恶性淋巴瘤的生物导向治疗讲稿.ppt

关于恶性淋巴瘤的生物关于恶性淋巴瘤的生物导向治疗导向治疗第一页，讲稿共三十五页哦前前 言言n n 过去20年，恶性淋巴瘤的细胞毒药物治疗，虽然近期疗效及缓解率取得了明显的步，但远期疗效和远期生存率并未取得肯定的进步，而以人源化的代单克隆抗体（monoclonal Antibody MB monoclonal Antibody MB）为重点,包括基因治疗n n在内的淋巴瘤靶向生物治疗确取得了明显的进步，特别是在治疗以往比较棘手的低度恶性小B细胞淋巴瘤,复发侵袭性大B细胞淋巴瘤方面更是效果明显。第二页，讲稿共三十五页哦一、单克隆抗体一、单克隆抗体n n1980年Nadler首先报道用鼠抗人的单克隆抗体治疗人的恶性淋巴瘤，结果是外周血可见白细胞减少和异种蛋白反应之外，无明显的抗肿瘤效应。第三页，讲稿共三十五页哦单克隆抗体（单克隆抗体（MoAbs)MoAbs)的生产过程的生产过程融合细胞并在含选择性介质的平皿中培养筛选杂交株以合成理想a的单抗鼠单克隆抗体选择性杂交瘤大量培养大量培养生长生长HGPRT+lg+B 细胞HGPRT-Ig-多发性骨髓瘤细胞多发性骨髓瘤细胞培养免疫免疫Adapted from Khler et al.Nature.1975;256:495.第四页，讲稿共三十五页哦一种鼠一种鼠/人嵌合单克隆抗体人嵌合单克隆抗体鼠可变区，与B细胞上的CD20特异性结合人 kappa 恒定区人 IgG1 Fc 区域 与人效应机制协同作用嵌合性 IgG1Adapted from Rybak et al.Proc Natl Acad Sci USA.1992;89:3165.第五页，讲稿共三十五页哦目标抗原目标抗原:适于单克隆抗体治疗的适于单克隆抗体治疗的重要生物学特性重要生物学特性n n所有肿瘤细胞上均有靶抗原表达所有肿瘤细胞上均有靶抗原表达n n关键性宿主细胞上不表达关键性宿主细胞上不表达n n清除所有抗原阳性细胞不导致显著毒性清除所有抗原阳性细胞不导致显著毒性n n靶抗原拷贝数量大靶抗原拷贝数量大n n无突变或变异抗原无突变或变异抗原n n为关键生物学功能或细胞存活所需要为关键生物学功能或细胞存活所需要 n n不会脱落或不被隐蔽不会脱落或不被隐蔽n n与抗体结合后不发生调变与抗体结合后不发生调变Maloney.Semin Hematol.2000;37(4 suppl 7):17.第六页，讲稿共三十五页哦B B细胞恶性疾病中细胞恶性疾病中CD20CD20的表达的表达病理病理 0 0 100 100 200 200 300 300 400 400 500500Burkitts Burkitts 淋巴瘤淋巴瘤慢淋慢淋慢淋慢淋/前淋巴细胞白血病前淋巴细胞白血病滤泡型小细胞滤泡型小细胞毛细胞毛细胞大细胞大细胞 LP/WaldenstrLP/Waldenstrmsms套细胞套细胞边缘区边缘区小裂细胞小裂细胞Adapted with permission from Maloney.Semin Hematol.2000;37(4 suppl 7):17.平均平均 荧光道数荧光道数第七页，讲稿共三十五页哦单克隆抗体作用单克隆抗体作用的可能机制的可能机制n nADCC（抗体依赖的细胞毒作用）n nCDCCDC（补体依赖的细胞毒作用）（补体依赖的细胞毒作用）n nApoptosis（凋亡）（凋亡）第八页，讲稿共三十五页哦单隆抗体与宿主免疫效应单隆抗体与宿主免疫效应细胞细胞的相互作用的相互作用Adapted from Male et al.Advanced Immunology.1996;1:1.恶性恶性B细胞细胞CD20CD20人源化单克隆抗体人源化单克隆抗体人源化单克隆抗体人源化单克隆抗体CD20CD20补体补体杀伤性杀伤性白细胞白细胞第九页，讲稿共三十五页哦临床试验结果临床试验结果第十页，讲稿共三十五页哦 1、治疗惰性、治疗惰性B细胞细胞NHL(1)单药治疗单药治疗n n结果：166例患者中，6%CR；42%PR；n n总有效率为48%。n nGhiemim et alGhiemim et al报告：202例新诊断的滤泡淋巴瘤，治疗方法同上，4周后再分成维持治疗组(每3、5、7、9月份各给予一次治疗)和对照组，随访12月，治疗组无论在中位生存期还是在完全缓解率均大大优于对照组。第十一页，讲稿共三十五页哦抗抗CD-20联合联合CHOP n治疗38例NHL，其中31例曾接受过抗癌治疗。反应率为100%，CR60%中位随访6年，21例维持CR。第十二页，讲稿共三十五页哦抗抗CD20联合联合fludarabin 治疗36例，反应率为90%，中位随诊15个月，30例持续CR。第十三页，讲稿共三十五页哦创新的嘌呤类似物创新的嘌呤类似物n n福达华福达华：n n 注射用磷酸氟达拉滨注射用磷酸氟达拉滨n n 阿糖腺苷的阿糖腺苷的2-氟取代物氟取代物n n 拮抗腺苷脱氨酶的作用n n (2F-ara-AMP)(2F-ara-AMP)NH2HOHHONNNNH(HO)2OPOOF第十四页，讲稿共三十五页哦作用机制作用机制第十五页，讲稿共三十五页哦FMD治疗难治复发惰性淋巴瘤治疗难治复发惰性淋巴瘤n n病例：病例：5151例难治复发惰性淋巴瘤例难治复发惰性淋巴瘤（包括小淋巴细胞、滤泡小裂细胞、滤泡混合细胞、滤泡大细胞）（包括小淋巴细胞、滤泡小裂细胞、滤泡混合细胞、滤泡大细胞）未接受过福达华未接受过福达华或米托蒽醌治疗或米托蒽醌治疗n n方案：方案：福达华福达华 25mg/m25mg/m2 2 静脉滴注静脉滴注 第第1-31-3天天米托蒽醌米托蒽醌10mg/m10mg/m2 2 静脉滴注静脉滴注 第第1 1天天地塞米松地塞米松20mg/d 20mg/d 静脉滴注静脉滴注 或或 口服口服 第第1-51-5天天2828天为天为1 1疗程，最大疗程，最大8 8个疗程个疗程Mclaughlin et al.J Clin Oncol 1996;14:1262-68第十六页，讲稿共三十五页哦FMD出色的缓解率和生存期出色的缓解率和生存期0 02020404060608080100100FMDFMD方案方案4747缓解率缓解率(%)n n疗效：疗效：n n总有效率高达总有效率高达94%94%n n中位生存：中位生存：3434月月n n中位无进展生存：中位无进展生存：1414月月达达CRCR平均需要平均需要5 5个疗程（个疗程（1-8)1-8)达达PRPR平均需要平均需要2 2个疗程（个疗程（1-61-6）中位疗程数：中位疗程数：6 6第十七页，讲稿共三十五页哦第十八页，讲稿共三十五页哦n n抗CD-20联合IFN：治疗38例复发病例，单抗375/m2/周，-2b 230-500万单位 3次/周，计12次；总反应率为45%，CR11%。n n抗CD-20联合IL-2：治疗43例复发的惰性淋巴瘤，单抗375/m2/周，共4周；IL-2用量遂渐递增；总反应率为67%；CR11例。第十九页，讲稿共三十五页哦2、治疗侵袭性、治疗侵袭性NHLn n抗抗CD-20CD-20单抗单药治疗：单抗单药治疗：Coifficv et al治疗治疗5454例复发弥例复发弥漫性大漫性大B NHL，单抗治疗剂量为，单抗治疗剂量为375/m375/m2 2/周；共周；共8 8次，结次，结果总反应率果总反应率31%31%，CR5例，PR12PR12例。Foyun治疗治疗120例套例套细胞淋巴瘤，单抗每周细胞淋巴瘤，单抗每周1次，共4 4周，计量为周，计量为375/m375/m2 结果总反应率30%，1010例套式淋巴瘤达例套式淋巴瘤达CR。n n抗CD-20联合CHOP：vose et alvose et al治疗33例，每周期第例，每周期第1天给单抗，第3 3天用CHOP，结果总反应率94%，CR61%，PR33%，另一组试验将，另一组试验将397397例病人（年龄例病人（年龄60608080岁）随机分成单抗加岁）随机分成单抗加CHOPCHOP，联合治疗组和CHOP对对照组，结果显示，联合组照组，结果显示，联合组CRCR较高（76%以及以及63%P=0.0005）。第二十页，讲稿共三十五页哦抗抗CD-20联合自体造血干细胞移植联合自体造血干细胞移植 n nsalles治疗26例 bcl-2表达阳性患者，14例病人进入动员化疗，3例动员失败，10例CR，其中6例PCR检测bcl-2为阴性，3例仍有bcl-2残留。第二十一页，讲稿共三十五页哦n n目前应用于临床治疗恶性淋巴瘤的单抗，除了抗CD-20单抗之外，还有抗CD22、CD52、抗-HLA-PR以及Immu-106(CD20)，这几种单抗的大规模临床试验正在研究中。第二十二页，讲稿共三十五页哦关于人源化单抗临床应用需要解决关于人源化单抗临床应用需要解决的问题的问题n n1与化疗最佳的联合方案？n n 化疗药物剂量？n n 疗程？n n2与化疗用药序贯方式？第二十三页，讲稿共三十五页哦二、单克隆抗体偶联物二、单克隆抗体偶联物n n何谓单克隆抗体偶联物？n n什么情况下应用单克隆抗体偶联物？n n目前单克隆抗体偶联物有那些类型？第二十四页，讲稿共三十五页哦放素性核素放素性核素-单抗偶联物的临床应用单抗偶联物的临床应用第二十五页，讲稿共三十五页哦第二十六页，讲稿共三十五页哦n nWitzig et alWitzig et al报告用益华啉（报告用益华啉（ZevalinZevalin）与抗）与抗CD-20CD-20单抗比较，单抗比较，136136例惰例惰性复发型性复发型NHLNHL随机分组治疗，结果，益华啉总反应率为随机分组治疗，结果，益华啉总反应率为80%80%，CRCR为为30%30%，抗，抗CD-20CD-20组总反应率组总反应率56%56%，CR16%CR16%，（，（P=0.002P=0.002），中位反），中位反应时间前为应时间前为14.214.2月，后者为月，后者为12.112.1月。月。n n美国密歇根大学用美国密歇根大学用131131标记的标记的CD20CD20抗体抗体BexxerBexxer治疗治疗5757例惰性，例惰性，转移性或再次复发的侵袭性淋巴瘤，只经一次治疗，获转移性或再次复发的侵袭性淋巴瘤，只经一次治疗，获2020例例CRCR，2 2例例PRPR的良好结果，其中有的良好结果，其中有7 7例例CRCR病人在随诊病人在随诊35.735.7年仍然处于年仍然处于CRCR状态。状态。n n最近最近PressPress报道用高剂量报道用高剂量BexxerBexxer加高剂量化疗治疗后再回输造血干细加高剂量化疗治疗后再回输造血干细胞的方法治疗胞的方法治疗3838例复发例复发NHLNHL，中位随访，中位随访1818个月，结果个月，结果78%78%的病人的病人无疾病进展生存。无疾病进展生存。第二十七页，讲稿共三十五页哦毒素毒素单抗偶联物的临床应用单抗偶联物的临床应用n n在用免疫毒素治疗B B细胞淋巴瘤的研究中，Lee NadlerLee Nadler等用一种抗B4br的药品（为抗的药品（为抗CD19蓖麻毒素偶合物）治疗进展性、复发性、难治性B B细胞淋巴瘤、期临床试验中有效率为1130%1130%。剂量限制毒性为肝脏损伤。n n最近有报道，有人用基因重组技术，将毒素片断与单抗联合在一起，形成一种新的具有靶向性的毒素蛋白，提高了疗效而降低了毒副作用。第二十八页，讲稿共三十五页哦（3）、单抗）、单抗化疗药物：化疗药物：n n 文献报道目前与单抗偶联的化疗药物有脂质体阿霉素和脂质体长春新硷、偶联的单抗有CD19和CD20。动物实验和实验室的结果显示出良好的效果。第二十九页，讲稿共三十五页哦三、三、BCL-2反义寡核苷酸（反义寡核苷酸（Antisense）n n G3139 G3139为第一个被广泛应用干临床试验治疗人类肿瘤的反义寡为第一个被广泛应用干临床试验治疗人类肿瘤的反义寡核苷酸，作用于核苷酸，作用于BCL-2 mRNABCL-2 mRNA的前六个密码子形成的前六个密码子形成DNA/RNADNA/RNA复复合物，合物，RNAse-HRNAse-H酶可以识别酶可以识别DNA/RNADNA/RNA复合，断开复合，断开BCL-2 BCL-2 mRNAmRNA链，使信号无法继之，结果链，使信号无法继之，结果BCL-2 mRNABCL-2 mRNA的片断被核糖核的片断被核糖核酸酶消化。酸酶消化。n n 期临床研究期临床研究,NHL21,NHL21例接受治疗例接受治疗,剂量从剂量从4.6mg/m2/day4.6mg/m2/day遂步升遂步升至至195.8mg/m195.8mg/m2 2/day/day，毒副反应为：血小板减少，低血压、发，毒副反应为：血小板减少，低血压、发热、衰弱。其中热、衰弱。其中1 1例病例经过例病例经过2 2两周期化疗病变进展的病例在接两周期化疗病变进展的病例在接受受G3139G3139后获后获CRCR，1414例外周血发现有淋巴瘤细胞的患者治疗例外周血发现有淋巴瘤细胞的患者治疗仅一周期，肿瘤细胞明显降底，仅一周期，肿瘤细胞明显降底，BCL-2BCL-2蛋白监测显示，蛋白监测显示，G3139G3139在血浆浓度稳定后在血浆浓度稳定后5 5天即可下调天即可下调BCL-2BCL-2蛋白。蛋白。第三十页，讲稿共三十五页哦四、肿瘤疫苗四、肿瘤疫苗n n 目前研究的治疗淋巴瘤疫苗大多数是针对使用独特型来作为活性疫苗靶子。独特型疫苗需要足够的淋巴结标本经杂交瘤的方式分泌带有独特型的免疫球蛋白，然后这种免疫球蛋白与一种异种蛋结合以利机体识利。第三十一页，讲稿共三十五页哦第三十二页，讲稿共三十五页哦n n斯坦福大学将41例滤泡型NHL先用CVP方案减负瘤体数量，然后给疫苗治疗，14例患者产生了特异性免疫反应，且12年总生存率为100%。显著高于18例无反应或未接受疫苗的患者。为了更好的增加机体的反应性，新的制备疫苗的方法在不断的提出，例如使用 二代分子救援独特型蛋白、裸DNA、或利用树突细胞制备疫苗 第三十三页，讲稿共三十五页哦n n 其它增加疫苗免疫反应的方法是在疫苗应用的同时加用辅助药物，如GN-CSF、IL-2、IL-18CPG-寡聚蛋白、热裂解蛋白等。第三十四页，讲稿共三十五页哦感感谢谢大大家家观观看看第三十五页，讲稿共三十五页哦