强直性脊柱炎目标治疗.ppt

关于强直性脊柱炎的目标治疗第一张，PPT共十九页，创作于2022年6月n强直性脊柱炎（AS）是一种累及脊柱和骶髂关节为特征的慢性进行性炎症疾病。如果及时诊断及合理治疗，多数患者的预后比RA好。对AS的病因及发病机制的研究推动了临床诊治的进展，新的治疗药物不断的出现，尤其是生物制剂的上市，对部分AS患者带来了新的获益。但这些药物治疗在为AS患者带来希望的同时，也存在一些争议与挑战。关于AS的治疗，目前国际上还没有“目标治疗”这一提法，尽管2006年EULAR和国际脊柱关节炎评价学会（ASAS）对AS的治疗以及抗肿瘤坏死因子（TNF）制剂的使用作出一系列推荐，并于去年10月的美国风湿病学会（ACR）年会报道了2009年的修订意见。以下根据“目标治疗”这一理念，结合国际组织的推荐与我国国情，对AS的治疗提出一些意见供同行参考与讨论。第二张，PPT共十九页，创作于2022年6月 一、AS的治疗应个体化n这对全球各地的AS患者应该都适用，临床治疗应该根据患者的临床表现（包括中轴、外周关节受累、肌腱端炎、关节外症状与体征）、当前症状的水平、临床发现以及预后指标（如疾病活动性/炎症、疼痛、功能、失能、残疾、结构损害、髋关节受累、脊柱畸形、患者总体状况、包括年龄、性别、共患病、现用药物等、以及患者的愿望与期望等）不断作出调整。对AS的疾病监测应该包括和临床表现相关的病史（如问卷）、临床测量、实验室检查、影像学，以及ASAS核心评价指标、监测频度应根据症状、严重程度和治疗情况个体化决定。目前比较切合实际的治疗目标应该是，尽早、最大程度地控制症状、改善功能、减少畸形。第三张，PPT共十九页，创作于2022年6月 二、非药物治疗是药物治疗的 重要补充nAS的恰当治疗应包括非药物疗法，包括患者教育和规律的锻炼，可以进个人和小组的理疗，必要时应发挥患者协会/组织以及自助小组的作用。Kraag等发现，和不治疗组比较，4个月个体化的物理治疗和疾病知识教育课明显改善AS患者的功能，但对疼痛的改善不明显，4个月的试验结束后，功能的改善可一直维持4个月而不需继续治疗。1项对照研究评价了自助教育对AS的影响，发现3周后教育组功能改善优于未教育组，但6个月后疼痛和功能的改善在两组差别不大。另一项对照研究发现心理治疗联合疾病教育对疼痛无影响，但焦虑有明显改善。截止2007年底，我国共有（助理）执业医师197万人，风湿科医师仅占其中的0.064%，目前全国从事风湿科专业的从业医师仅2200人左右。我国医患比的严重失调以及患者自助组织的缺失，患者对风湿病的认知非常差，许多患者自我学习的能力也不够，导致对疾病治疗的期望值与现实差别极大，我国风湿病医护人员今后在这方面面临的挑战还非常大。第四张，PPT共十九页，创作于2022年6月三、非甾体类抗炎药（NSAID）仍然 是一线治疗用药nNSAID因能够迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，并且减轻关节肿胀和疼痛，作为有疼痛和僵硬的AS患者的一线治疗药物已得到广泛的认可，对具有增高的GI和心血管风险的患者，推荐使用非选择性NSAID加胃粘膜保护剂，或选择性环氧合酶（COX）-2抑制剂。对乙酰氨基酚和鸦片类镇痛药物可考虑用于那些NSAID疗效不满意、有禁忌症或无法耐受者。n 研究显示，65%-83%的AS患者在服用NSAID,但是NSAID的较多不良反应限制了其长期应用。有10%-60%的患者服用NSAID后出现轻微的胃肠道不适症状，如恶心、消化不良、腹泻等。服用NSAID3个月后出现严重胃肠道并发症如消化性溃疡、胃出血、胃穿孔等的比例为1%-2%;连续服用12个月是该比例升至2%-4%。前瞻性对照研究数据显示，有消化性溃疡、胃肠道出血或心血管病史的患者服用NSAID后胃肠道严重并发症（出血、穿孔或梗阻）的发生危险可以增加2.0-2.5倍。共患疾病、NSAID类型、多种NSAID的应用、NSAID和糖皮质激素联合应用等均为危险因素。第五张，PPT共十九页，创作于2022年6月n 一项荟萃分析对9项随机、安慰剂对照试验进行评价，发现NSAID和昔布类抗炎药对AS患者的脊柱疼痛、外周关节疼痛和功能的改善均明显优于安慰剂。由于未对各NSAID进行逐一比较，无法评价某一特定药物是否优于另一药物。但是传统的NSAID由于较高的胃肠道不良反应如胃肠不适、甚至胃肠道溃疡、出血等而常常使医生在用药时处于两难的境地，如何权衡其治疗的利于弊是临床医生面对的挑战。昔布类抗炎药虽可减少严重胃肠道不良事件（消化道溃疡、出血）的发生，但是仍有相当多的患者发生消化不良与腹泻，尤其是近年来昔布类抗炎药在治疗肿瘤时发现的心血管事件的增加提醒广大医务工作者对这类药物在AS患者的长期使用中应密切观察这方面的不良反应。NSAID治疗的确切疗程以及降低不良反应的发生是许多临床医师所关注的问题，也是目前研究的重点之一。ASAS/EULAR的建议是：如无禁忌证，在疾病初期或炎症反应严重时规律、足剂量使用3个月以上，至少2种NSAID.2009年ASAS又修订为，在选择使用生物制剂前，患者应至少使用4周时间内对2种最大推荐剂量的NSAID无效。第六张，PPT共十九页，创作于2022年6月n 近年来重新引起学术界对NSAID治疗AS的重视是对其抗骨化作用的认识。脊柱融合是AS的临床与病理学特征，骶髂关节、脊柱骨突关节和椎间盘间隙的骨性融合随时间缓慢进展，但几乎见于所有病人，导致体态改变，灵活性丧失以及功能受限，尤其在晚期患者更明显。自从认识该病以来，人们对最理想的治疗方法的定义是可延缓或阻止脊柱融合，如果不能促进融合逆转的话。一般观点认为NSAID作为抗炎镇痛药物无病情改善作用。早在1975年，Boersma应用苯保泰松治疗AS可以延缓腰椎椎体的骨化。尽管多数AS患者的症状可以较满意地控制，寻找能改变脊柱融合速度的药物（即所谓病情改善药）的尝试一直令人失望。主要的原因是目前对脊柱炎症与融合的病理过程所知甚少，认识到TNF-是一种重要的介导AS中轴骨骼炎症反应的细胞因子固然重要，但其他细胞因子、细胞外酶和细胞介质也起重要作用。还不清楚导致骨性融合的过程以及炎症与骨化之间的关联。另外，脊柱融合发生缓慢，目前还没有足够敏感和可靠的方法来衡量短期内X线脊柱融合速率的变化。第七张，PPT共十九页，创作于2022年6月四、不鼓励全身使用皮质激素n随机对照研究提示关节内注射皮质激素对骶髂关节炎疼痛的改善明显优于安慰剂。骶髂关节周围注射皮质激素也有一定的疗效，并可持续8周以上（P=0.02）。目前没有关于关节腔注射皮质激素对AS患者外周关节炎和肌腱炎疗效的研究。有报道使用静脉甲强龙治疗顽固性、重症AS患者（级证据），没有关于口服皮质激素治疗AS的大系列研究。第八张，PPT共十九页，创作于2022年6月 五、如何选用病情缓解剂 （DMARD）n尽管柳氮磺胺吡啶（SSZ）和甲氨蝶呤似乎是国内风湿病医生治疗AS的首选药物，但目前没有明确的循证医学证据提示这2中DMARD对AS的中轴疾病有疗效。荟萃分析显示，至今共发表了12个随机对照研究治疗活动性AS，结论是SSZ对AS 患者的脊柱症状与功能改善不明显，但对脊柱关节炎相关的外周关节炎有改善。Dougados等发现SSZ可明显改善AS患者的肿胀关节数（P 0.01），接受SSZ治疗3年者出现外周关节炎症状的概率明显少于安慰剂组（P 0.05）。另1项荟萃分析显示，SSZ仅在3个临床指标（晨僵持续时间、晨僵程度和疼痛程度）和1个实验室指标（IgG水平）上优于安慰剂。德国Braun教授牵头完成的欧洲12个中心的、随机对照研究评价了SSZ对由活动性分类未定脊柱关节炎（uSpA）或早期AS引起的、症状在5年内的炎性腰痛的疗效。研究的结论是SSZ在治疗uSpA的症状与体征上与安慰剂比较差别不大，对无外周关节炎的IBP，SSZ似乎更有效。该结果与大家目前的认识与用药习惯截然相反，引起了一些争论与探讨。第九张，PPT共十九页，创作于2022年6月n 由于甲氨蝶呤在RA治疗获得巨大成功并已成为金标准，多年来一直有人希望甲氨蝶呤能在AS的治疗中重现辉煌，但目前还缺乏证据。甲氨蝶呤在我国被广泛用于AS的治疗，其根据主要是参考甲氨蝶呤对RA的治疗经验，尽管国内尚无随机对照研究资料，1项为期6个月的多中心前瞻性观察研究显示，甲氨蝶呤7.5mg/周对26例中的23例早期AS的晨僵时间、腰痛、牙痛关节数、患者及医师总体评价均由明显改善，但髋关节与胸、腰部活动度、免疫球蛋白及CRP水平治疗前后无明显变化。一项关于甲氨蝶呤治疗AS的系统性回顾，有3项随机对照研究，共涉及116例AS患者，每周口服甲氨蝶呤7.510.0mg，分别与安慰剂合用或单用萘普生1.0g/d对照。作者的结论是目前还缺乏证据支持将甲氨蝶呤用于AS的治疗。第十张，PPT共十九页，创作于2022年6月n 一些研究者尝试非口服方法给药以增强疗效和减少甲氨蝶呤的不良反应，也有人认为甲氨蝶呤之所以对AS缺乏疗效，可能是甲氨蝶呤的剂量不足，起不到免疫抑制和病情改善的作用。然而欧洲抗风湿联盟2006年大会报道的多中心开发研究显示，甲氨蝶呤20mg/周皮下给药，治疗6个月后ASAS20应答仅见于25%的患者，ASAS40应答仅见于10%的患者，没有患者达到ASAS70应答。这一研究结果再次否定了甲氨蝶呤对AS 的治疗作用。n面对这些相互矛盾的证据，临床工作中应如何选药？笔者个人的意见是：如果AS患者有以下预后不良因素，如髋关节受累、幼年发病、病初即有明显的炎症反应、明显的外周关节炎及关节外表现等，不妨在规律、足量使用NSAID的基础上加用甲氨蝶呤和（或）SSZ，因为这些药物价格低廉，副作用已经经过近30年的认识与考验，比较好观察与监测，同时也有部分循证医学证据支持的有效性研究。第十一张，PPT共十九页，创作于2022年6月 六、持续高度活动的 AS患者应选用TNF抑制剂n目前发表的双盲、安慰剂随机对照研究均证实了TNF抑制剂的疗效和不良反应，依那西普（Etanercept）、英夫利西单抗（Infliximab）而后阿达木单抗（Adalimumab）均可明显改善AS患者的疼痛与功能，是国内外目前治疗AS疗效最好、起效最迅速的药物，而且可以在治疗24周后明显改善骶髂关节或脊柱磁共振（MR）可见的病变，有可能明显减少疾病的致残率。这些优点使这3种药物在短时间内均被美国FDA和欧盟批准用于治疗AS，并迅速进入医疗保险报销的范围。国内的药物注册研究也证实了2种抗TNF制剂治疗AS的疗效与安全性、对广大中国风湿病医务工作者来说，最大的挑战是该类药物价格昂贵，远远超过广大AS患者的支付能力。第十二张，PPT共十九页，创作于2022年6月n 研究结果提示，炎症与AS骨破坏的启动相关，而一旦炎症已导致骨增生启动，此后发生的骨增生过程与炎症的关系就不那么密切了。最近研究也发现，炎症与关节强直通过某种方式相联系，但两者均为几乎独立的过程、可能受不同的遗传易感因子控制。因此对AS骨增生最有效的抑制可能要在早期炎症阶段（即结构性损伤发生之前）控制炎症。这也是为什么在刚刚举行的2010年EULAR上，对AS 的治疗强调应分秒必争。第十三张，PPT共十九页，创作于2022年6月七、沙利度胺（Thalidomide）的补充治疗作用n：沙利度胺于1957年作为治疗妊娠反应的镇静药物在欧洲上市，但1961年便由于导致上万例的海豹胎而退出市场。随后国外有沙利度胺治疗红斑结节性麻风、移植物抗宿主反应、艾滋病、结节病和结核病的个案报道，并发现其作用的基础为抗TNF以及IL-1、IL-6、前列腺素等炎症介质。n 目前发表的2项开放性研究证实，沙利度胺对难治性AS是一个极有潜在治疗价值的药物，在治疗那些有高度致残风险的AS患者方面，尤其是受经济条件限制的患者，沙利度胺应占有重要的地位。笔者的经验是将其作为生物制剂停药的后续补充治疗，可以减少疾病复发的概率，其疗效优于单用NSAID或SSZ，推荐的剂量为50mg/晚。根据个体差异可逐渐增加至100150mg/晚。主要不良反应为嗜睡、困倦等，国外报道多见的外周神经炎在国内患者中并不多见。第十四张，PPT共十九页，创作于2022年6月 八、雷公藤的治疗价值：n雷公藤的抗炎与免疫抑制作用已在RA、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的应用中得到证实，仅以少量非安慰剂对照的研究其在AS 的疗效与安全性。我国SFDA已经批准雷公藤用于治疗AS并在国内部分地区广泛使用，仅江苏省人民医院，2008年雷公藤的用量是62万片，2009年每月的用量为5万片。对雷公藤治疗AS患者的特殊忧虑是，AS患者的高发年龄为1822岁，其对男性生殖系统的抑制可能造成不育，应认真评价该治疗的风险与获益比。第十五张，PPT共十九页，创作于2022年6月九、外科手术在AS的治疗地位n无论年龄大小，如疼痛难以控制，出现残疾或由结构破坏的X线证据，推荐进行全髋置换。脊柱手术（如矫正性截骨术和固定术）对某些患者可能有益。导致明显功能障碍的脊柱后突畸形接受脊柱矫形手术后可使身体平衡、水平视野明显改善，并可减轻腹内压。第十六张，PPT共十九页，创作于2022年6月 总 结n 总之，人类自认识AS以来，对其早期诊断与治疗取得了很大的进步。NSAID类抗炎药可明显减轻AS患者的脊柱与外周关节疼痛，并可部分改善功能，其病情改善作用善待进一步证实。目前国内还缺乏循证医学的证据支持DMARD对AS 的疗效。如我国风湿病医生能按国际标准验证沙利度胺、SSZ、甲氨蝶呤、来氟米特和羟氯喹等DMARD对我国AS患者的疗效与安全性，将为广大的患者带来福音。已经开展的临床研究表明，TNF抑制剂对我国活动性AS患者的疗效肯定，安全性好，可明显改善疼痛与功能，具有明显的改善疾病病情作用，该类药物的延缓骨质破坏的作用还需要远期疗效、安全性资料进一步证实，价格因素将会因国产品的问世而得到改善。第十七张，PPT共十九页，创作于2022年6月n 对AS的最满意治疗应包括结合患者个体的实际情况，在充分评价其临床表现、疾病活动度、预后、社会经济状况、对治疗的期望值等因素后，制订综合的治疗方案，尽可能在较短的时间内达到临床缓解或降低疾病活动度，每13个月随诊了解疾病控制情况，并适当调整治疗方案，真正达到治疗疾病的目标。第十八张，PPT共十九页，创作于2022年6月感谢大家观看第十九张，PPT共十九页，创作于2022年6月