抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 (2)讲稿.ppt

关于抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药(2)第一页，讲稿共三十六页哦第一节第一节 胆碱酯酶胆碱酯酶（Cholinesterase ChE）分类：分类：乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE)假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(seudocholinesterase PChE）：）：第二页，讲稿共三十六页哦乙酰胆碱酯酶乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase AchE)真真性性胆胆碱碱酯酯酶酶,为为糖糖蛋蛋白白，在在于于胆胆碱碱能能神神经经末末梢梢突突触触间间隙隙，效效应应器器接接头头，活活性性高高，1个个酶分子酶分子 1分钟水解分钟水解6105 分子分子ACh。第三页，讲稿共三十六页哦AChE 通过三个步骤水解通过三个步骤水解ACh：第四页，讲稿共三十六页哦乙酰胆碱酯酶分子表面有乙酰胆碱酯酶分子表面有两个能与两个能与ACh结合的活性部位，即结合的活性部位，即阴离子部位：阴离子部位：（带负电带负电）含谷氨酸残基）含谷氨酸残基,酯解部位：酯解部位：含丝氨酸羟基（构成酸性作含丝氨酸羟基（构成酸性作用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点）用点）和组氨酸咪唑环（构成碱性作用点），两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲，两者通过氢键结合，使丝氨酸羟基亲核性增加。核性增加。第五页，讲稿共三十六页哦 ACh季铵阳离子头，以静电引力季铵阳离子头，以静电引力 与与 酶的酶的 阴离子部位结合，酶酯解部位阴离子部位结合，酶酯解部位 丝氨酸羟基丝氨酸羟基与与ACh羰基碳结合。羰基碳结合。ACh与与AchE复合物裂解，释放胆碱和乙酰复合物裂解，释放胆碱和乙酰化化AchE 乙酰化乙酰化AchE迅速水解，分离出乙酸，迅速水解，分离出乙酸，恢复恢复酶活性。酶活性。第六页，讲稿共三十六页哦假性胆碱酯酶假性胆碱酯酶(seudocholinesterase PChE）：）：特点特点(1)存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肠;(2)对对ACh特异性低，也可水解其他胆碱特异性低，也可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱酯类，如琥珀胆碱,先天性缺少先天性缺少PchE的人的人琥珀胆碱易中毒。琥珀胆碱易中毒。第七页，讲稿共三十六页哦第第 二节二节 抗抗AChE药药定义：定义：能与能与AchE牢固结合，使牢固结合，使AchE活性活性受到抑制，从而使胆碱能神经末梢受到抑制，从而使胆碱能神经末梢释放的释放的Ach 堆积或增多，产生拟胆堆积或增多，产生拟胆碱作用。碱作用。第八页，讲稿共三十六页哦难逆性抗难逆性抗AChE药：药：非竞争性与非竞争性与AChE结合，抑结合，抑制制AChE的活性，通过的活性，通过“老化老化”作用，使胆碱酯作用，使胆碱酯酶不可恢复活性。此过程不可逆。代表药物有酶不可恢复活性。此过程不可逆。代表药物有有机磷酸酯类。有机磷酸酯类。易逆性抗易逆性抗AChE药：药：竞争性与竞争性与AChE结合，抑制结合，抑制AChE的活性，使胆碱能神经末梢释放的的活性，使胆碱能神经末梢释放的Ach水水解减少，突触间隙解减少，突触间隙Ach堆积，表现出堆积，表现出M样和样和N样样作用。此过程可逆。代表药物有毒扁豆碱、新作用。此过程可逆。代表药物有毒扁豆碱、新斯的明。斯的明。第九页，讲稿共三十六页哦药理作用药理作用1.胃肠道平滑肌：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃胃肠道平滑肌：促进胃肠平滑肌收缩，增加胃酸分泌酸分泌,增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。增加小肠、大肠的活动，促进肠内容物排出。2.输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿输尿管和逼尿肌收缩，膀胱括约肌松弛，排尿3.眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。眼：缩瞳、调节痉挛、降低眼内压。一、易逆性抗一、易逆性抗AChE药药 第十页，讲稿共三十六页哦4.骨骼肌神经肌肉接头：骨骼肌神经肌肉接头：（1）抑制神经肌肉接头的）抑制神经肌肉接头的AChE，间接使，间接使Ach增加。增加。（2）直接兴奋骨骼肌（如新斯的明）。）直接兴奋骨骼肌（如新斯的明）。第十一页，讲稿共三十六页哦5.腺体腺体:分泌增加：分泌增加：如支气管、泪腺、汗腺、如支气管、泪腺、汗腺、唾液腺、胃腺、小肠、唾液腺、胃腺、小肠、胰腺等。胰腺等。第十二页，讲稿共三十六页哦6.心血管系统心血管系统:主要有心率减慢，心输出量主要有心率减慢，心输出量减少。减少。7.中枢神经系统：中枢神经系统：有一定的兴奋作用，但高剂量时引起抑制或有一定的兴奋作用，但高剂量时引起抑制或麻痹。麻痹。第十三页，讲稿共三十六页哦临床应用临床应用1 重症肌无力：重症肌无力：新斯的明、吡斯的明、安贝新斯的明、吡斯的明、安贝氯铵。氯铵。重症肌无力属于自身免疫反应，机体于神重症肌无力属于自身免疫反应，机体于神经肌肉接头处产生经肌肉接头处产生Ach受体的抗体，使肌受体的抗体，使肌肉的收缩能力下降。肉的收缩能力下降。2 腹气胀和尿潴留：腹气胀和尿潴留：新斯的明（手术或其他新斯的明（手术或其他原因引起的）原因引起的）第十四页，讲稿共三十六页哦3 青光眼：青光眼：毒扁豆碱、地美溴铵（滴眼时要压毒扁豆碱、地美溴铵（滴眼时要压迫内眦，防止药物被吸收入血，产生全身反迫内眦，防止药物被吸收入血，产生全身反应）。应）。4 竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：竞争性神经肌肉阻滞药过量时解毒：新新斯的明、依酚氯铵斯的明、依酚氯铵5 阿尔茨海默病阿尔茨海默病 本疾病主要是胆碱能神经功本疾病主要是胆碱能神经功能下降所致。能下降所致。第十五页，讲稿共三十六页哦选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用选择性高，对骨骼肌、胃肠平滑肌作用强强,对腺体、眼、心血管、支气管作用对腺体、眼、心血管、支气管作用弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，弱。属季铵化合物，口服吸收不规则，不易进入中枢和不易进入中枢和 眼前房眼前房常用易逆性抗常用易逆性抗AChE药药新斯的明（新斯的明（neostigmine）特点：特点：第十六页，讲稿共三十六页哦第十七页，讲稿共三十六页哦1治疗重症肌无力：治疗重症肌无力：重症肌无力的特点：重症肌无力的特点：属自身免疫性疾病，病人体内属自身免疫性疾病，病人体内有抗有抗ACh受体的抗体）终板膜受体的抗体）终板膜Ach受体的数目减少受体的数目减少70%-90）新斯的明：新斯的明：(-)AchE;直接直接(+)N-R;(+)运动运动N末梢释放末梢释放Ach2减轻腹气胀减轻腹气胀3减轻术后尿潴留减轻术后尿潴留4阵发性、室上性心动过速。阵发性、室上性心动过速。5非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱非除极化肌松药中毒：如筒箭毒碱 用途用途：第十八页，讲稿共三十六页哦给药途径：给药途径：口服口服(15mg/次，次，3次次/日日)、皮下或肌肉、皮下或肌肉注射注射(0.25-1.0mg/次次,3次次/日日)禁忌症：禁忌症：机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮机械性肠梗阻、尿路闭塞、支气管哮喘等喘等不良反应：不良反应：主要为胆碱能主要为胆碱能N过度兴奋。过度兴奋。第十九页，讲稿共三十六页哦毒扁豆碱（毒扁豆碱（physostigmine）又叫依色林（又叫依色林（eserine）来源：来源：原产于非洲，为毒扁豆中提取的原产于非洲，为毒扁豆中提取的生物碱，现为人工合成。生物碱，现为人工合成。主要用于青光眼的治疗，滴眼时压迫内主要用于青光眼的治疗，滴眼时压迫内眦。眦。第二十页，讲稿共三十六页哦毛果芸香碱毛果芸香碱毒扁豆碱毒扁豆碱作用：作用：作用机理作用机理用途用途起效起效作用维持作用维持刺激性刺激性 浓度浓度性质性质不良反应不良反应降低眼内压降低眼内压(+)虹膜括约肌虹膜括约肌MR直接作用直接作用青光眼青光眼30-40min4-8 h 弱弱12%稳定稳定调节痉挛调节痉挛降低眼内压降低眼内压(-)AChE间接作用间接作用青光眼青光眼5 min1-2天天强强0.05%不稳定，易分解，不稳定，易分解，避光保存避光保存调节痉挛调节痉挛毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的区别第二十一页，讲稿共三十六页哦双眼去除动眼神经后，左眼滴毛双眼去除动眼神经后，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认你认为哪只眼的瞳孔会缩小？为哪只眼的瞳孔会缩小？兔兔第二十二页，讲稿共三十六页哦 常用抗常用抗AChE药用途的比较药用途的比较青光眼青光眼毒扁豆碱毒扁豆碱地美溴铵地美溴铵新斯的明新斯的明吡斯的明吡斯的明 重症肌重症肌无力无力腹气胀腹气胀尿潴留尿潴留+其他其他24h高峰，高峰，维持维持9天，天，无晶体青光眼。无晶体青光眼。非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒非除极化型肌松药中毒第二十三页，讲稿共三十六页哦药药 名名青光眼青光眼重症肌重症肌无力无力腹气胀腹气胀尿潴留尿潴留其其 它它依酚氯铵依酚氯铵安贝氯铵安贝氯铵加兰他敏加兰他敏他克林他克林诊断或诊断或鉴别诊断鉴别诊断起效快起效快,维持短，维持短，Iv2mg,30-45秒秒症症状不改善再状不改善再iv 8mg,症状改善舌肌无收症状改善舌肌无收缩，可诊断；应准缩，可诊断；应准备阿托品防中毒备阿托品防中毒不能耐受新斯的明不能耐受新斯的明和吡斯的明患者和吡斯的明患者脊髓灰质炎后遗症，脊髓灰质炎后遗症，或非除极化型肌松或非除极化型肌松药中毒药中毒中枢浓度高，阿尔中枢浓度高，阿尔茨海默病茨海默病第二十四页，讲稿共三十六页哦难逆性抗难逆性抗AChE药药 有机磷酸酯类有机磷酸酯类:杀虫剂杀虫剂 化学武器化学武器第二十五页，讲稿共三十六页哦北京消息北京消息(记者蓝燕记者蓝燕)：2003.11月月20日日-11月月19日至日至20日，日，在北京举行了为期两天的在北京举行了为期两天的“中国国家预防自杀计划中国国家预防自杀计划”研讨会，研讨会，吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人吸引了大批中外精神卫生问题专家。这个针对中国自杀人群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企群特征草拟的计划，呼吁建立广泛的社会支持系统；使企图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药图自杀的人不易获得自杀工具，特别是农药.自杀是中国重自杀是中国重要的公共卫生问题。要的公共卫生问题。每年大约有每年大约有287万人自杀，至少有万人自杀，至少有200万人自杀未遂；万人自杀未遂；农村自杀率是城市的农村自杀率是城市的3倍，尤以农村年轻女性最高；农药倍，尤以农村年轻女性最高；农药是主要的自杀工具，是主要的自杀工具，58的自杀死亡者是服用农药而且难的自杀死亡者是服用农药而且难以成功抢救。以成功抢救。会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究会上有关领导指出：农药是中国主要的自杀工具。研究发现，发现，80以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每以上的自杀死亡者和自杀未遂者都是农民，每年有年有15万人服用农药自杀死亡，万人服用农药自杀死亡，50万人服用农药自杀未遂。万人服用农药自杀未遂。其中，其中，75是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部是服用家中存放的农药自杀的。因此，农业部参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预参与制定有效的措施来限制农药的不恰当使用，是国家预防自杀计划的必要组成部分。防自杀计划的必要组成部分。第二十六页，讲稿共三十六页哦难逆性抗难逆性抗AChE药中毒机制：药中毒机制：非竞争性与非竞争性与AChE结合，抑制结合，抑制AChE的活性，通过的活性，通过“老化老化”作用，作用，使胆碱酯酶不可恢复活性，从而造成使胆碱酯酶不可恢复活性，从而造成Ach在体内在体内的大量堆积，引发中毒症状。此过程不可逆。的大量堆积，引发中毒症状。此过程不可逆。代表药物有敌百敌、乐果、敌敌畏等有机磷代表药物有敌百敌、乐果、敌敌畏等有机磷酸酯类。酸酯类。第二十七页，讲稿共三十六页哦中毒表现：中毒表现：由于由于Ach的堆积，造成的堆积，造成M样、样、N样反应。样反应。急性中毒：胆碱能神经系统突触、急性中毒：胆碱能神经系统突触、神经肌肉接头、中枢神经系统反应。神经肌肉接头、中枢神经系统反应。慢性中毒：多发于长期接触农药的慢性中毒：多发于长期接触农药的人。人。第二十八页，讲稿共三十六页哦中毒防治：中毒防治：1、消除药物、消除药物 敌百敌口服不能用碱敌百敌口服不能用碱液洗胃，因为在碱性溶液中可转化液洗胃，因为在碱性溶液中可转化为毒性更大敌敌畏。为毒性更大敌敌畏。2、解毒药物、解毒药物 及早、快速、足量的及早、快速、足量的给予阿托品给予阿托品+AchE复活药复活药+安定类。安定类。第二十九页，讲稿共三十六页哦有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶有机磷酸酯类抑制胆碱酯酶治疗有机磷中毒的药物：治疗有机磷中毒的药物：1.解磷定复活胆碱酯酶解磷定复活胆碱酯酶2.阿托品对抗阿托品对抗M样症状样症状第三十页，讲稿共三十六页哦解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制：解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化解磷定正电荷的季铵氮与磷酰化AChE的阴离子的阴离子部位通过静电引力结合，其肟基（部位通过静电引力结合，其肟基（NOH）与磷酰化与磷酰化AChE的磷酰基形成共价键，生成磷酰的磷酰基形成共价键，生成磷酰化化AChE和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成和碘解磷定的复合物，后者进一步裂解成磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使磷酰化碘解磷定由尿排出，同时使AChE游离出来，游离出来，恢复其活性。恢复其活性。第三十一页，讲稿共三十六页哦1.2.与有机磷酸酯类直接结合：与有机磷酸酯类直接结合：解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接解磷定能与体内游离的有机磷酸酯类直接结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，结合，形成无毒的磷酰化解磷定经肾排泄，阻止游离有机磷酸酯类进一步与阻止游离有机磷酸酯类进一步与AChE结合，结合，避免继续中毒。避免继续中毒。第三十二页，讲稿共三十六页哦氯解磷定化学结构氯解磷定化学结构第三十三页，讲稿共三十六页哦第三十四页，讲稿共三十六页哦不良反应 心悸、烦躁、心悸、烦躁、头痛、头痛、血压升高血压升高甚至脑出血甚至脑出血心律失常心律失常心室纤颤心室纤颤禁忌证禁忌证脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等。高血压、高血压、第三十五页，讲稿共三十六页哦感感谢谢大大家家观观看看第三十六页，讲稿共三十六页哦