:1.Tablet/oral,2.Solution/oral,3.Tablet(orally disintegrating)/oralDosage:5 to 10 mg,one time per day Initial FDA Approval:11/25/1996（第二代）（第二代）Indications:mild to moderate dementia of the Alzheimers type Side Effects:nausea,diarrhea,vomiting（无肝脏毒无肝脏毒性）性）Possible Mechanisms of Action:-a selective and reversible acetylcholinesterase inhibitor.rivastigmine 利代司的明利代司的明 Empirical Formula:C18H28N2O8 Molecular Mass:400.424 g/mol Dosage Forms/Routes:1.Capsule/oral,2.Solution/oral Dosage:1.5 mg,two times per day Initial FDA Approval:04/21/2000 Indications:mild to moderate dementia of ADSide Effects:nausea,upset stomach,weight loss,dizziness,vomiting,muscle weakness Possible Mechanisms of Action:-slowly reversible(pseudo-irreversible)inhibitor of acetylcholinesterase and butyrylcholinesterase.galantamine 加加兰它敏它敏 Empirical Formula:C17H22BrNO3 Molecular Mass:368.266 g/mol Dosage Forms/Routes:1.Tablet/oral,2.Solution/oral,3.Capsule(extended release)/oral Dosage:4 mg,two times per day Initial FDA Approval:02/28/2001（第二代）（第二代）Indications:mild to moderate dementia of ADSide Effects:nausea,diarrhea,vomiting,weight loss（无肝脏毒性）（无肝脏毒性）Possible Mechanisms of Action:-a competitive and reversible inhibitor of acetylcholinesterase.2.NMDA 受体拮抗剂受体拮抗剂N-methyl-D-aspartate(NMDA)-receptorsarealsoassociatedwithlearningandmemory.NMDA-receptorantagonistsblocktheactivationofglutamatereceptorsandminimizetheadverseeffectsofexcessglutamate.memantine 美金美金刚 Empirical Formula:C12H22ClN Molecular Mass:215.763 g/mol Dosage Forms/Routes:1.Tablet/oral,2.Solution/oral Dosage:5 mg,one time per day Initial FDA Approval:10/16/2003Indications:moderate to severe dementia of ADSide Effects:dizziness,headache,constipation Possible Mechanisms of Action:-a moderate affinity,voltage-dependent,noncompetitive NMDA receptor antagonist.-a voltage-dependent,reversible,noncompetitiveantagonist at serotonin 5-HT3 receptors.3.3.非类固醇类抗炎药非类固醇类抗炎药（NSAIDs）-Aspirin（阿斯匹林）（阿斯匹林）-Ibuprofen（布洛芬）（布洛芬）作用：阻止作用：阻止Ab b斑块形成斑块形成危险减少！-vitaminE-银杏叶制剂银杏叶制剂(gingkobiloba)-松果体激素（松果体激素（MT）4.4.抗氧化剂抗氧化剂 （antioxidants）5.5.神经营养因子神经营养因子（neurotrophicfactors）-NGF-BDNF6.6.雌激素雌激素 （estrogen）*保护妇女保护妇女-增加脑血流；增加脑血流；-减慢或停止减慢或停止AbetaAbeta的产生和作用；的产生和作用；-减少减少Abeta Abeta 相关的炎症；相关的炎症；-刺激刺激AChACh产生；产生；-抗氧化抗氧化7.7.钙通道阻断剂钙通道阻断剂-尼莫地平：改善脑循环、记忆尼莫地平：改善脑循环、记忆8.8.抗淀粉样抗淀粉样b b蛋白蛋白（moderate to severe AD）-抑制抑制Ab b形成形成 b b和和g g分泌酶抑制剂分泌酶抑制剂-抑制抑制Ab b聚集聚集9.9.抗抗t t蛋白磷酸化蛋白磷酸化（moderate to severe AD）10.10.AD免疫疗法免疫疗法 APPAPP转基因小鼠注射转基因小鼠注射AbetaAbeta疫苗或抗体疫苗或抗体Abeta1-42 Vaccin(AN-1792)prevent plaques in young-aging mice decrease plaques that already in mice stops progression of the disease,even restores some brain function also doubles the risk of stroke and induces inflammation in humans(Science,2002;Nature,2002)Antibody treatment:normalization of plaque neuritic alteratons(J.Neurosci.,2003)八、八、ADAD的诊断和预防的诊断和预防Unfortunately,thereisnoonediagnostictestthatcandetectAlzheimersDisease.Havetowaittilldeathtobesure.80-90%certaintyof“probable”AlzheimersDisease1.明确的智能减退明确的智能减退（有三项以上）：（有三项以上）：定向力、判断力、解决问题能力、社会适定向力、判断力、解决问题能力、社会适应能力、家庭生活能力、个人生活能力应能力、家庭生活能力、个人生活能力各种评定量表各种评定量表区别区别AD、VD2.病程缓慢，大于病程缓慢，大于6个月，且进行性加重个月，且进行性加重3.辅助检查辅助检查:(1)CT：早期皮质萎缩、脑沟增宽；中晚期脑早期皮质萎缩、脑沟增宽；中晚期脑室扩大。海马裂增宽、颞叶角大于室扩大。海马裂增宽、颞叶角大于3mmADAD的诊断的诊断 (2)MRI:(2)MRI:全脑萎缩全脑萎缩,海马回萎缩海马回萎缩(截面体积定量截面体积定量)(3)PET:(3)PET:大脑葡萄糖代谢降低大脑葡萄糖代谢降低,颞、顶部和额部相颞、顶部和额部相关区域低代谢状态关区域低代谢状态 (4)SPECT:(4)SPECT:区域性低灌注区域性低灌注.常见有双侧颞顶叶皮层常见有双侧颞顶叶皮层低灌注，重症时有额叶皮层低灌注低灌注，重症时有额叶皮层低灌注 (5)EEG:(5)EEG:a a节律消失，低电位、节律消失，低电位、q q和和d d活动（颞叶、活动（颞叶、额叶明显）额叶明显）(6)(6)基因检测和生化测定：基因检测和生化测定：ApoE4,TauApoE4,Tau蛋白蛋白 (7)(7)病理学：病理