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湖南有色凯铂生物药业有限公司湖南有色凯铂生物药业有限公司生产质量管理文件系统设计说明生产质量管理文件系统设计说明主 题:文件分类几个需要说明的问题 文件分类:文 件 文件指一切涉及药品管理的 书面标准和实施中的记录结果。文件管理指文件的设计、制定、审核、批准、分发、培训、执行、归档和变更的一系列过程的管理活动。文件管理的目的 在于明确责任，减少错误，使工作人员得到详细的指令便于遵循，且能够调查及追踪有缺陷的产品。明确规定了质量管理系统 避免了纯口头方式产生错误的危险性 保证有关人员收到有关指令并切实执行 允许对不良产品进行调查和跟踪 书面的文件系统有助于培训企业成员 保持企业内部良好的通讯系统ISO系列标准分类 质量手册（层次A）管理性文件（层次B）操作指南、基准、批记录等（层次C）常用分类法 标 准 记 录例一|例 二例 三 例 四 几个需要说明的问题关于管理标准和操作标准SMP、SOPSMP（管理标准）为进行质量管理而编制的各种管理程序或规章制度：指管理属性很强的通则性SOP（Umbrellasop)。SOP（操作标准）经批准用以指示操作的通用性文件及管理办法（98版GMP）：它的主体文件在操作，但并不排除管理的内容。没有必要过多地注意区分文件的属性，而着重其功能：关键在保证生产和质量活动受控管理标准和操作标准的两个误区 过于注重区分管理文件和操作文件 每个管理文件均有一个操作文件对应 关于批记录：批生产记录定义 一个批次的待包装品或成品的所有生主记。批记录能提供产品的生产历史、以及与质量有关的情况（98版GMP）。批 记 录 相关概念 包括批生产记录、批包装记录、批检验记录。由工艺规程派生所得。提供了每批产品详细的生产操作和质量管理指。令，规定了何时、由何人在何处实施何种操作。一种记录形式，记载了生产过程中所产生的各种信息。批记录的属性 批生产记录、批包装记录、批检验记录等均含指令及记录，它们在守成操作前及在操作过程中均为标准，在操作的同时又需及时记录，当操作完成后，记录和指令合二为一，为作业、质量评价及必要时的追溯调查提供了必要条件。标 准？记 录？技术标准？操作标准？批记录SMP、SOP关系 产品A 产品B 产品C 清 洁 设备操作 生产作业 中间控制 偏差处理 批 记 录管理、操作标准 关于标准与记录的关系标准与记录关系的三种类型操作指令与记录合二为一如批生产记录、批包装记录（批检验记录）指令是SOP：记录是SOP经精心设计的表格或图表仪器或设备的自动记录，计算机给出指令并同时作好记录SMP/SOP+表格适用于：系统为连续作业，运行稳定，系统运行与产品的批无直接关系。如净化空调系统等。操作比较简单。（记录的修订与SMP/SOP的修改须同步进行）关于岗位操作法岗 位 操 作 法车间技术人员根据工艺规程制定。生产、质量管理操作令，记录为单独制定的通用表格。岗位操作法由相关主管部门保存，生产现场一般不存放。内容包括：生产操作方法和要点、操作的复核复查中间产品质量标准及控制、安全及劳动保护、设备维修清洗、异常情况处理和报告、工艺卫生和环境卫生等。工艺规程派生：工艺规程 岗位操作法+记录（老）工艺规程批生产/包装记录+SOP（新）岗位操作法+记录的缺陷注重技术，重心放在把产品生产出来，而对现代制药行来GMP要求的防止污染、混淆风险的管理要求尚未充分注意。指令与记录相分离，生产现场无指令。指令和记录过于简单，指令不能充分体现GMP及工艺参数对该岗位的实际要求，记录不能充分反映过程的受控情况。可追溯性较差，文件与文件之间、文件与记录之间相关性较差。批生产/包装记录+SOP特点指令与记录一一对应，指令部分阐述何时、何地及如何完成何种操作，空白部分由操作人员如实记录操作结果。通用性规程（SOP）可使用相应的文件编号来表示，以免批生产记录过于复杂。批生产/包装记录+SOP优势操作“有章可循”，操作严格按规定实施。记录真实反应出操作的结果。方便质量审核人员对批所有相关因素进行评估。方便追溯。湖南有色凯铂生物药业有限公司湖南有色凯铂生物药业有限公司 GMP硬件实施过程中相关问题探讨内 容：GMP相关概念医药工业洁净厂房的特点厂区环境平面布局人身净化物料净化净化空调系统纯化水系统其它GMP 相 关 概 念药品生产质量管理规定（GOod Manufaturing Practice)是在药品生产全过程中，保证生产出的产品具有一致性，符合质量标准，适合其使用目的而进行生产和控制，并符合销售要求的管理制度确保符合性药品质量的万无一失GMP 相 关 概 念GMP的其本原则：力要求消灭药品生产过程中的任何隐患：污 染 混 淆（混杂）人为差错 GMP 相 关 概 念污染：当某物与不洁净的或腐坏物接触或混合在一起从而使该物变得不纯净或不适用时，它即受到污染（词典）。当一个产品中存在有不需要的物质时，它即受到污染（简化）污染物尘粒、微生物。交叉污染：通过人员往返、工具传送、物料传输和空气流动等途径，将不同品种药品的成分互相干扰，造成彼此污染，或因人、工器具、物料、空气等不恰当的流向，使洁净度级别低的区域的污染传入洁净级别高的区域，造成了交叉污染。GMP 相 关 概 念混淆（混杂）因车间平面布局不当及管理不严而造成把不合格的原料、中间体及半成品当作合格品继续加工包装出厂的情况，或者生产中遗漏任何生产程序或控制步骤，使其生产出的产品和正常生产出的产品掺混的情况。GMP相关概念人为差错 因人为的疏忽造成药品质量损害或事故。GMP相关概念GMP确保药品质量（符合性）万无一失 硬件要求 软件系要求 人员表质要求 （厂房、设施、设备、环境等）力求消灭生产过程中任何污染、混淆、人为差错医药工业洁净厂房特点以微粒和微生物为环境控制对象以微粒和微生物为环境控制对象医药工业洁净厂房特点 空气洁净度等级空气洁净度等级等 级每立方米（L）空气0.5um尘数每立方米（L）空气0.5um尘数100级35X100（3.5）1000级10000级35X1000（35）3535X10000（350）250（0.25）2500（2.5）100000级35X100000（3500）25000（25）厂 区 环 境：环境无污染厂区要整洁区间不防碍发展有余地厂 区 环 境室外污染浓度对室内洁净度的影响风向（主风向，最多风向）厂区内人、物流道路是否绝对公开？洁净车间离市政交通干线不宜小于50M平面布局合理平面布置严格划分域防止交叉污染方便生产操作合理平面布置原则：按生产工艺流程及所要求的空气洁净级别进行合理布局。生产区和储存区有与生产规模相适应的面积和空间。质管部门设置的检验、中药标本、留样观察以及其它各种实验实应与药品生产区分开。生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定要分室进行。特殊要求的仪器、仪表应安装在专门的仪器室内。更衣室、浴室及厕所的设置不对洁净区产生不良影响。严格划分区域原则：独立的厂房与设施（空调、设备等）：青霉素类高致敏性药品专用设备、独立空调系统、生产区域、严格分开：一内酰胺类药品避免使用同一设备和空气净化系统，不可避免时，应采用有效的防护措施和必要地验证：激素、抗肿瘤类化学药品严格分开生产区域：中药材的前处理、提取、动物脏器、组织的洗涤或处理生物制品类要求实验动物房应与其它区域严格分开防止交叉污染原则：厂房应有防止昆虫和其它动物进入的设施生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间不同空气洁净度级的洁净室（区）之间的人员及物料出入，应有防止交叉污染的措施生产青霉素类等高致敏性药品的分装室应保持相应对负压强毒微生物及芽孢菌制品的区域与相邻区域应保持相对负压不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理10000级洁净室（区）使用的传输设备不得穿越低级别区域空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室应保持相对负压。平 面 布 局方便生产操作平面布局有足够的储存空间有相应的措施以防止同一功能间同进行不同的操作（同一功能间内不能同时生产两个或两个以上的品种，或同一品种不同规格的产品）避免房中房设置中央称置室防蚊灯的设置安全门的设置方式通讯设施圆弧角洁净区内输送管道的设置原则冷凝水的收集与排放平面布局容器具的洗涤、存放、干燥设备安装的可活动性伸缩缝喝水、休息室地漏彩钢板地面材料枝术夹层的卫生要求净化施工的二次设计人 生 净 化概念：人是药品生产过程中最大的污染源，为了在操作过程中减少人活动产生的污染，人员在进入洁净区之前，必须更换洁洁服，有的还要淋浴、消毒或者空气吹淋。这些措施即“人身净化”，简称“人净”。人身净化u更衣（含鞋）u盥洗u缓冲人身净化一更、二更、三更的困惑进入30万级、10万级区为一次更衣？进入万级区为二次更衣？进入百级区为三次更衣？进入百级区须加穿三层工作服？一更脱衣、二更穿衣？三更？人 身 净 化人净程序：一般生产区（仓库、化验室、外包装区、前处理提取区等）30万级、10万级洁净区 万级洁净区（最终灭菌）万级洁净区（最终不灭菌）以上均为一次更衣 二次更衣：先进10万级完成一次更衣程序，再进万级完成第二次更衣程序。更衣程序中的级别要求：更衣程序中的最后一间（缓冲室）在静态时，应达到相应洁净区的洁净度。避免脱、穿衣在同一房间（洁净区）。洁净区更衣室不宜采用“往返式”，应采用“通过式”。人身净化：白大褂、分体工作服检验室、仓库、前处理提取等分体洁净服30万、10万级洁净区分体塞入形洁净服万级洁净区连体型洁净服万级洁净区洗衣环境：10级以上区域应在洁净区（？级别）内洗涤、干燥、整理 30万级在一航区域洗涤？不同洁净级别区域洗涤应专用洗涤 设备或分批清洗（一般区、30万级 区30万级洁净服的晾干、整理在30万级环境中。人身净化 盥 洗：厕所脱衣前最好，也可设置在穿 洁净服前 洗手穿洁净服前洗手，穿洁净服后 洗手或手消毒 手消毒穿洁净服前及后 淋浴穿无菌内衣前（目前少设）人身净化缓 冲：洁净室（区）与非洁净室（区）之间设置缓冲设施，人员及物料的进入需设置缓冲设施。气闸室空气吹淋室缓冲室人 身 净 化气闸室间门可联锁不能同时开户的房间（传递窗）。空气吹淋室利用喷嘴吹出的高速气流使衣服抖动起来，从而把衣服表面沾的尘粒吹掉的设备，可联锁。缓冲室体积大小6m3(或面积3m3)，同一时间内只允许有一个门开户，与后面将进入的洁净室的洁净级别相同。物料净化概 念：各种物料在送入洁净区前必须经过净化处理，简称“物净”。物料净化 物净程序（非无菌）：脱外包或料桶外表清洁气闸室或传递窗物料暂存间物料净化传递窗一般型联锁型（紫外灯或无）净化型净化空调系统原 则：严格区分独立与联合 严格区分直流与循环 严格区分正压与负压 防止污染，有利整洁净化空调系统需有独立的空调系统：青霉素类高致敏性药品内酰胺结构类药品避孕药强毒微生物及芽胞菌制品激素类、抗肿瘤类化学药品净化空调系统需直排：放射性药品 产尘量大的洁净室（区）经捕尘处理仍不能避免交叉污染 易燃、易爆、有毒、有害物质生产、储存区 部分人净程序工能间。净化空调系统需相对负压：青霉素类等高致敏性药品分装室强毒微生物及芽胞菌制品产尘量大的操作室操作有致病作用有微生物净化空调系统常规循环风系统：空调设置洁净车间净化空调系统全新风系统:空调安置空调安置洁净车间洁净车间净化空调系统有连续局部排风的系统:空调安装空调安装洁净车间洁净车间净化空调系统有间歇局部排风的系统A:联 锁空调安装空调安装洁净车间洁净车间净化空调系统有间歇局部排几的系统B:联 锁空调安装空调安装洁净车间洁净车间净化空调系统有间歇局部排风的系统C:空调安装空调安装VAVVAV洁净车间洁净车间净化空调系统送风、回风、排风的启闭是否联锁？室内采风设备是否与空调系统联锁？或是否设置余压阀？净化空调系统气流组织：主要送风方式：顶送或侧墙上送主要回风方式：室宽3m，可单侧墙下回风 室宽 3m，双侧墙下部均匀回风 侧送时在同侧下部布置回风口 走廊回风（不适合固体制剂）净化空调系统 新风口：位置：地面515m、屋面 1m 上风侧：远离污染源 低于排风口2m以上 安装新风密闭阀，且与送风机联锁 净化空调系统排风口：防倒灌措施 止回阀 密闭阀 中效以上过滤器 水浴密封池净化空调系统回风口：设过滤器初效、中效（最好）室内回风口风速2ms 走廊回风口风速4ms 可装卸式，便于清洁（特别是中药行业）坚向百叶 可微调室内静压净化空调系统风道：薄钢板制作而成 泄露问题：风管咬口连接及法兰间连接 施工过程中的洁净净化空调系统过滤器：n 一般空气过滤器：粗效、中效平板式、袋式、折摺式高中效袋式、大管式、折摺式亚高效滤管式、折摺式n高效过滤器：A、B、C、D折摺式n木框、铁框、铝合金框n泄漏：本身、安装泄漏净化空调系统n扩散板（散流器）：n材质：铝合金 不锈钢 钢板喷塑或喷漆n平面型扩散板送风口净化空调系统加湿器：北方干燥的冬天使用蒸气式加湿器直接向空气中喷蒸汽加湿水喷雾式加湿器把水喷到空气中汽化而加湿空气汽化式加湿器让空气通过潮湿表面而吸湿净化空调系统除湿：冷冻除湿氯化锂转轮除湿（要求湿度45时）n n净化空调系统n氯化锂转轮除湿机构造示意图：净化空调系统风机：n单一风机系统送风管路上设置风机n双风机系统送、回风管路上设置风机n值班风机自净时间净化空调系统空调设备：n空调机带制冷机，冷量16.3KWn空调器带制冷机，冷量16.3KWn空调机组不带制冷机除尘措施n粉尘的控制和清除是固体制剂车间的一大难 题。n控制和清除的办法只能是综合性的，任何某单一的措施都很难达到理想的效果。除尘措施n员工的培训n物理隔离n就地排除n压差隔离n全新风全排除尘措施员工培训除尘措施物理隔离将尘源用物理屏障加以隔离n机械上料，真空上料装置n出料口的导料袋或管n设备自带隔离设施（高速压片机，干法制粒机、高效包衣机等）除尘措施n就地排除粉尘已产生但尚未扩散，在尘源的上方或侧面安装吸气罩n布袋除尘器n水浴除尘器除尘措施 压差隔离对于不便于物理隔离，也不便于局部设置吸气罩的车间，或者虽然可以在局部设置吸气罩，但要求较高还需进一步确保扩散到车间内的污染不会再向车间外面扩散，这就要靠车间内外的压力差来抑制气流的流动。操作A（+）操作B（+）前室A（+）前室B（+）通道（+）操作A（+）操作B（+）前室A(0-)前室B(0-)通道（+）操作A（+）操作B（+）通道（+）除尘措施操作A（+）操作B（+）通道（+）操作A（+）操作B（+）前 室（+）通 道（+）除尘措施n全新风全排 能耗大纯化水系统 纯化水是药品生产的原料 GMP现在检查的重点 制药用水:纯化水、注射用水、灭菌注射用水纯化水系统纯化水：为蒸气馏法、离子交换法、反渗透法、或其他适宜的方法制得供药用的水，不含任何附加剂。制备工艺：蒸馏法：原水软化蒸馏纯化水离子交换法：1）原水预处理阳床阴床混合床 2）原水预处理电渗析混床纯化水 纯化水系统n反渗透法：1）原水预处理反渗透混床纯化水 2）原水预处理一级反渗透二级反渗 透纯化水（原水电导率600S/CM）纯化水系统制水工艺选择：n产品及工艺的要求n原水质量n生产需要量n投资及日常运行费用纯化水系统n例一：反渗透+混床n例二：二级反渗透纯化水系统预处理（过滤）n机械过滤：滤材石英砂、无烟煤等，作用为去除10u m以 上的悬浮物保护下游系统免受污染。n活性炭床：滤材活性炭，作用为机械过滤，吸附（有机 物、胶体、微生物、低分子有机化合物、添加 物）保护下游不锈钢表面、树脂、反渗透膜不 与这类氧化剂发生反应。纯化水系统反渗透概述:60年代工艺简单、除盐、除热源效率高。经济。USP从19版收载为制备注射用水的法定方法之一。纯化水系统（反渗透原理）（反渗透原理）纯化水系统（反渗透原理）纯化水系统n反渗原理：n盐 有机物（筛分作用）分子小于100可滤过 分子量100200之间可去除一部分 分子量200以上基本可全部去除n反渗透膜的孔径10X01-10m可滤除细菌，还能滤除热源。纯化水系统n过滤器：n贮罐放空管口安装疏水除菌过滤器（呼吸器）n纯水制备段使用过滤器的目的是去除微粒及保护后工序的功能，并非过滤细菌，但去除微粒过程中同时去除了微粒上所带的细菌n必要进使用用点安装除菌过滤器纯化水系统贮罐：材质：304、304L不锈钢，内表面光滑。安装呼吸过滤器或采用充气自制系统。贮罐的清洗、消毒。耐压（视消毒方式）。纯化水系统 分配管网：设 置：A 纯化站纯化水系统 分配管网：B纯化站纯化水系统分配管网:C 纯化站纯化水系统n循环：纯水系统一般设置23个循环回路 保持反渗透、混床中水的流动 分配管网中水的流动纯化水系统消毒消毒方法：热力消毒纯蒸消毒、巴氏消毒紫外线消毒 化学消毒臭氧、双氧水、二氧化氧等（循环回路）纯化水系统 消 毒 消毒方法的选择 机械过滤反应、紫外、更换滤材活性炭床巴 氏消毒 反渗透、交换树脂紫外、循环、反冲、臭氧 分配管网、纯水贮罐纯蒸汽、巴氏消毒、臭氧纯化水系统辅助设备的选用：热交换器双管板式、同心管式水泵卫生泵（材质、密封方式）阀门隔膜阀、碟阀（球阀、闸阀、截止阀等）纯化水系统n其它：n取样口n管网焊接方式原料储罐存n指液体原料 如酒精n一个储罐存？n二个储罐存？回收酒精再用不能混品种使用注意回收酒精储罐的分开设置彩钢板n全称：彩钢板复合板n彩色钢板：底材、锌层、表面处理膜、底漆、正面漆、保护膜。n夹芯材料：聚苯乙烯、聚胺酯（阻燃）岩棉、玻璃棉、彩色石膏复合板（不燃）n板与板之间的结合方式：nH板安装（铝形材）、企口板安装验证管理培训主 题概念实例验证概念的引入n20世纪70年代败血症事件调查。nFDA于1976年颁布大容量注射剂的CFMPn草案时，第一次提出验证的概念和要求。n92版GMP要求验证：灭菌箱验证、无菌灌装验证。n98版GMP要求验证：设备、净化空调系统、工艺用水系统、生产工艺、设备清洗等等。验证的概念n证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。第一 验证要有标准；第二 所进行的任何工作都有记录。GMP对验证的要求n验证的范围（57）n再验证（58）n验证程序（59）n验证文件管理（60）n验证的内容（附录）验证的意义n确保产品质量、弥补生产过程控制与成品检验的不足之处，完善生产过程，提高对过程的信任度n对生产与管理人员培训与教育，实施有效的控制和管理n为避免差错及改进质量提供依据设备验证的一般步骤预确认n设计确认（选型认证）n对待订购设备技术指标适用性的审查及技术资料文件化工作安装确认 确认设备和系统按照设计要求安装，并设备和系统设计和标准。安装确认的基本项目有：技术资料检查归档材料确认（与产品直接接触的）公用系统连接确认仪表帮测试仪器校准确认润滑剂确认（与产品接触的须为食品级）运行确认 确认设备/系统的每一部分功能在规定的标准范围内稳定地运行。运行确认应在完成安装确认并已得到认可后进行。设备/系统各部分功能测试指示器，互锁置和安全控制检测报警器检测性能确认n为了证明设备，系统是否达到设计标准和GMP有关要求而进行的系统性检查和实验。设备性能确认一般需投入“性状、性质”与待生产物料相近的物料进行设备实际操作性能测试。系统性能确认是指全系统运行，最终所出产品（环境）达到设计要求工艺验证 工艺目的是证实某一工艺过程确实能稳定地生产出符合预定规格及质量标准的产品。工艺验证：证实设定的工艺条件的可靠性和重现性，在新产品正式投产前。工艺试验：工艺条件的优选试验，在工艺开发过程中。工艺验证不以优选工艺条件、控制条件作为验证目标。工艺验证着重考查n是否保证产品质量均一n工艺参数设计是否合理、准确n生产过程控制方法与手段是否可靠n物料是否适用、可靠n设施与设备是否可靠、稳定工艺验证的相关内容n工艺验证必须在以下相关内容验证的基础上，排除其它影响因素后的工艺验证才真实，可靠。相关验证内容包括：计量仪表器具的验证 空气净化系统、工艺用水系统等公用工程 系统的验证 设备的验证 稳定的物料供应商的确定验证计划：计量器具校验空调系统其它公用工程系统设备工艺、清洁验证的分类及适用条件n前验证n回顾性验证n再验证n同步验证前验证 生产工艺正式投入商业化生产前必须完成并达到设定要求的验证。前验证 适用于产品要求高，单靠生产控制及成品检查不足以确保重现性及产品质量的生产过程，如：大容量注射剂产品的灭菌、冻干剂的除菌过滤及无菌灌装都必须进行前验证。引入新产品、新设备、新生产工艺应采用前验证的方式，前验证的成品是实现新工艺从研究阶段向生产阶段转移的必要条件。同步验证 同步验证实际上是特殊监控条件下的试生产。既可获得合格产品又可得到验证结果，但由于这种验证方式在一定程度上存在产品质量的风险，因而应该结合实际产品和工艺的特点慎重选用。同步验证必要条件：过程监控计划较完善。对所验证的产品或工艺过程已有相当的经验和把握。相关内容的验证结论稳定、可靠。回顾性验证 通过对丰富的历史数据的回顾分析，找出工艺控制受控，达到设定标准的文件依据。回顾性验证必要条件：有至少6批符合要求的数据，但一般为2030批数据。检验方法可靠，检验结果应当定量化以供统计分析。生产记录应符合GMP要求。生产较稳定，工序处于受控状态。同步验证、回顾性验证同步验证、回顾性验证:一般用于非无菌工艺的验证，以同步验证为起点，运行一段时间后转入回顾性验证阶段。再验证 指一项生产工艺，一个系统或设备或一种原材料经过验证并在使用一阶段后，旨在证实其“验证状态”没有发生漂移而进行的验证.再验证分类n强制性再验证(计量仪器、压力容器）n改变性再验证（原料、工艺、设备、处方、批量）n定期再验证（关键设备、关键工艺）清洁验证定 义清洁：设备中残留物（包括微生物）的量不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。清洁验证 通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准目 的降低交叉污染的风险使得产品受污染报废的可能性最小患者的负面效应可能性最小降低产品投诉的发生率延长设备的使用寿命设备清洁的方式手工清洁 由操作人员用擦洗或用高压水枪进行的清洗自动清洗 由自动控制进行洗刷直至干燥的清洗半自动清洗 结合以上两者的清洗过程 任何清洁方式都必须制订二份详细的清洁规程 清洁剂的选择根据将要去除的残留物的选择清洁剂安全；无危害性的无毒的应是控制的配方本身非常容易去除低发泡的对去除微生物有效的经济实惠的不宜选用家用清洁剂常用清洁剂水（饮用水、纯化水、注射用水）、热水70%乙醇95%乙醇0.51%氢氧化钠溶液（热）35%碳酸氢钠溶液清洁验证基本步骤工作流程:分四个阶段开发阶段清洁规程的制订、培训方案准备阶段验证方案的制订、培训方案实施阶段方案执行：验证报告监控及再验证阶段日常监控：变更管理：再验证验证方法：验证标准的确定取样方法检验方法 验证标准的确定质量、生产和技术部门必须科学地审定原理：选择最不利清洗情形即最差条件 在最差条件下进行验证，将所得结果与可接受限度比较，若低于殘留物浓度限度，则可证实清洗程序的有效性及稳定性。确定的条件 产品分组 限度计算选择产品分组依据设备用来生产的产品进行产品分组以确定验证产品 类似的毒性 类似的处方 在清洗溶剂中的溶解特性 产品在类似的设备上进行生产并采用相同的清洁程序最难清洁物质：最难清洁物质：一组活性成分中最难溶解的成分（即在清洁剂中溶解度最小的成分）-作为殘留的“参照物”最难清洁部位和取样点：设备的边角、死角、管道连接处、岔管处、关径由小变大处内表面不光滑处等。取样点应包括各类最难清洁部位 设备的不同部位 绘制取样地图 取样点的方便性和重现性可接受限度标准目测（或称为目检）无可见殘留气味殘留量限度 1、MTDD（最低日治疗剂量）的1/1000 2、10ppm 3、紫外分析0。03abs，波长范围：210nm360nm 微生物限度 1、50cFu/棉签 2、25CFU/ml MTDD（最低日治疗剂量）的1/1000 依据药物的生物学活性数据（MTDD）确定残留物限度是制药企业普遍采用的方法，即使存在很大的个体差异这个残留量也不会使人体产生药理反应。高活性，敏感性药物宜使用。10ppm(即10/)根据食品法规的习惯要求,对有毒物质都以这种指标规定其许可范围.液体制剂如溶液、乳剂等采用。紫外分析0.03abs,波长范围：210nm360nm评价水溶性成分的潜在残留量，同时以冲洗用水为空白作对照。中药制剂多采用。取 样 方 法取样方法：清洁后设备的目检 最结冲洗溶剂取样 棉签擦拭取样 冲洗溶剂取样取样方法应是易于培训、使用的，否则不能提供一致的结果。取样方法应根据设备的类型、被取样点的材料、设备的构型等综合确定。也可采用几种取样方法的结合，使得各取样方法得到补充检验方法检验方法对于分析物是特定的选择实验室最常用的检验方法：紫外分光光度法、HPLC、薄层扫描等比较新的方法：总有机碳的测定，适用于水溶性产品检验方法和取样方法须证明：合适的取样方法有效的检验方法清洁验证方式单个设备的清洁验证混合机的清洁验证一组设备（按剂型）-片剂车间的清洁验证各剂型的主要设备可作为一组设备一起验证，一组产各剂型的主要设备可作为一组设备一起验证，一组产品按品按“最差条件最差条件”原理原理 选择一最难清沅物质作参照物，选择一最难清沅物质作参照物，进行设备的清洁验证。进行设备的清洁验证。设备管理培训提纲培 训 内 容GMP对设备的要求设备管理计量管理一、GMP对设备的要求1、设备的设计、选型、安装应符合生产要求，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修、保养、并能防止差错和减少污染。2、与药品直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药品发生化学变化或吸附药品。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。3、与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称、流向。4、纯化水、注射用水的制备、储存和分配应能防止微生物的滋生和污染。储罐和输送管道所用材料应避免死角、盲管。储罐和管道要规定清洗、灭菌周期。注射用水储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器。注射用水的储存可采用80以上保温、65 以上保温循环或4 以下存放。5、用于生产检验的仪器、仪表、量具、衡器等，其适用范围和精密度应符合生产和检验要求，有明显的合格标志，并定期校验。6、生产设备应有明显的状态标志，并定期维修，保养操作不得影响产品的质量。不合格的设备如有可能应搬出生产区，未搬出前应有明显标志。7、生产、检验设备均应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。GMP作为制药行来特有的管理标准，对药品生产过程中所有影响质量的环节加以控制。设备管理的好坏，将直接影响到产品的质量和企业的经济效益。设备管理同药品生产管理一样，需要全过程的控制（98版GMP ch3、4、5、6、7、8、9、10）二、设备管理u设备管理概念u设备管理流程u设备管理的阶段划分u设备规划管理u设备维修管理u设备档案管理u设备备件管理设备管理内容(1)u设备管理概念：是将有形的资产的一生各阶段的功能作为管理对象的活动。GMP规范要求从设备的设计选型到以后的安装确认，运行确认、性能确认和生产验证以及使用过程的维护、维修、报废等各环节的管理都做到：操作有规程 运行有监控 过程有记录 事后有总结设备管理内容(2)u设备管理流程：涉及的部门 厂部、财务部、设备动力部、物料部、生产部、质管部各部门负责的内容 厂部设立企业经营目标 技改决策及维修方案的批准 投资资金的批准。财务部资金的准备 合同和归档 资金的结算 固定资产的入账。设备动力部 技改及维修规划的制定 技改及维修资金的预算 维修规程的建立 设备的安装、调试及维修 设备的验收与移交 设备运行规程与建立 设备的使用、维护、保养 设备资料的归档和管理 设备技改及维修的申请 设备备件的管理生产部生产计划的规定 设备的验收与移交 设备运行规程与建立 设备的使用、维护、保养 设备的维修、技改的申请物料部设备的采购 设备备件的采购质管部设立质量控制标准 批准维修规程 批准运行规程设备管理流程图：设备管理内容(3)u设备管理的阶段划分：设备管理主要由两大部分组成：设备前期管理规划管理 设备后期管理维修管理设备管理内容(4)n设备规划管理：设备的规划过程基本上是一个决策过程。它以决策科学为理论基础：通过对设备的技术、经济分析：运用市场学知识，制订设备的选型和采购策略：运用价值工程理论，管理设备规划费用等对设备规划管理阶段实施有效的控制。其内容包括设备的选型与购置 设备的安装与调试n设备的选型与购置：选型程序 报批程序 购置要求n设备的安装与调试：开箱验收 安装前的准备 调试验收设备管理内容(5)u设备维修管理：设备维修是设备后期管理工作的中心它包括两方面的内容，即设备的维护和设备的检修：维护：是指“保持”设备正常技术状态和能力所进行的工作。检修：是指“恢复”设备各部分规定的技术状态和工作能力所进行的工作。设备管理的目的：u 保障正常生产，减少人身和设备事故u 最大限度发挥设备效率，减少资源、能源消耗u 修正设备缺陷，完善设备性能以确保产品质量u 合理调配资金，减少维修费用，改善设备运行的经济性维修类别:设备的维修可以大致分为两大类。一类是纠正及修理已经发生的设备故障所采 取的全部措施。纠正性维修:包括为了纠正及修理已经发生的设备故障 所采取的全部措施。而预防性维修又分为定期性维修和视情维修两种维修方式 定期维修是经“时间”为基础,它以设备的运行时间或出力、产量为依据，对设备进行周期维修。其优点是事先确定了修理类别、修进间隔和修理工作量：所需备件、材料可以预计，可作较长的时间的计划安排。其不足是对检修周期的要求过于严格。视情维修是一种以设备技术状态为基础，依据设备的日常点检、定期检查、状态监测和诊断提供的信息，经过统计分析、处理，判断设备的劣化程度，能充分利用零件的寿命，其不足需要使用价格昂贵的监测仪器。.维修方式的逻辑选择预防性维修需预先计划安排，可根据修理的内容和要求以及工作量的大小，划分为大小，划分为大修、项修、小修。大修：大修：对设备的全部或大部分进行解体：修复基准件：更换不合格零件；修理、调整电气系统：整定控制系统各信号或参数；翻新外观，从而达到全面消除修前缺陷、恢复设备的规定精度和性能的目的。项修：项修：是根据设备的实际技术状态，对状态劣化已达不到生产工艺要求的项目，进行针对态劣化已达不到生产工艺要求的项目，进行针对性的修理，一般项修只做局部拆卸、检查、更换或修复，从而恢复所修部分的精度和性能。u小修：主要是针对日常检查中发现的问题，拆卸、更换、调整个别零部件，以恢复设备的正常功能。u年度维修计划：规定设备大修、项修实施的大致时间段。包括：设备名称、维修内容、实施月份、总费用、耗时等。制订依据:设备检测和维修记录、运行记录、设备故障及分析资料，参考设备修理周期，设备维修人员协助。u月度维修计划:具体规定了上述维修以及小修的执行日期。制订依据：年度维修计划、设备实际运行情况、维修所需备件、材料库存情况。设备维修流程图:需更换零件 无需更换 报修单 维修计划 (备件领料单)维修报告 未完成报 已完成维修人员现场诊断检修工作实施列入下月维修计划委托部门设备档案维修计划员设备故障编入设备卡片归档备件领取设备的维护保养设备的维护保养:u通常包括调设备的清洁、润滑及一般性检查：泄露、噪音、振动、易损件磨损情况等。u设备管理部门负责组织编写设备操作规程和设备维护保养规程。u设备操作人员和维修人员需按设备维护保养规程及生产情况，做好设备的维护、保养工作。设备管理内容(6)u设备档案管理：n档案资料的分类：综合性技术资料 设备技术资料综合性技术资料：综合性技术资料：u全厂设备（包括建筑物）平面布置图u电力系统图u动力管网图u给出排水管网图u其它隐蔽工程及施工图u通用设施建筑图设备技术资料：设备技术资料：u设备基础图u设备机械、电气、仪表、热工专业图u设备使用说明书u设备安装施工验收规范u设备选型、技术经济论证资料u设备购置合同、产品合格证、设备装箱记录u设备易损、易耗品清单及图纸u设备运行记录、维修记录、设备事故记录、技术改造记录设备技术档案：是指生产设备从规划、设计、制造、安装、调试、使用、维修、改造、更新直至报废的全过程中形成的，有保存价值的图纸、文字说明、凭证、记录、声像等文件资料。u通过收集、整理、鉴定等工作后归档建立的设备档案，具体反映了设备一生的运动过程。u设备技术档案是人们正确使用和维修的依据设备技术档案大体分为两大部分：设备技术档案大体分为两大部分：u设计单位/供贷商提供的技术资料，如安装说明书、使用手册、维修指南、备品备件清单、竣工图、调试记录等等。u日常监控运行及检修的记录日常监控运行及检修记录：最容易受到忽视，缺乏管理 不能用资料中积累的数据来指导设备的运行管理，是资源的浪费。是管好用好现生产设备的最有效工具为实现有效管理，设备档案的第一部分资料与第二部分资料必须二者兼管，有机结合u设备维修计划员及其它设备管理人员，应对设备运行、维护和检修的记录定期整理，找出能指导实际工作的内容和做法，使它有效地为生产服务设备编号系统：u 设备编号是建立设备档案以及维修系统的必要条件 编号的目的是为了设备的分类统计，掌握企业拥有设备的类别和数量，进行管理，同时满足计算机管理中所需要完成的大量检索工作，便于维修资料的调用，及时了解设备的安装部位，专业特性等基本情况编号方式：uXXXXXX 设备分类号（A、B、C.)区号（01、02、03、.）设备序号（001、002.）u编号原则：一个编号只用一次，即不管设备发生什么情况（如调出、报废等），该编号应作保留，不能用其它设备填充。u u设备卡片 设备卡片是用业记录设备的基础信息，它的完整性与准确性将直接影响设备管理系统的运行功能 内容包括：有关该设备的一般信息。已进行过的维修及改进说明。该设备的备件清单。设备档案管理的职责：设备技术档案工作由设备管理部门指定专人负责，设立档案室设备管理部门负责对管理工作文件、材料的形成、收集、整理、鉴定、归档、利用等档案管理工作进行监督和指导采购、保管、安装、维修和各级管理人员应协助做好设备技术资料的完善和收集工作设备档案收集：设备档案收集：采购、保管安装人员必须认真做好各种原始资料的保管工作，设备验收投产后交档案室统一整理归档基建、技改项目移交生产时全部资料必须及时移交设备管理部门运行过程中发生的设备后期管理资料如各类记录等，均要定期收集整理归档设备档案的整理：设备档案的整理：专人保管、专室保存分类存放、建立目录常用资料建立备份，并应定期清点、核对，及时修复破损变质的资料。u设备档案的使用:查阅登记一般不外借设备管理内容(7)u设备备件管理：设备的备件管理，作为维修保障体系中的一个环节，在维修工作中占据重要的位置。它的好坏直接关系到维修计划的顺利实施，设备正常运行以及有限资金的合理调配。备件管理内容：u建账u采购计划u验收入库u备件领用u日常管理建账：建账：建立备件库的一个重要工作首先必须建账，备件库一般要建立材料、通用件账和设备及通用件账：材料及通用件账：各称-数量型号规格及品牌（包括代用品情况）材质主要供应商及联络方法上年度消耗量 设备专用配件明细表:由维修人员列出各专用配件明细表,汇总到备件管理员处,由其统一、整理。内容包括：设备名称 备件名称 型号、规格 数量（应有库存量）主要供应商及联络方法 上年度消耗量采购计划：采购计划：备件管理人员根据主账，年度维修计划制定年度采购计划。根据年度采购必须计划及库存情况，制定月度采购计划。采购计划必须部门领导审核，公司领导批准后，交采购部门执行。验收入库：备件到贷后，备件管理员应根据采购计划核对实物，填写入库单，正确无误后上架，入账，通用备件由备件管理员验收，专用备件由备件使用人验收备件领用：设备维修人员凭领料单到备件库领取备件，备件管理员按，先进先出的原则核对发放备。备件的日常管理：备件管理人员负责备件库的日常卫生作，对相关备件应做好定期的油封，防锈处理。三、计量管理u人类为了认识自然，改造自然，必须物质及变化量化，即用物理量，化学量的多少，几何量的形状大小来描和揭示自然界变化的规律，因此计量技