口服降糖药治疗PPT课件.ppt

关于口服降糖药治疗第一张，PPT共九十四页，创作于2022年6月糖尿病控制生活方式(饮食+运动)改进为最基本治疗合理选用口服降糖药及胰岛素尽可能防止、延缓慢性并发症发生长期，良好控制血糖为治疗的关键全面控制危险因子：-高血压、高血脂、肥胖等第二张，PPT共九十四页，创作于2022年6月糖尿病治疗：团队协作 患者糖尿病教育人员营养师理疗师/内分泌科医生心理医生眼保健人员血管外科医生内科医生药师肾脏科医生神经科医生第三张，PPT共九十四页，创作于2022年6月ADA糖尿病患者血糖控制目标（具体目标应当个体化）生化指标 非糖尿病 目标空腹血糖(mg/dl)110 80-120寝时血糖(mg/dl)120 100-140HbA1c(%)6 1.41.4mg/dlmg/dl；n急性、慢性酸中毒；急性、慢性酸中毒；n心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；心、肝、肺疾病，伴缺氧、酸中毒倾向；n妊娠。妊娠。第四十三张，PPT共九十四页，创作于2022年6月双胍类药物治疗的缺点可造成乳酸酸中毒，肾功能损害时禁用老人慎用，有增加乳酸性酸中毒的危险常伴随消化道副作用需分次与食物同服，这可能影响患者的依从性与多种药物有相互作用治疗一年后有44%的患者中断治疗第四十四张，PPT共九十四页，创作于2022年6月糖酐酶抑制剂第四十五张，PPT共九十四页，创作于2022年6月糖酐酶抑制剂的作用机理伏格列波糖葡萄糖淀粉酶寡糖或双糖多糖阿卡波糖单糖双糖酶第四十六张，PPT共九十四页，创作于2022年6月葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶(glucosidase)抑制剂抑制剂阿卡波糖阿卡波糖(Acarbose)作用机理作用机理n抑制抑制葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分葡萄糖苷酶，此酶将小分子复合糖分解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收；解为单糖，主要为葡萄糖后，方能吸收；n延缓肠道碳水化合物的吸收延缓肠道碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；降低餐后高血糖；n减轻餐后高血糖对减轻餐后高血糖对细胞的刺激作用；细胞的刺激作用；n增加胰岛素敏感性增加胰岛素敏感性 。第四十七张，PPT共九十四页，创作于2022年6月糖酐酶抑制剂的作用机理餐后血糖糖酐酶抑制剂磺酰脲类二甲双胍肝糖产生外周组织的利用肠道对葡萄糖吸收胰岛素分泌Mooradian AD,Thurman Je.Drugs.1999;57(1):19-29第四十八张，PPT共九十四页，创作于2022年6月阿卡波糖 抑制糖的分解 延缓糖的吸收u竞争性抑制竞争性抑制 糖苷酶糖苷酶u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血阿卡波糖寡糖小肠细胞餐后血糖峰值降低第四十九张，PPT共九十四页，创作于2022年6月阿卡波糖:延缓碳水化合物的吸收3210消化/吸收十二指肠空 肠回 肠加用阿卡波糖未用阿卡波糖30cm120cm130cmClisold S.Drugs 1988;35:214-243Ruppin H et al.Gastroenterology 1988;95:93-99第五十张，PPT共九十四页，创作于2022年6月阿卡波糖适应症阿卡波糖适应症n用于用于2 2型糖尿病治疗；型糖尿病治疗；n可单独应用；可单独应用；n也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二也可与磺脲类或二甲双胍联合应用，提高疗效，改善上二类药物的效果类药物的效果(UKPDSUKPDS证明证明)；n对用胰岛素治疗的对用胰岛素治疗的1 1型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿型糖尿病血糖不稳定者，可合用阿卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血卡波糖，可改善血糖控制，但二者应减量，并注意低血糖的发生；糖的发生；第五十一张，PPT共九十四页，创作于2022年6月 阿卡波糖禁忌症阿卡波糖禁忌症n对此药呈过敏反应；对此药呈过敏反应；n肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；肠道疾病：炎症、溃疡、消化不良、疝等；n肾功能减退，血清肌酐肾功能减退，血清肌酐2.02.0mg/dlmg/dl；n肝硬化；肝硬化；n糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术糖尿病伴急性并发症、感染、创伤、手术酮症酸中酮症酸中毒；毒；n妊娠、哺乳；妊娠、哺乳；n合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱合用助消化药、制酸药、胆盐等可削弱葡萄糖葡萄糖苷酶抑制的效果。苷酶抑制的效果。第五十二张，PPT共九十四页，创作于2022年6月阿卡波糖治疗效果阿卡波糖治疗效果n可显著降低餐后高血糖；可显著降低餐后高血糖；n空腹血糖亦可有轻度降低；空腹血糖亦可有轻度降低；nHbA1cHbA1c降低约降低约1 1，与磺脲类合用，与磺脲类合用HbA1cHbA1c可降低约可降低约2 2；n不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；不增高血清胰岛素，反而使其稍降低；n不增加体重，少数病人体重可下降；不增加体重，少数病人体重可下降；n单独应用不引起低血糖；单独应用不引起低血糖；与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，与其他降糖药或胰岛素合用有可能引起低血糖，如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。如发生应采用葡萄糖治疗，其他糖类无效。第五十三张，PPT共九十四页，创作于2022年6月阿卡波糖用药方法阿卡波糖用药方法n原则：开始量小，缓慢增加；原则：开始量小，缓慢增加；n在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟在就餐时，先服药随即进餐，过早或过迟服药降低效果；服药降低效果；n开始时每日开始时每日2 23 3次，每次次，每次2525mgmg以后逐步缓慢加量，最多增以后逐步缓慢加量，最多增至每日至每日100100mg Tidmg Tid；n老年人用量酌减。老年人用量酌减。第五十四张，PPT共九十四页，创作于2022年6月阿卡波糖副作用阿卡波糖副作用n主要副作用为消化道反应，由于治疗初期主要副作用为消化道反应，由于治疗初期碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结碳水化合物在小肠内未完全吸收，到达结 肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气肠时，在细菌作用下发酵所致腹胀，排气 增加、腹痛、腹泻；增加、腹痛、腹泻；n经数周后，小肠中、下段经数周后，小肠中、下段葡萄糖苷酶被诱葡萄糖苷酶被诱导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，导出来，碳水化合物在整个小肠内逐渐吸收，不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。不到达结肠，消化道反应即减轻、消失。第五十五张，PPT共九十四页，创作于2022年6月糖酐酶抑制剂治疗的缺点常有消化道副反应与多种药物有相互作用可能加重磺脲类的低血糖作用每天三次与食物同服，可能影响依从性治疗一年后有本质区别51%的患者中断治疗第五十六张，PPT共九十四页，创作于2022年6月非磺脲类促胰岛素分泌剂第五十七张，PPT共九十四页，创作于2022年6月控制餐后高血糖的重要性diabetes intervention study(DIS)餐后高血糖是引起心肌梗塞发生的危险因素餐后高血糖使心血管并发症死亡率升高空腹血糖水平与心肌梗塞发病率及死亡率无 显著的统计学差异第五十八张，PPT共九十四页，创作于2022年6月控制餐后高血糖的重要性 UKPDS证实：长期有效控制餐后高血糖，能显著减低糖尿病并发症，特别是心血管疾病的危险性专家指出：流行病学及机理学研究表明，餐后代谢紊乱将导致心血管病变的发生，纠正餐后代谢紊乱，将是预防及治疗糖尿病引起心血管病变策略的重要部分第五十九张，PPT共九十四页，创作于2022年6月治疗的需求通常2型糖尿病患者多有肾脏功能不全、心血管病变及肝脏问题，并且这些患者有忘记进餐或者需要加餐的可能。因为这些原因，所以在治疗时需要选用一种作用持续时间较短的药物，这种药物引起低血糖的危险性较低。第六十张，PPT共九十四页，创作于2022年6月非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide)化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物化学结构：非磺酰脲类，为苯甲酸衍生物促进促进 细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类细胞分泌胰岛素的作用机理基本同磺脲类与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药合用与二甲双胍联合应用可取得良好降糖效果，明显优于二药合用单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用单独应用时，低血糖发生较少，且多轻微，与二甲双胍合用时则需注意避免较重低血糖时则需注意避免较重低血糖此药主要由肝脏此药主要由肝脏CYP 3A4CYP 3A4酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆酶系代谢为非活性物，肝损害者血浆药物浓度升高药物浓度升高第六十一张，PPT共九十四页，创作于2022年6月药代动力学2520151050 100 200 300 400服药后时间（分钟）药物浓度(mg/L)第六十二张，PPT共九十四页，创作于2022年6月非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide)瑞格列奈与瑞格列奈与SUSU有以下区别有以下区别 与钾离子通道上分子量为与钾离子通道上分子量为3636kDakDa蛋白亚基特异性结合蛋白亚基特异性结合 不象不象SUSU类，如格列本脲与类，如格列本脲与140140kDakDa的的SUSU受体结合受体结合 促胰岛素分泌作用较促胰岛素分泌作用较SUSU迅速，在就餐时服用即可，不必迅速，在就餐时服用即可，不必 在餐前半小时服在餐前半小时服单独应用于单独应用于2 2型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，型糖尿病，可使空腹及餐后血糖下降，HbA1cHbA1c下降下降第六十四张，PPT共九十四页，创作于2022年6月非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：瑞格列奈（瑞格列奈（Repaglinide)CYP 3A4CYP 3A4抑制剂，如酮康唑、红霉素等可升高此药血浆浓度；抑制剂，如酮康唑、红霉素等可升高此药血浆浓度；CYPCYP诱导剂，如利福平、苯妥英钠可降低此药血浆浓度诱导剂，如利福平、苯妥英钠可降低此药血浆浓度此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，此药特点为能快速使胰岛素释放，有利于控制餐后高血糖，便于病人就餐时服用便于病人就餐时服用能否减轻对能否减轻对B B细胞的刺激，从而减慢继发性失效的发生，细胞的刺激，从而减慢继发性失效的发生，尚有待于长期观察作出评价尚有待于长期观察作出评价第六十五张，PPT共九十四页，创作于2022年6月瑞格列奈降低餐后高血糖的效用降低餐后血糖5.7mmol/L降低空腹血糖4.1mmol/L降低HbA1c1.8%第六十六张，PPT共九十四页，创作于2022年6月瑞格列奈与其他降糖药物对HbA1c影响的比较纵坐标为：HbA1c(%)减少的值二甲双胍瑞格列奈格列比嗪曲格列酮糖酐酶抑制剂0-0.5-1-1.5-2-2.5第六十七张，PPT共九十四页，创作于2022年6月瑞格列奈临床安全性及耐受性瑞格列奈临床安全性及耐受性 92 92经粪胆途径排出，无肾毒性作用经粪胆途径排出，无肾毒性作用无肝毒性无肝毒性胃肠道反应罕见胃肠道反应罕见不加速不加速 细胞功能衰竭细胞功能衰竭很少出现餐后低血糖反应很少出现餐后低血糖反应第六十八张，PPT共九十四页，创作于2022年6月瑞格列奈治疗的缺点可引致低血糖，应餐前服用以减少此作用与多种药物有相互作用依从性受到多次服用的影响第七十一张，PPT共九十四页，创作于2022年6月非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：非磺酰脲类促胰岛素分泌剂：纳格列奈（纳格列奈（Nateglinide)化学结构：非磺酰脲类，为苯丙安酸衍生物化学结构：非磺酰脲类，为苯丙安酸衍生物作用方式基本同于磺脲类，促使作用方式基本同于磺脲类，促使KATPKATP通道关闭，膜去极化，通道关闭，膜去极化，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌；但钙通道开放，钙离子内流，胰岛素颗粒移动，胰岛素分泌；但与与KATPKATP通道结合、离解的速度皆快、刺激胰岛素分泌的作用快通道结合、离解的速度皆快、刺激胰岛素分泌的作用快速而短暂速而短暂KATPKATP通道的组织选择性较通道的组织选择性较SUSU好，对血管内皮细胞、心肌细胞好，对血管内皮细胞、心肌细胞KATPKATP通道的结合较少通道的结合较少具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少具快速降低餐后高血糖的作用，单独应用低血糖较少第七十二张，PPT共九十四页，创作于2022年6月唐力唐力 源自天然氨基酸的胰岛素分泌模式调节剂源自天然氨基酸的胰岛素分泌模式调节剂 格列本脲氯茴苯酸瑞格列奈HNOSOOOOOOHOOHOOHOOH2NO那格列奈HOOD-苯丙氨酸HNHNHNHNHN甲磺丁脲SOOHNHN格列吡嗪格列美脲OOOOSOOOSOONNHNHNHNHNHNHNOCLNO氯茴苯酸基团磺脲基团氯茴苯酸基团磺脲基团唐力第七十三张，PPT共九十四页，创作于2022年6月基线=1 周胰岛素 AUC从基线的变化(012 小时)p0.05 格列本脲及那格列奈与安慰剂比较p0.05 格列本脲和那格列奈比较30025020015010050050胰岛素(pmol/L)时间(小时)0123456789101112那格列奈 120 mg(n=51)格列本脲10 mg(n=50)Hollander PA et al.Diabetes 2000;49(Suppl 1):449-P(Study B355)双盲，安慰剂对照，平行分组，152名2型糖尿病患者，共治疗8周安慰剂(n=51)唐力调节胰岛素分泌模式的作用唐力调节胰岛素分泌模式的作用第七十四张，PPT共九十四页，创作于2022年6月平均BMI:27.8Uchino H,et al；Endocr J：47:639-41,2000血糖水平胰岛素水平那格列奈组安慰剂组015 306090120150180(min)0100200300(mg/dL)BS*(n=10)(U/mL)0306090120150180(min)0406080IRI2015*(n=10)那格列奈对肥胖那格列奈对肥胖2 2型糖尿病患者的作用型糖尿病患者的作用那格列奈有效控制肥胖那格列奈有效控制肥胖2 2型糖尿病患者的血糖，但并不增型糖尿病患者的血糖，但并不增加胰岛素的分泌总量加胰岛素的分泌总量第七十五张，PPT共九十四页，创作于2022年6月药代动力学药代动力学:快速吸收、快速清除快速吸收、快速清除 Karara AH,et al.J Clin Pharm 1999;39:1729;Weaver ML,et al.Drug Metab Dispos 2001;29:41521;Keilson L,et al.J Clin Endocrinol Metab 2000;85(3):10816;Choudhury S,et al.J Clin Pharmacol 2000;40(6):63440餐前1分钟服药8 0 2 4血药浓度(mg/ml)时间(服药后小时)6420第七十六张，PPT共九十四页，创作于2022年6月 文献提示：文献提示：v唐力治疗肥胖的2型糖尿病患者时并不增加胰岛素的分泌总量，而是通过恢复正常胰岛素分泌模式降低血糖v因此严格的药代动力学角度区分：唐力不是胰岛素促泌剂而是胰岛素分泌模式调节剂第七十七张，PPT共九十四页，创作于2022年6月注：确诊低血糖的患者约占2。8.58.07.57.06.56.0(n=58)基线值11 周HbA1c(%)P=0.001(US01)8.2%7.1%唐力可有效降低未经治疗的轻中度高血糖患者的HbA1c第七十八张，PPT共九十四页，创作于2022年6月唐力与二甲双胍长期降低唐力与二甲双胍长期降低HbA1cHbA1c的疗效相当的疗效相当 HbA1c 从基线的平均变化 (%)816243652唐力 120 mg ac二甲双胍 500 mg tid(周)00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0n=completers;p0.0001 vs placebo(weeks 852)Foley J et al.Diabetologia 2001;44(Suppl.1):IVI,A215第七十九张，PPT共九十四页，创作于2022年6月安慰剂(n=172)唐力 120 mg a.c.(n=179)二甲双胍 500 mg t.i.d.(n=178)唐力 120 mg a.c.+二甲双胍500 mg t.i.d.(n=172)唐力和二甲双胍合用唐力和二甲双胍合用2424周周HbAHbA1c1c下降下降2.3%2.3%Mean change in HbA1c(%)2.3*1.3*1.2*+0.20.500.51.01.52.02.5*p0.0001 vs placebo Horton ES et al.Diabetes Care 2000;23:16605 a.c.:before meals t.i.d.:3x daily2.5第八十张，PPT共九十四页，创作于2022年6月唐力低血糖发生率低唐力低血糖发生率低(荟萃分析荟萃分析)*plasma glucose level 3.3 mmol/l with symptomsPatients 2,204 293 769 436 737 92 237 104 Events 85 53 8 4 32 29 2 0Pooled analysis of 13 double-blind,placebo-or active-controlled studies ITT population on nateglinide 120 mg,metformin 1.5 g,glibenclamide 10 mg or placeboDel Prato S et al.Diabetes Care 2003;26(7)2075-2080第八十一张，PPT共九十四页，创作于2022年6月噻唑烷二酮（罗格列酮与吡格列酮）第八十二张，PPT共九十四页，创作于2022年6月 作 用 机 制降低胰岛素抵抗和改善细胞功能以控制血糖高度选择性的过氧化物增殖活化受体（PPAR）的激动剂活化的PPAR激活促进参与增强对胰岛素反应蛋白质合成，如：GLUT-4等增加葡萄糖的摄取与利用，减少肝糖分解动物实验证明罗格列酮在降血糖的同时减轻高胰岛素血症，降低游离脂肪酸水平，并保护胰腺细胞功能。第八十三张，PPT共九十四页，创作于2022年6月作用机制图AGGTCA AGGTCAPPRE（DR-1）GLUT-4、脂蛋白脂酶、PEPCK、aP2等的基因编码PPAR 视黄醛罗格列酮PPAR的活化能够调节特殊基因的转录第八十四张，PPT共九十四页，创作于2022年6月临床药理学单一剂量时的血浆半衰期3-4小时，与剂量无关在体内大部分与白蛋白结合（99.8%）通过细胞色素P450酶的同工酶2C8代谢64%通过尿内排泄，23%通过粪便排泄药代动力学不受种族、年龄、吸烟、饮酒影响，但与性别和体重有关。与阿卡波糖、地高辛、格列苯脲、二甲双胍、硝 苯吡啶、雷尼替丁及华法令等药物无相互作用第八十五张，PPT共九十四页，创作于2022年6月单一用药可明显降低空腹血糖、餐后血糖和HbA1C12个月后持久的血糖控制优于格列苯脲单一用药和与二甲双胍、磺脲类或胰岛素合用均有效每天服用一次或两次均有效未用过药物治疗的患者使用效果更明显其他药物控制不佳的患者使用亦有效肥胖和非肥胖患者使用均有效血 糖 控 制第八十六张，PPT共九十四页，创作于2022年6月其他临床作用直接降低胰岛素抵抗改善细胞功能显著降低内源性胰岛素的水平显著降低游离脂肪酸水平第八十七张，PPT共九十四页，创作于2022年6月对心血管疾病危险性的影响减轻微量白蛋白尿长期治疗能降低总胆固醇：HDL的比值显著降低高甘油三酯患者的甘油三酯的水平显著降低舒张压具有减少微血管和大血管并发症发生的潜力第八十八张，PPT共九十四页，创作于2022年6月自身稳定模型评价(HOMA)胰岛素抵抗(IR)计分下降 细胞功能(BCF)计分提高血游离脂肪酸下降对减轻胰岛素抵抗有重要意义尿白蛋白排量下降超过SU对照组下降的程度提示可能对血管有直接作用第八十九张，PPT共九十四页，创作于2022年6月临床安全性和耐受性单一治疗或与其他药物联合治疗时耐受性良好包括老年或肾功能不全的患者在内的大多数患 者耐受性均良好无药物相关性的低血糖，与磺脲类合用不增加 低血糖发生率无药物相关性的胃肠道副反应无药物相关性的乳酸性酸中毒无药物相关性的肝脏毒性良好的心血管系统安全性第九十张，PPT共九十四页，创作于2022年6月曲格列酮在批准上市前对照性临床实验中，较安慰 剂有更多的转氨酶升高及少见可逆性黄疸。上市后临床检测中已发现10余例严重肝损害，导致 肝移植或死亡罗格列酮在离体肝细胞毒性实验中，毒性远较曲格 列酮为低在安慰剂、SU、二甲双胍对照临床研究中，罗格列 酮、吡格列酮经数千例观察未发现有损肝现象肝损害第九十一张，PPT共九十四页，创作于2022年6月心脏损害 动物实验，各种格列酮皆可引起血浆容量扩张，心脏肥大临床上，罗格列酮应用一年，经超声心动图监测，尚未发现心脏有结构及功能上的变化。上呼吸道感染、水肿、贫血少数患者应用罗格列酮可出现轻中度贫血和水肿(分别为1.9%，4.8%)但可无须中断治疗；其中与二甲双胍合用，贫血发生上率则明显增加（8.1%）第九十二张，PPT共九十四页，创作于2022年6月用药方法用药方法n此药清除半衰期约为此药清除半衰期约为3.64-3.783.64-3.78小时小时.n剂量剂量:临床试验常用剂量罗格列酮临床试验常用剂量罗格列酮:2-8:2-8mg/mg/天；天；吡格列酮吡格列酮15-45mg/15-45mg/天天n途径途径:口服口服n次数次数:每日每日1 1次次第九十三张，PPT共九十四页，创作于2022年6月感谢大家观看第九十四张，PPT共九十四页，创作于2022年6月