慢性乙型肝炎治疗讲稿.ppt

1关于慢性乙型肝炎关于慢性乙型肝炎治疗治疗第一页，讲稿共三十八页哦2慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世21992IFN 被批准CHB 治疗11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420062第二页，讲稿共三十八页哦3慢乙肝防治指南不断更新慢乙肝防治指南不断更新32001200520072004200620082003APASLAPASL7 7AASLDAASLD1010美国消化协会治疗规范11APASLAPASL1 12 2美国消化协会治疗规范9美国消化协会治疗规范5AASLDAASLD6 6EASLEASL4 4APASLAPASL3 3AASLDAASLD2 22000APASLAPASL1 12009EASLEASL1 13 3AASLD AASLD 14142010中国指南中国指南8 8中国指南中国指南15153第三页，讲稿共三十八页哦4治疗的总体目标治疗的总体目标20102010年年中国慢乙肝防治指南中国慢乙肝防治指南：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制制HBVHBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、减少肝脏失代偿、肝硬化、HCCHCC及其并发症的发生，及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间从而改善生活质量和延长存活时间4“消除消除HBV”提法的删除，说明提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。复制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。4第四页，讲稿共三十八页哦5抗病毒治疗的一般适应证抗病毒治疗的一般适应证(1)HBV DNA10(1)HBV DNA105 5 拷贝拷贝/ml /ml (HBeAg (HBeAg阴性者为阴性者为10104 4 拷贝拷贝/ml)/ml)；(2)ALT 2ULN(2)ALT 2ULN；如用干扰素治疗，；如用干扰素治疗，ALTALT应应10ULN10ULN，血总胆红素水平应血总胆红素水平应2ULN2ULN；(3)(3)如如ALT 2 ULNALT 2 ULN，但肝组织学显示，但肝组织学显示Knodell HAI 4Knodell HAI 4，或炎症坏死或炎症坏死G2G2，或纤维化，或纤维化 S2S2。(4)(4)具有具有(1)(1)并有并有(2)(2)或或 (3)(3)的患者应进行抗病毒治疗的患者应进行抗病毒治疗第五页，讲稿共三十八页哦720102010版指南较版指南较20052005版指南抗病毒治疗更加积极版指南抗病毒治疗更加积极72005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者HBV DNA 105copy/mLHBV DNA 105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104copy/mLHBV DNA 104copy/mLALT2ULN或ALT2ULN，肝组织学Knodell HAI 4或G2炎症坏死ALT2ULN或ALT4040岁的慢性岁的慢性HBVHBV携带者需考虑抗病毒治疗携带者需考虑抗病毒治疗82005中国指南12010中国指南2慢性HBV携带者动员肝组织学检查，Knodell HAI4或 G2炎症坏死者需进行抗病毒治疗应每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查一旦出现ALT 2ULN同时阳性,可用干扰素或核苷酸类似物治疗慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗每36个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查年龄40岁，男性/有HCC家族史者即使ALT正常或轻度升高，也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗8第八页，讲稿共三十八页哦920102010版指南与版指南与20052005版指南抗病毒治疗比较版指南抗病毒治疗比较2005中国指南12010中国指南2HBeAg(+)CHB患者基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT复常且发生e抗原血清转换后经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换巩固至少1年（经过至少2次复查，每次间隔6个月）仍保持不变且总疗程至少已达2 2年年者，可考虑停药但延长疗程可减少复发HBeAg(-)CHB患者基础疗程年 HBV DNA转阴、ALT复常后当监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA检测不到或低于检测下限和ALT正常时可以停药HBV DNA低于检测下限、ALT复常至少再巩固1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2 2年半年半者，可考虑停药。9长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,43,4第九页，讲稿共三十八页哦1020102010版指南较版指南较20052005版指南抗病毒治疗比较：肝硬版指南抗病毒治疗比较：肝硬化抗病毒治疗适应证放宽化抗病毒治疗适应证放宽102005中国指南12010中国指南2代偿期肝硬化HBeAg+:HBV DNA 105copy/mLHBeAg-:HBV DNA 104copy/mLALT正常或升高HBeAg+:HBV DNA 104copy/mLHBeAg-:HBV DNA 103copy/mLALT正常或升高失代偿期肝硬化HBV DNA阳性，ALT正常或升高只要能检出HBV DNA不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期存期310第十页，讲稿共三十八页哦1120102010版指南与版指南与20052005版指南抗病毒治疗比较：肝硬版指南抗病毒治疗比较：肝硬化抗病毒治疗化抗病毒治疗112005中国指南12010中国指南2代偿期肝硬化无固定疗程，需长期应用。长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，停药标准尚不明确。失代偿期肝硬化对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，不可随意停药。需要长期治疗，选用耐药发生率低的核苷(酸)类似物治疗，不能随意停药。持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后3 311第十一页，讲稿共三十八页哦20102010版：代偿期乙型肝炎肝硬化患者版：代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAgHBeAg阳性者的治疗指征为阳性者的治疗指征为HBV DNA 10HBV DNA 104 4拷贝拷贝/mL/mL，HBeAgHBeAg阴阴性者为性者为HBV DNA 10HBV DNA 103 3拷贝拷贝/mL/mL，ALTALT正常或升高。正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCCHCC的发生。的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸)类似物类似物治疗，其停药标准尚不明确。治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (IIIIII)。第十二页，讲稿共三十八页哦2010版：失代偿期乙型肝炎肝硬化患者版：失代偿期乙型肝炎肝硬化患者对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNAHBV DNA，不论，不论ALTALT或或ASTAST是是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸酸)类似物类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸酸)类似物类似物 。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证禁忌证 ()。第十三页，讲稿共三十八页哦14慢性乙肝的治疗药物慢性乙肝的治疗药物（聚乙二醇）（聚乙二醇）干扰素干扰素-核苷核苷(酸酸)类似物类似物 双重机制双重机制 免疫调节作用抗病毒作用单一机制单一机制有效的抗病毒作用新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略第十四页，讲稿共三十八页哦15治疗乙型肝炎药物治疗乙型肝炎药物聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素-2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2替比夫定替比夫定 恩替卡韦恩替卡韦聚聚乙乙二二醇醇干干扰扰素素-2a阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定IFN-FDASFDA替诺福韦替诺福韦第十五页，讲稿共三十八页哦16目前抗病毒药物特点比较目前抗病毒药物特点比较核苷（酸）类似物核苷（酸）类似物口服给药口服给药抑制病毒作用强抑制病毒作用强不良反应少而轻微不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低血清学转换率低疗效不够持久疗效不够持久长期应用可产生耐药变异长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化停药后可出现病情恶化 干扰素干扰素疗程相对固定疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高血清学转换率较高疗效相对持久疗效相对持久无耐药变异问题无耐药变异问题需要注射给药需要注射给药不良反应较明显不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。不适于肝功能失代偿者。第十六页，讲稿共三十八页哦慢性乙型肝炎治疗路线图慢性乙型肝炎治疗路线图第十七页，讲稿共三十八页哦18抗病毒治疗推荐意见：抗病毒治疗推荐意见：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者阳性慢性乙型肝炎患者普通普通IFN-IFN-：3 35 MU5 MU，每周，每周3 3次或隔日次或隔日1 1次，皮下注射，一般次，皮下注射，一般疗程为疗程为6 6个月个月 (I I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 1年或更长年或更长(IIII)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6 6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇聚乙二醇IFN-IFN-2a 2a：180 180 g g聚乙二醇聚乙二醇IFN-IFN-2b 2b：1.01.01.5g/kg1.5g/kg第十八页，讲稿共三十八页哦19抗病毒治疗推荐意见：抗病毒治疗推荐意见：HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者阴性慢性乙型肝炎患者此类患者复发率高，疗程宜长此类患者复发率高，疗程宜长 (I I)。最好选用干扰素类最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷或耐药发生率低的核苷 (酸酸)类似物治疗。类似物治疗。普通普通IFN-IFN-和和聚乙二醇聚乙二醇IFN-IFN-2a2a，疗程至少疗程至少1 1年年 (I)I)。具具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。第十九页，讲稿共三十八页哦2084病人生存率无并发症患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治疗获得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治疗未获得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN 治疗后取得治疗后取得HBeAg 血清转换血清转换对临床结局的影响对临床结局的影响第二十页，讲稿共三十八页哦21IFNIFN抗病毒疗效的预测因素抗病毒疗效的预测因素(1)治疗前治疗前ALT水平较高；水平较高；(2)HBV DNA 2 108 拷贝拷贝ml(3)女性；女性；(4)病程短；病程短；(5)非母婴传播；非母婴传播；(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7)对治疗的依从性好；对治疗的依从性好；(8)无无HCV、HDV或或HIV合并感染；合并感染；(9)HBV基因基因A型；型；(10)治疗治疗12周或周或24周时，血清周时，血清HBV DNA不能检出。不能检出。(11)在在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测治疗过程中，定量检测HBsAg水平或水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。水平对治疗应答有较好的预测价值。第二十一页，讲稿共三十八页哦22干扰素治疗的禁忌证干扰素治疗的禁忌证绝对禁忌证相对禁忌证妊娠精神病史(如严重抑郁症)未能控制的癫痫未戒断的酗酒/吸毒者未经控制的自身免疫性疾病失代偿期肝硬化有症状的心脏病甲状腺疾病视网膜病银屑病既往抑郁症史未控制的糖尿病未控制的高血压总胆红素51mol/L特别是以间接胆红素为主者中性粒细胞计数 1.0 109/L血小板 计数 50 109/L第二十二页，讲稿共三十八页哦23拉米夫定拉米夫定阿德福韦酯阿德福韦酯恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定核苷（酸）类似物治疗核苷（酸）类似物治疗第二十三页，讲稿共三十八页哦24一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4严格掌握治疗适应证 1谨慎选择核苷（酸）类药物2治疗中密切监测、及时联合治疗3尽量避免单药序贯治疗5核苷（酸）类似物治疗的基本原则核苷（酸）类似物治疗的基本原则)第二十四页，讲稿共三十八页哦25严格掌握治疗适应证严格掌握治疗适应证 1对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者，特别是当这些患者的患者，特别是当这些患者30岁时，应当岁时，应当尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。尽量避免使用核苷（酸）类似物治疗。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则注意注意:无适应证不轻易开始抗病毒治疗无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人漏掉该抗病毒的治疗的病人!第二十五页，讲稿共三十八页哦26谨慎选择核苷（酸）类药物谨慎选择核苷（酸）类药物2开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。的药物。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则第二十六页，讲稿共三十八页哦CHB的主要抗病毒药物比较恩替卡韦替比夫定拉米夫定阿德福韦Peg IFN病毒抑制 ALT 复常 耐药率低高+极高+中+无副作用轻微轻微轻微肾毒性 第二十七页，讲稿共三十八页哦核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率第二十八页，讲稿共三十八页哦抗病毒耐药的表现抗病毒耐药的表现时间时间HBV DNA(log10 拷贝拷贝/毫升毫升)ALT(IU/L)基因型耐药基因型耐药病毒学突病毒学突 破破病毒学反弹病毒学反弹 2468ULN生化学突生化学突 破破肝炎复燃肝炎复燃第二十九页，讲稿共三十八页哦开始治疗 初始应答:从基线下降1log IU/ml路线图概念-1212周病毒学应答的管理流程周病毒学应答的管理流程继续治疗 原发治疗失败:从基线下降1log IU/ml依从性差依从性差依从性好教育患者教育患者改变治疗方案,用更强药物12周评估初始疗效第三十页，讲稿共三十八页哦开始治疗路线图概念-2424周病毒学应答的管理流程周病毒学应答的管理流程完全应答 PCRPCR 检测不到 部分应答部分应答 60 2000 IU/mL 60 2000 IU/mL 或或 30 300 10,000 copies/mL0 2000 IU/mL 2000 IU/mL 或或 10,000 10,000 copies/mLcopies/mL12周评估初始疗效2424周周早期疗效早期疗效预测指征预测指征定义为定义为 300 copies/mL第三十一页，讲稿共三十八页哦路线图概念-2424周完全应答患者的管理周完全应答患者的管理完全应答完全应答 PCR PCR 检测不到检测不到继续治疗继续治疗每每6 6个月监测一次个月监测一次完全应答定义为完全应答定义为:PCR PCR 检测不到检测不到(300 copies/mL)(300 copies/mL)监测间隔可延长到监测间隔可延长到6 6个月个月病情较严重的患者病情较严重的患者,每每3 3个月或更频繁监测个月或更频繁监测 2424周周早期疗效早期疗效预测指征预测指征第三十二页，讲稿共三十八页哦33治疗中密切监测、及时联合治疗治疗中密切监测、及时联合治疗3定期检测定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则第三十三页，讲稿共三十八页哦34一旦发现耐药，尽早给予救援治疗一旦发现耐药，尽早给予救援治疗4 拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时开始升高时 就加用阿德就加用阿德福韦酯联合治疗。福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗，但应避免替比夫定和但应避免替比夫定和PEG-IFN 联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。联合应用，因为可导致外周神经肌肉疾病。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则第三十四页，讲稿共三十八页哦35耐药药物 AASLD 1 EASL 2 中国指南拉米夫定(LVD)加ADV换ETV(有耐药风险)加TDF或换Truvada加TDF(如无TDF则加ADV)加用ADV干扰素替比夫定(LDT)加ADV或者TDF换ETV(有耐药风险)加TDF(如无TDF则加ADV).加用ADV干扰素恩替卡韦(ETV)加/换用ADV或TDF换用 Truvada加TDF(长期安全性未明确).换用或加用ADV干扰素阿德福韦酯(ADV)加LVD(优先推荐)换用/加用ETV(如未对LVD耐药)换用Truvada换用TDF,同时加一种无交叉耐药的药物.加用LVD或Ldt换用或加用ETV(如未对LVD耐药)干扰素核苷类似物耐药挽救治疗的建议核苷类似物耐药挽救治疗的建议第三十五页，讲稿共三十八页哦36尽量避免单药序贯治疗尽量避免单药序贯治疗5有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐有临床研究显示，因对某一核苷（酸）类似物发生耐药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出药而先后改用其它核苷（酸）类药物治疗，可筛选出对多种核苷（酸）类耐药的变异株。对多种核苷（酸）类耐药的变异株。核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则第三十六页，讲稿共三十八页哦37患者的监测和随访患者的监测和随访不同表现监测和随访建议ALT正常且HBV DNA阴性者至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。ALT正常但HBV DNA阳性者每3个月检测1次HBV DNA和ALT，每6个月进行AFP和超声显像检查；必要时应作肝组织学检查。慢性乙型肝炎、肝硬化患者，特别是HCC高危患者(40岁，男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者)每36个月检测AFP和腹部超声显像(必要时CT或MRI)。肝硬化患者每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影。第三十七页，讲稿共三十八页哦38感谢大家观看第三十八页，讲稿共三十八页哦