离子通道概论和钙通道阻滞药讲稿.ppt

关于离子通道概论和关于离子通道概论和钙通道阻滞药钙通道阻滞药第一页，讲稿共三十八页哦第一节第一节 离子通道概论离子通道概论 离子通道（ion channels）是细胞膜中的跨膜蛋白质分子，在脂质双分子层膜上构成具有高度选择性的亲水性孔道，对某些离子能选择通透，其功能是细胞生物电活动的基础。第二页，讲稿共三十八页哦离子通道药理学离子通道药理学Patch-clampPatch-clamp技术技术新药开发新药开发NaNa+,Ca,Ca2+2+,K,K+,Cl,Cl-等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定第三页，讲稿共三十八页哦 离子通道的特性离子通道的特性1.1.离子选择性：离子选择性：某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散某一种离子只能通过与其相应的通道跨膜扩散2.2.门控特性：门控特性：离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称离子通道一般都具有相应的闸门，通道闸门的开启和关闭过程称为门控（为门控（gatinggating）第四页，讲稿共三十八页哦离子通道的状态离子通道的状态u激活：在外界因素作用下，通道允许某种或某些激活：在外界因素作用下，通道允许某种或某些离子顺浓度差和电位差通过细胞膜离子顺浓度差和电位差通过细胞膜u失活：通道关闭并且外来刺激不能使之进入开放失活：通道关闭并且外来刺激不能使之进入开放状态状态u关闭：安静时通道所处状态，如遇适当刺激，可关闭：安静时通道所处状态，如遇适当刺激，可进入激活状态进入激活状态第五页，讲稿共三十八页哦第六页，讲稿共三十八页哦常见离子通道分类常见离子通道分类n钠通道钠通道n钙通道钙通道 电压门控钙通道：电压门控钙通道：L,N,T,P,Q,R型；型；配体调控性钙通道：配体调控性钙通道：IP3Rs,RyRsn钾通道钾通道 电压依赖性钾通道：电压依赖性钾通道：Ikr,Iks,Ito,If等；等；钙依赖性钾通道：钙依赖性钾通道：BKCa,IKCa,SKCa等；等；内向整流钾通道：内向整流钾通道：KATP,KAch,KIR等等；n氯通道氯通道 -氨基丁酸受体（氨基丁酸受体（GABA-R)GABA-R)第七页，讲稿共三十八页哦（一）钠通道（一）钠通道钠通道（sodium channels）是选择性允许Na+跨膜通过的离子通道。目前对钠通道特征、门控动力学及生理意义研究得比较清楚。钠通道主要是电压门控离子通道，其功能是维持细胞膜兴奋性及其传导。在心脏、神经和肌肉细胞，动作电位始于快钠通道的激活，钠离子内流引起动作电位的0期去极化。第八页，讲稿共三十八页哦第九页，讲稿共三十八页哦（二）钙通道（二）钙通道钙通道（钙通道（calcium channelscalcium channels）在正常情况下为细）在正常情况下为细胞外胞外CaCa2+2+（CaCa2+2+oo）内流的离子通道。膜上存在两大类）内流的离子通道。膜上存在两大类钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目钙离子通道，即电压门控钙通道和受体激活的钙通道。目前已克隆出前已克隆出L L、N N、T T、P P、Q Q和和R 6R 6种亚型的电压依赖性钙种亚型的电压依赖性钙通道，其中通道，其中L-L-亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最亚型钙通道是细胞兴奋时外钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位主要途径，分布于各种兴奋细胞，是心肌动作电位2 2相平台期形成的主要离子流。相平台期形成的主要离子流。第十页，讲稿共三十八页哦第十一页，讲稿共三十八页哦（三）钾通道（三）钾通道钾通道（potassium channel）是选择性允许K+跨膜通过的离子通道。钾通道按其电生理特性不同分为：1.电压依赖性钾通道，包括外向延迟整流钾通道IK，瞬时外向钾通道Ito，起博电流If。2.钙依赖性钾通道，包括高（BK）、中（IK）和低（SK）电导钙依赖性钾通道3个亚型。3.内向整流钾通道，包括内向整流钾通道（KIR），ATP敏感的钾通道(KATP)及乙酰胆碱激活的钾通道（KAch）。第十二页，讲稿共三十八页哦（四）氯通道（四）氯通道 氯通道氯通道（chloridechannels）主要发挥稳定细胞膜电位和主要发挥稳定细胞膜电位和抑制动作电位产生的作用；在调节细胞体积、维持细胞的抑制动作电位产生的作用；在调节细胞体积、维持细胞的内环境稳定中也起重要作用。主要包括电压敏感氯通道，内环境稳定中也起重要作用。主要包括电压敏感氯通道，囊性纤维跨膜电导调节体（囊性纤维跨膜电导调节体（CFTRCFTR），），-氨基丁酸受体氯氨基丁酸受体氯通道通道。第十三页，讲稿共三十八页哦 离子通道的生理功能离子通道的生理功能（一）决定细胞的兴奋性、不应性和传导性（二）介导兴奋-收缩耦联和兴奋分泌耦联（三）调节血管平滑肌的舒缩活动（四）参与细胞跨膜信号转导过程（五）维持细胞正常形态和功能完整性第十四页，讲稿共三十八页哦第二节第二节 作用于离子通道的药物作用于离子通道的药物 第十五页，讲稿共三十八页哦一、作用于钠通道的药物作用于钠通道的药物主要是钠通道阻滞药，临床常用的有局部麻醉药，抗癫痫药和I类抗心律失常药。临床上使用的I类抗心律失常药为一类重要的作用于钠通道的抗心律失常药。第十六页，讲稿共三十八页哦抗心律失常药的分类nI I类：类：NaNa+通道阻滞药通道阻滞药IaIa类：类：适度适度阻滞Na+通道，奎尼丁、普鲁卡因酰胺等IbIb类类：轻度轻度阻滞Na+通道，利多卡因、苯妥因钠IcIc类：类：重度重度阻滞Na+通道，普鲁帕酮、氟尼卡nIIII类：类：-肾上腺素受体阻断药，普奈洛尔等nIIIIII类：类：选择性延长复极过程的药：胺碘酮nIVIV类：类：Ca2+拮抗药，维拉帕米等n其他其他类：类：腺苷第十七页，讲稿共三十八页哦二、作用于钾通道的药物二、作用于钾通道的药物钾通道阻滞药钾通道阻滞药（potassium channel blockers,PCBs）钾通道开放药钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs）第十八页，讲稿共三十八页哦钾通道阻滞药（钾通道阻滞药（PCBsPCBs）1.选择性PCBs：主要有蜂毒明肽（apamin）可抑制平滑肌细胞、神经瘤细胞和肝细胞膜上的低电导钙激活的钾通道；北非蝎毒素（charybdotoxin,CTX）、树眼镜蛇毒素（dendrotoxin,DTX），可选择性阻滞瞬间外向钾电流。2.非选择性PCBs：主要是四乙基铵（TEA）和4-氨基吡啶（4-aminopyridine,4-AP）。3.磺酰脲类降糖药，如格列本脲（glibenclamide）选择性阻滞ATP敏感的钾通道。4.新类抗心律失常药：如索他洛尔阻滞心肌钾通道，延长动作电位时程。第十九页，讲稿共三十八页哦钾通道开放药钾通道开放药钾通道开放药（potassium channel openers,PCOs）是选择性作用于钾通道，增加细胞膜对钾离子的通透性，促进钾离子外流的一类药物。目前合成的钾通道开放药（PCOs）都是作用于KATP通道的，如克罗卡林（cromakalim）。PCOs目前临床已用于高血压、心绞痛和心肌梗死等的治疗。第二十页，讲稿共三十八页哦钾通道开放药（钾通道开放药（PCOs）的药理作用）的药理作用心肌心肌：通过开放细胞膜上的：通过开放细胞膜上的KATPKATP，使动作电位时程剂量依赖性，使动作电位时程剂量依赖性缩短，使平台期钙内流减少而缩短，使平台期钙内流减少而对缺血心肌产生保护作用对缺血心肌产生保护作用。血管血管：扩张血管作用扩张血管作用。多数。多数PCOsPCOs可松弛外周动脉、静脉、可松弛外周动脉、静脉、冠状血管、肺血管和脑血管，可减弱门静脉的自发性活动；冠状血管、肺血管和脑血管，可减弱门静脉的自发性活动；多数多数PCOsPCOs对前列腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素、血栓素对前列腺素、去甲肾上腺素、血管紧张素、血栓素有抑制作用。有抑制作用。其它其它：对膀胱、子宫、气管等平滑肌均表现为抑制作用；：对膀胱、子宫、气管等平滑肌均表现为抑制作用；作用于胰岛素作用于胰岛素细胞促进胰岛素分泌；调控脑内神经递质细胞促进胰岛素分泌；调控脑内神经递质的释放。的释放。第二十一页，讲稿共三十八页哦钾通道开放药（钾通道开放药（PCOs）的应用前景）的应用前景1.高血压高血压2.心绞痛和心肌梗塞心绞痛和心肌梗塞3.哮喘哮喘4.慢性闭塞性动脉疾病慢性闭塞性动脉疾病5.脑动脉痉挛脑动脉痉挛6.惊厥惊厥第二十二页，讲稿共三十八页哦第三节第三节 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙通道阻滞药（calcium channel blockers）是一类阻滞Ca2+从细胞外液经电压依赖性钙通道流入细胞内的药物 又称钙拮抗药（calcium antagonists）第二十三页，讲稿共三十八页哦一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义(一一)细胞内钙的调节细胞内钙的调节第二十四页，讲稿共三十八页哦（二）钙离子的病理生理意义（二）钙离子的病理生理意义 钙离子钙离子在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。钙超载钙超载(calciumoverload)在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。第二十五页，讲稿共三十八页哦二、钙通道阻滞药分类二、钙通道阻滞药分类WHO分类分类(1987年年)选择性钙通道选择性钙通道(L型型)阻滞药阻滞药I类类苯烷胺类苯烷胺类(phenylalkylamines,PAAs)如：如：维拉帕米维拉帕米(verapamil)加洛帕米加洛帕米(gallopamil)噻帕米噻帕米(tiapamil)II类类二氢吡啶类二氢吡啶类(dihydropyridines,DHPs)如：如：硝苯地平硝苯地平(nifedipine)尼卡地平尼卡地平(nicardipine)尼群地平尼群地平(nitrendipine)氨氯地平氨氯地平(amlodipine)尼莫地平尼莫地平(nimodipine)III类类苯并噻氮苯并噻氮类类(benzothiazepines,BTZs)如：如：地尔硫地尔硫(diltiazem)克仑硫克仑硫(clentiazem)二氯夫利二氯夫利(diclofurine)第二十六页，讲稿共三十八页哦 按应用的时间先后分类，分为三代按应用的时间先后分类，分为三代 （1）第一代 维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓 特点：疗效稳定 不良反应少 临床应用广泛 (2)第二代 非洛地平 尼莫地平 尼群地平等 特点 具有高度的血管选择性 性质稳定 疗效确切 (3)第三代 普尼地平 氨氯地平 苄普地平等 特点 具有高度的血管选择性 兼具半衰期长 作用持久第二十七页，讲稿共三十八页哦钙通道阻滞药与通道蛋白结合后，可降低通道开放的频率，延钙通道阻滞药与通道蛋白结合后，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。长通道处于失活态的时间。L型钙通道型钙通道 1亚单位上有三种不同种亚单位上有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点类钙通道阻滞药的结合位点。钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的作用机制第二十八页，讲稿共三十八页哦（二）钙通道阻滞药作用特点（二）钙通道阻滞药作用特点1.电压依赖性电压依赖性膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。2.频率依赖性频率依赖性钙钙通通道道单单位位时时间间内内开开放放的的次次数数越越多多，药药物物进进入入细细胞胞越越多多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。第二十九页，讲稿共三十八页哦二、药理作用和临床应用二、药理作用和临床应用 (一一)对心肌的作用对心肌的作用1.负性肌力作用负性肌力作用(negativeinotropicaction)2.负性频率负性频率(negativechronotropicaction)负性传导作用负性传导作用(negativedromotropicaction)3.保护缺血心肌作用保护缺血心肌作用4.抗心肌肥厚作用抗心肌肥厚作用第三十页，讲稿共三十八页哦(二二)对平滑肌的作用对平滑肌的作用1.血管平滑肌血管平滑肌 明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧支循环量，改明显舒张动脉血管，增加冠状动脉流量及侧支循环量，改善心善心绞痛的症状。绞痛的症状。2.其他平滑肌其他平滑肌对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、对支气管平滑肌松弛作用较为明显，较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。输尿管及子宫平滑肌。(三三)抗动脉粥样硬化的作用抗动脉粥样硬化的作用减减轻轻Ca2+超超载载引引起起的的动动脉脉壁壁损损害害，抑抑制制平平滑滑肌肌增增殖殖和和动动脉脉基基质质蛋蛋白白质质合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。合成，增加血管顺应性，抑制脂质过氧化，保护内皮细胞。第三十一页，讲稿共三十八页哦(四四)对红细胞和血小板的作用对红细胞和血小板的作用 1.对红细胞膜的稳定作用对红细胞膜的稳定作用抑制抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内经电压依赖性钙通道内流，降低细胞内Ca2+浓度，增强红浓度，增强红细胞的变形能力，降低血液黏滞度。细胞的变形能力，降低血液黏滞度。2.对血小板活化的抑制作用对血小板活化的抑制作用抑抑制制Ca2+内内流流，阻阻止止血血小小板板聚聚集集与与活活性性产产物物合合成成、释释放放。还还能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜能促进膜磷脂的合成，稳定血小板膜。第三十二页，讲稿共三十八页哦(五五)对肾脏的作用对肾脏的作用 扩扩张张肾肾入入球球、出出球球小小动动脉脉，有有效效降降低低肾肾血血管管阻阻力力，增增加加肾肾血血流流量量及及肾肾小小球球滤滤过过率率，抑抑制制水水和和电电解解质质的的重重吸吸收收，因因而而有有不不同同程度的排钠利尿作用。程度的排钠利尿作用。抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环。抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生，改善肾微循环。第三十三页，讲稿共三十八页哦临床应用临床应用1.防治心绞痛防治心绞痛变异型心绞痛变异型心绞痛(variantangina)扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。劳累型心绞痛劳累型心绞痛(exertionalangina)或稳定型心绞痛或稳定型心绞痛与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。不稳定型心绞痛不稳定型心绞痛(unstableangina)第三十四页，讲稿共三十八页哦2.2.治疗心律失常治疗心律失常治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常。治疗室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常。3.3.抗高血压抗高血压舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。二氢吡啶类药二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。管作用较强，用于控制严重高血压。Verapamil和和diltiazem可用于轻、中度高血压。可用于轻、中度高血压。扩血管作用强度依次为扩血管作用强度依次为nifedipineverapamildiltiazem第三十五页，讲稿共三十八页哦4.4.治疗脑血管疾病治疗脑血管疾病预防蛛网膜下腔出血导致的血管痉挛和脑血栓预防蛛网膜下腔出血导致的血管痉挛和脑血栓5.5.其它其它外周血管痉挛性疾病、雷诺病、支气管哮喘、偏头痛等外周血管痉挛性疾病、雷诺病、支气管哮喘、偏头痛等第三十六页，讲稿共三十八页哦不良反应不良反应不良反应不良反应常常见见有有头头痛痛、面面部部潮潮红红、头头晕晕、脚脚踝踝水水肿肿，在在二二氢氢吡吡啶啶类类药药物物中中更更为为多多见见。胃胃肠肠道道反反应应有有恶恶心心、食食管管反反流流、呕呕吐吐。Verapamil还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生。还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生。严严重重的的不不良良反反应应如如低低血血压压。在在左左室室收收缩缩功功能能降降低低患患者者，可可加加重重心心力力衰衰竭竭；在在心心脏脏传传导导系系统统疾疾病病患患者者，会会导导致致心心动动过过缓缓或或心心脏脏停停搏搏。多发生在服用多发生在服用verapamil和和diltiazem的患者。的患者。第三十七页，讲稿共三十八页哦感感谢谢大大家家观观看看第三十八页，讲稿共三十八页哦