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药物制剂分析 现在学习的是第1页，共49页 原料药：主药 +杂质 制 剂：主药（复方、单方）+杂质+辅料 剂型 第一节第一节 药物制剂分析的特点药物制剂分析的特点现在学习的是第2页，共49页 可采用原料药的鉴别方法 但当辅料对主药的鉴别试验有干扰时，不能直接采用 如：阿司匹林片 不用IR鉴别 先消除辅料的干扰先消除辅料的干扰改用具有分离能力的方法改用具有分离能力的方法1.1.药物制剂的鉴别特点药物制剂的鉴别特点现在学习的是第3页，共49页杂质检查杂质检查杂质检查项目：杂质检查项目：检查在制剂的制备和贮藏过程中可能产生的杂质 葡萄糖注射液:5-羟甲基糠醛（原料不检），重金属杂质限量的要求：杂质限量的要求：阿司匹林 “水杨酸”0.1%阿司匹林片 “水杨酸”0.3%剂型方面的常规检查剂型方面的常规检查 保证药物制剂的均一性、安全性、有效性2.2.药物制剂的检查特点药物制剂的检查特点现在学习的是第4页，共49页 测定方法可能不同测定方法可能不同 辅料、共存成分有干扰：专属性辅料、共存成分有干扰：专属性 预处理预处理 主成分含量低：灵敏度主成分含量低：灵敏度 硫酸阿托品 原料：非水滴定法 片剂：酸性染料比色法3.3.药物制剂的含量测定特点药物制剂的含量测定特点现在学习的是第5页，共49页含量表示方法不同含量表示方法不同注射剂：注射剂：片剂：片剂：现在学习的是第6页，共49页含量合格范围不同含量合格范围不同 原料原料%片剂片剂 标示量的%阿司匹林99.5 95.0-105.0 VitB1 99.0 90.0-110.0 VitC 99.0 93.0-107.0现在学习的是第7页，共49页第二节第二节 片剂分析片剂分析一剂型检查一剂型检查口服普通片的常规检查口服普通片的常规检查 1 1重量差异重量差异 uniformity of mass,weight(mass)variationuniformity of mass,weight(mass)variation 定义定义：按规定方法称量，每片重量与平均片重之间 的差异。目的：目的：通过控制各片重量的一致性控制片剂中药 物含量的均匀程度保证用药剂量的准确。现在学习的是第8页，共49页糖衣片、肠溶衣：包衣前检查片芯的重量差异，合格后才能包衣，包衣后不再检查重量差异。薄膜衣片：包薄膜衣后检查重量差异并符合规定.测定：测定：取20片，测定每片重量与平均重量之间的差异，按规定判断。规定规定：标示量25mg或主要含量25%（g/g)的片剂 检查重量差异。现在学习的是第9页，共49页2崩解时限崩解时限 disintegration定义定义:口服固体制剂于规定条件下全部崩解溶散或成碎粒，并全部通过筛网除（不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外）所需的时间限度。目的：目的：控制片剂的质量，保证药物疗效测定：测定：崩解仪 6片 同时测定 不合格时另取6片复试.现在学习的是第10页，共49页规定：规定：37 素片 15 薄膜衣片 30 糖衣片 60 肠溶衣片=120完整(91000 盐酸液)60崩解(pH6.8 磷酸盐缓冲液)15-25 泡腾片 5 现在学习的是第11页，共49页u含量均匀度和溶出度检查含量均匀度和溶出度检查1.1.含量均匀含量均匀度 content uniformity定义定义:小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片（个）含量符合标示量的程度。规定：规定：凡检查此项的制剂不再检查重量差异现在学习的是第12页，共49页标示量 25mg或主要含量 25%（g/g)的片剂 应检查。对于药物的有效浓度与毒副反应浓度比较接近的品种，应检查。急救药品、毒剧药品，应检查。现在学习的是第13页，共49页方法与计算方法与计算（以标示量=100为参照值）：取10片（个），用规定的含量测定方法分别测定每片（个）药品以标示量为100的相对含量 X 然后计算算 A A+1.80 +1.80 S S =？S=标准差现在学习的是第14页，共49页判断标准：判断标准：（1 1）A A+1.80+1.80 S S15.0 15.0 符合规定符合规定（2 2）A A+S S15.0 15.0 不符合规定不符合规定（3 3）A A+1.80+1.80 S S15.0,15.0,且且 A A+S S15.015.0 另取另取2020片复试片复试,按按3030片计：片计：A A+1.45+1.45 S S15.0 15.0 符合规定符合规定 （若改变限度，则改15.0）现在学习的是第15页，共49页2.2.溶出度溶出度 dissolutiondissolution定义：定义：在规定条件下，药物从片剂等固体制剂中溶出的速率和程度。规定：规定：主要用于难溶性药物的固体制剂。凡检查溶出度的制剂，不再检查崩解时限。现在学习的是第16页，共49页溶出溶出过程程现在学习的是第17页，共49页 *溶出速率的数学表达式溶出速率的数学表达式:dW/dt=KS(CsatCsol)(Noyes-Whiteney方程方程)K：溶出速率常数，：溶出速率常数，S：固体药物表面积，：固体药物表面积，Csat：药物饱和溶液浓度，：药物饱和溶液浓度，Csol：任一时间药物溶液浓度：任一时间药物溶液浓度 *溶出介质的量至少为药物全部溶解时介质用量的溶出介质的量至少为药物全部溶解时介质用量的 3倍以上，以接近药物溶出的最佳条件（即漏槽条倍以上，以接近药物溶出的最佳条件（即漏槽条件），使件），使CsatCsol，则：，则：dW/dt=KS Csat 药物溶出理论药物溶出理论:现在学习的是第18页，共49页影响固体制剂药物溶出的因素：影响固体制剂药物溶出的因素：*固体药物表面积固体药物表面积*药物的理化性质药物的理化性质 溶解度溶解度 水合状态水合状态:通常，无水药物比水合药物有更大的溶解度 晶型：晶型：晶型不同，则溶解度可能不同 *制剂处方和工艺制剂处方和工艺现在学习的是第19页，共49页测定方法测定方法:蓝法，浆法，小杯法蓝法，浆法，小杯法 取6片（个）分别置溶出度仪的6个吊篮（或烧杯）中，370.5恒温下，在规定的溶液里按规定的转速操作，在规定时间内测定药物的溶出量.现在学习的是第20页，共49页国国际际上通常采用的四种溶出介上通常采用的四种溶出介质质pH 1.2 的溶液：的溶液：氯化钠2.0g，加水适量溶解，加盐酸7ml，再加水稀释至1000mlpH 4 醋酸醋酸盐缓盐缓冲液：冲液：0.05mol/L乙酸-0.05mol/L乙酸钠（16.4:3.6,v/v）pH 6.8 磷酸磷酸盐缓盐缓冲液：冲液：磷酸二氢钾3.4g和无水磷酸氢二钠3.55g，加水适量溶解并定容至1000ml，再稀释1倍水水现在学习的是第21页，共49页 现在学习的是第22页，共49页注意事项注意事项:溶出仪应平稳溶出仪应平稳严禁无水升温；水循环后，才能加热严禁无水升温；水循环后，才能加热防止搅拌桨击破溶出杯：防止搅拌桨击破溶出杯：转杆在升降过程中需拧紧转杆在升降过程中需拧紧转篮应干燥转篮应干燥调中心度、桨叶或网篮高度调中心度、桨叶或网篮高度选择合适的取样针垫、取样针选择合适的取样针垫、取样针取样和补液的速度要快取样和补液的速度要快试验结束后按试验结束后按STOPSTOP键，待画面消失后，切断电源键，待画面消失后，切断电源 先清洗转蓝或转轴，再取出杯子进行清洗。先清洗转蓝或转轴，再取出杯子进行清洗。现在学习的是第23页，共49页往复筒法往复筒法 USP Apparatus 3USP Apparatus 3美国药典方法：美国药典方法：现在学习的是第24页，共49页流通池法流通池法 USP Apparatus 4USP Apparatus 4现在学习的是第25页，共49页桨碟法碟法 USP Apparatus 5USP Apparatus 5圆筒法筒法 USP Apparatus USP Apparatus 6 6现在学习的是第26页，共49页 振动幅度：191毫米 振动频率：30次/分钟 溶剂体积：250毫升以内 采样时间点个数：视设备状况及制剂要求而定 控制盒控制盒机械托架机械托架加热器加热器往复架法往复架法 USP Apparatus 7现在学习的是第27页，共49页3.3.释放度释放度定义：定义：在规定溶剂中，药物从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂等口服制剂以及透皮制剂中释放的速率和程度。缓释制剂、控释制剂释放度的测定：缓释制剂、控释制剂释放度的测定：仪器和方法同溶出度的篮法篮法 但至少采用3个时间点取样。p473 突释 释药特性 释药是否完全现在学习的是第28页，共49页肠溶制剂释放度的测定：肠溶制剂释放度的测定：浆法浆法 先以0.1mol/L的盐酸为介质：溶出不得大于标示量的10%再以磷酸盐缓冲液（pH6.8）为介质透皮制剂释放度的测定：透皮制剂释放度的测定：小杯法小杯法现在学习的是第29页，共49页 二、含量测定二、含量测定u 糖类的干扰及其排除糖类的干扰及其排除 乳糖 糖类的水解产物 葡萄糖 干扰：干扰：氧化还原滴定 排除：排除：过滤 改用弱氧化剂，并做阴性对照试验还原性现在学习的是第30页，共49页例：硫酸亚铁片的含量：铈量法例：硫酸亚铁片的含量：铈量法 硫酸亚铁原料：高锰酸钾法硫酸亚铁原料：高锰酸钾法现在学习的是第31页，共49页u硬脂酸镁的干扰及其排除硬脂酸镁的干扰及其排除1.镁离子干扰配位滴定镁离子干扰配位滴定 掩蔽法排除掩蔽法排除:pH6-7.5时，酒石酸可掩蔽Mg2+现在学习的是第32页，共49页2.2.硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定法硬脂酸根离子干扰非水溶液滴定法 排除干扰：排除干扰：掩蔽法掩蔽法 酒石酸、草酸等掩蔽，生成难溶性的酒酒石酸镁石酸镁（草酸镁）和硬脂酸硬脂酸，不干扰测定。提取分离法提取分离法UVUV法法：硬脂酸镁无硬脂酸镁无UVUV吸收吸收现在学习的是第33页，共49页u滑石粉等水不溶附加剂的干扰及其排除滑石粉等水不溶附加剂的干扰及其排除 排除：排除：过滤法：水溶性药物过滤法：水溶性药物 提取分离法提取分离法现在学习的是第34页，共49页一、剂型检查一、剂型检查1 1注射液的装量注射液的装量 extractable volume of parenteral preparation 用干燥注射器及针头抽取检查。2 2注射用无菌粉末的装量差异：注射用无菌粉末的装量差异：用分析天平精密称定 检查用5 瓶，复试用10瓶 第三节第三节 注射剂分析注射剂分析现在学习的是第35页，共49页3.3.渗透压摩尔浓度渗透压摩尔浓度 osmolality渗透：渗透：溶剂通过半透膜由低浓度溶液向高浓度溶液 扩散的现象。渗透压：渗透压：阻止渗透所需施加的压力 以渗透压摩尔浓度表示 凡处方中添加了渗透压调节剂的制剂，均应控制其渗透压摩尔浓度。现在学习的是第36页，共49页4 4可见异物可见异物 foreign insoluble matter 检查50m以上的微粒灯检法：灯检法：装有日光灯的伞棚式装置（黑色不反光背景）光强1000-1500lx 无色溶液注射剂 2000-3000lx 有色溶液注射剂 粉针剂：粉针剂：先用规定量的溶剂完全溶解药粉，再按水针剂的 方法检查。光散射法光散射法:激光照射 不溶性微粒产生散射 散射光能量与不溶性微粒大小有关现在学习的是第37页，共49页 5不溶性微粒不溶性微粒 sub-visible particle or insoluble particlate matter 检查50m以下的微粒 光阻法 显微计数法现在学习的是第38页，共49页6 6无菌检查无菌检查 sterility 阴性对照：相应溶剂和稀释剂 阳性对照：对照菌液1 1）直接接种法：）直接接种法：用于非抗菌作用的供试品。2 2）薄膜过滤法：）薄膜过滤法：适用于有抗菌作用的供试品 药物被滤出 微生物被截留在滤膜中现在学习的是第39页，共49页7 7热原或细菌内毒素热原或细菌内毒素1 1）细菌内毒素）细菌内毒素 bacterial endotoxins 细菌细胞壁的组分，由脂多糖组成 检查：检查：凝胶法：凝胶限度试验、凝胶半定量试验 光度测定法：浊度法、显色基质法2）热原）热原 pyrogen:药品中含有的能引起体温升高的杂质 检查：家兔法现在学习的是第40页，共49页二含量测定二含量测定u抗氧剂的干扰及其排除抗氧剂的干扰及其排除 1 1常用抗氧剂：常用抗氧剂：NaNa2 2SOSO3 3 NaHSO NaHSO3 3 Na Na2 2S S2 2O O3 3 Na Na2 2S S2 2O O5 5 Vit C Vit C现在学习的是第41页，共49页2 2干扰与其消除干扰与其消除1 1）UVUV法法 如VitC max=243nm 消除：消除：避开干扰物的最大吸收2 2）氧化还原滴定法）氧化还原滴定法 如干扰碘量法，溴量法，铈量法，亚硝酸钠法等的测定现在学习的是第42页，共49页排除排除1 1：加掩蔽剂：加掩蔽剂 丙酮或甲醛丙酮或甲醛 丙酮或甲醛可掩蔽Na2SO3，NaHSO3 和 Na2S2O5注:甲醛也是还原剂，用作掩蔽剂时，宜选氧化性弱的滴定剂测定药物含量。现在学习的是第43页，共49页排除排除2：加酸分解：加酸分解（使抗氧剂分解）（使抗氧剂分解）Na2SO3，NaHSO3，Na2S2O3 和Na2S2O5 均可被强酸分解反应式：反应式：Na2SO3+2HCl 2NaCl+H2O+SO2NaHSO3+HCl NaCl+H2O+SO2 Na2S2O3+2HCl 2NaCl+H2O+S+SO2Na2S2O5+2HCl 2NaCl+H2O+2SO2现在学习的是第44页，共49页排除排除3：加弱氧化剂氧化：加弱氧化剂氧化常用弱氧化剂：H2O2、HNO3可和强还原剂（抗氧剂）发生反应，但不和药物反应。p487现在学习的是第45页，共49页u溶剂油的干扰及其排除溶剂油的干扰及其排除 干扰以水为溶剂的分析方法排除：排除：1 1有机溶剂稀释法有机溶剂稀释法 主药含量较高，取样量较少的注射剂，可用与水互溶互溶的有机溶剂稀释后，测定2 2萃取法萃取法 将药物萃取后测定3 3柱色谱法柱色谱法 现在学习的是第46页，共49页庚酸睾酮注射液的含量测定：p486 USP（32）采用反相柱色谱法反相柱色谱法消除注射用植物油的干扰。其柱分离系统为：担体 硅烷化硅藻土（极性小）固定相 正庚烷（用95%乙醇饱和）流动相 95%乙醇（用正庚烷饱和）取相当于100mg庚酸睾酮的供试品溶液与硅烷化硅藻土混匀，装入色谱柱中，以正庚烷饱和的95%乙醇洗脱色谱柱 注射用植物油注射用植物油由于极性小被滞留在柱极性小被滞留在柱上，而庚酸睾酮被洗脱下来；取适量95%乙醇洗脱液，水浴蒸干，残渣用甲醇溶解后与异烟肼试剂反应，于380nm波长处测定吸光度。现在学习的是第47页，共49页第四节第四节 复方制剂分析复方制剂分析p487-491p487-491色谱法是复方制剂分析中应用最广泛的方法色谱法是复方制剂分析中应用最广泛的方法现在学习的是第48页，共49页本章基本要求掌握药物制剂分析的特点(与原料药相比)掌握常见辅料的干扰和排除方法掌握片剂和注射剂的剂型检查项目熟悉复方制剂分析中实例的原理、方法等现在学习的是第49页，共49页