人体免疫学之肿瘤免疫精选PPT.ppt

关于人体免疫学之肿瘤免疫第1页，讲稿共25张，创作于星期一 发展史：发展史：上上世世纪纪初初（19091909年年EhrichEhrich）研研究究者者发发现现从从一一个个动动物物移移植植至至另另一一动动物物的的肿肿瘤瘤，通通常常在在宿宿主主体体内内仅仅生生长长很很短短的的时时间间即即被被清清除除，设设想想肿肿瘤瘤细细胞胞可可能能存存在与正常组织不同的抗原。在与正常组织不同的抗原。直直到到5050年年代代科科学学家家用用甲甲基基胆胆蒽蒽诱诱发发小小鼠鼠发发生生肉肉瘤瘤证证实实肿肿瘤瘤抗抗原原的的存存在在，并并证证明明所所诱诱导导的机体免疫应答具有特异性抗肿瘤作用。的机体免疫应答具有特异性抗肿瘤作用。6060年年代代体体外外实实验验证证明明患患者者淋淋巴巴细细胞胞、吞吞噬噬细细胞胞、细细胞胞毒毒抗抗体体均均具具有有抗抗肿肿瘤瘤效效应应。19671967年年BurnetBurnet提出免疫监视提出免疫监视(immune surveilance)immune surveilance)学说。学说。随随着着免免疫疫学学和和分分子子生生物物学学的的迅迅猛猛发发展展，大大大大推动了肿瘤免疫学的发展。推动了肿瘤免疫学的发展。第2页，讲稿共25张，创作于星期一肿瘤肿瘤:n n一群失去正常生长调控机制，发生恶性转一群失去正常生长调控机制，发生恶性转化的自身细胞。化的自身细胞。肿瘤免疫学：肿瘤免疫学：n n1.1.肿瘤的抗原性肿瘤的抗原性n n2.2.机体免疫功能与肿瘤发生发展的关系机体免疫功能与肿瘤发生发展的关系n n3.3.机机体体对对肿肿瘤瘤的的免免疫疫应应答答及及肿肿瘤瘤免免疫疫逃逃逸机制逸机制n n4.4.肿瘤免疫诊断和免疫防治肿瘤免疫诊断和免疫防治第3页，讲稿共25张，创作于星期一第一节第一节肿瘤抗原肿瘤抗原定定义义：机机体体细细胞胞发发生生恶恶变变过过程程中中所所出出现现的的新新抗原和过度表达的抗原物质抗原和过度表达的抗原物质的总称。的总称。诱诱导导机机体体抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫效效应应中中起起重重要要作作用用，可可作作为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子。为肿瘤免疫诊断和治疗的靶分子。肿瘤抗原产生机制：肿瘤抗原产生机制：第4页，讲稿共25张，创作于星期一肿肿瘤瘤抗抗原原的的分分类类（一一）根根据据肿肿瘤瘤抗抗原原特特异异性性1 1、肿肿瘤瘤特特异异性性抗抗原原（T Tu um mo or r s sp pe ec ci if fi ic c a an nt ti ig ge en n,T TS SA A）：肿肿瘤瘤细细胞胞所所特特有有的的或或只只存存在在于于某某种种肿肿瘤瘤细细胞胞而而不不存存在在于于正正常常细细胞胞的的新新抗抗原原。也也称称肿肿瘤瘤特特异异性性移移植植抗抗原原（T TS ST TA A）或或肿肿瘤瘤排排斥斥抗抗原原（T TR RA A）如如M MA AG GE E1 1 T TS SA A主主要要诱诱发发T T细细胞胞免免疫疫应应答答，能能被被C CD D8 8+C CT TL L识识别别。第5页，讲稿共25张，创作于星期一http:/ 2 2 2、肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤相相相相关关关关抗抗抗抗原原原原（Tumor Tumor Tumor Tumor assosiated assosiated assosiated assosiated antigen antigen antigen antigen,TAA,TAA,TAA,TAA）：）：）：）：非非非非肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤细细细细胞胞胞胞所所所所特特特特有有有有、正正正正常常常常细细细细胞胞胞胞和和和和其其其其它它它它组组组组织织织织上上上上也也也也存存存存在在在在的的的的抗抗抗抗原原原原，细细细细胞胞胞胞癌癌癌癌变时，含量增加。变时，含量增加。变时，含量增加。变时，含量增加。如如如如AFPAFPAFPAFP正常浓度正常浓度正常浓度正常浓度:20:10001000肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌肝细胞癌CEACEA正常值正常值正常值正常值1010ng/mlng/ml有症状的病人有症状的病人有症状的病人有症状的病人高于正常高于正常高于正常高于正常5-105-10倍倍倍倍第8页，讲稿共25张，创作于星期一肿肿瘤瘤抗抗原原的的分分类类（二二）根根据据肿肿瘤瘤诱诱生生和和发发生生情情况况1.理理化化因因素素诱诱生生：n n化化学学致致癌癌剂剂（如如甲甲基基胆胆蒽蒽、氨氨基基偶偶氮氮染染料料等等）或或物物理理辐辐射射（如如紫紫外外线线、X-射射线线等等）等等诱诱生生；n n特特异异性性高高、免免疫疫原原性性弱弱,个个体体特特异异性性明明显显；n n人人类类极极少少患患此此种种抗抗原原。第9页，讲稿共25张，创作于星期一2.2.病毒诱生病毒诱生：n n多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。多种肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。DNA-VDNA-V：EBVEBV、HPVHPV、HBVHBV、HCVHCV RNA-V RNA-V：HTLV-1HTLV-1、HIVHIVn n特点：特点：同一同一virusvirus可诱发不同类型肿瘤，可诱发不同类型肿瘤，但均表达相同抗原但均表达相同抗原,免疫原性强；免疫原性强；机理：机理：病毒整合，作为癌基因或使细胞内癌基病毒整合，作为癌基因或使细胞内癌基因活化。因活化。3.3.自自发发肿肿瘤瘤抗抗原原：迄迄今今尚尚未未阐阐明明其其发发生生机机制制的的肿瘤，人类大部分肿瘤属于此类。肿瘤，人类大部分肿瘤属于此类。第10页，讲稿共25张，创作于星期一4.4.胚胚胎胎抗抗原原/分分化化抗抗原原：是是宿宿主主胚胚胎胎发发育育阶阶段段由由胚胚胎胎组组织织产产生生的的，在在胚胚胎胎后后期期或或出出生生后后减减少少或或消消失失，癌癌变变时重新产生。时重新产生。1 1）AFPAFP胚胎期胚胎期AFPAFP为胚胎血清中的正常成分为胚胎血清中的正常成分原发性肝癌：肝细胞合成大量原发性肝癌：肝细胞合成大量AFPAFP，血清中血清中AFPAFP AFPAFP是是肝肝硬硬化化癌癌辅辅助助诊诊断断、分分期期和和预预后后、监监测测治治疗疗效果、检测肿瘤复发效果、检测肿瘤复发2 2）CEACEA结结肠肠、直直肠肠、食食道道、胃胃、肝肝、胰胰等等处处肿肿瘤瘤发发生生时时可可检出辅助诊断，但特异性不高。检出辅助诊断，但特异性不高。第11页，讲稿共25张，创作于星期一 第二节第二节 机体抗肿瘤免疫机制机体抗肿瘤免疫机制n n机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，涉机体抗肿瘤的免疫学效应机制十分复杂，涉及多种免疫成分，特异的和非特异的及多种免疫成分，特异的和非特异的,体液和体液和细胞免疫影响肿瘤的发生和发展。对于多数细胞免疫影响肿瘤的发生和发展。对于多数免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主免疫原性较强的肿瘤，特异性免疫应答起主要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异要作用；对于免疫原性较弱的肿瘤，非特异性免疫应答可能具有更重要的意义。性免疫应答可能具有更重要的意义。第12页，讲稿共25张，创作于星期一1、体液免疫机制：、体液免疫机制：n n 激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞激活补体系统溶解肿瘤细胞n n ADCCADCCADCCADCC效应效应效应效应n n 抗体的调理作用抗体的调理作用抗体的调理作用抗体的调理作用n n 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体n n 抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失抗体使肿瘤细胞的粘附性改变或消失 转铁蛋白转铁蛋白RTumor+Anti-R第13页，讲稿共25张，创作于星期一 2、细胞免疫机制：、细胞免疫机制：（1）T细胞细胞n n CD4+CD4+Th1Th1(肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤抗抗抗抗原原原原肽肽肽肽-MHC-MHC-APC-APC膜膜膜膜）IFN-IFN-、IL-2IL-2、TNFTNF等等等等CKCK，激激激激活活活活MM、NKNK、CTLCTL，也也也也有有有有一一一一定定定定直直直直接接接接杀杀杀杀伤。伤。伤。伤。n nCD8+TCD8+TC C/CTL/CTL（肿瘤肽肿瘤肽肿瘤肽肿瘤肽-MHCMHC-肿瘤细胞膜）肿瘤细胞膜）肿瘤细胞膜）肿瘤细胞膜）直接杀伤直接杀伤直接杀伤直接杀伤（2）NK细胞细胞无肿瘤特异性和无肿瘤特异性和无肿瘤特异性和无肿瘤特异性和MHCMHC限制性，在肿瘤早期起作用限制性，在肿瘤早期起作用限制性，在肿瘤早期起作用限制性，在肿瘤早期起作用.（3）T与与与与NKNK是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线是抗肿瘤免疫监视功能的第一道防线.第14页，讲稿共25张，创作于星期一(4)MM浸润的肿瘤扩散率低，预后好浸润的肿瘤扩散率低，预后好机制：机制：n n与肿瘤细胞结合后，通过溶酶体酶与肿瘤细胞结合后，通过溶酶体酶n n处理呈递抗原，分泌处理呈递抗原，分泌IL-1，IL-12激活激活Tn nADCC作用作用n n释释放放细细胞胞因因子子：TNF、NO等等细细胞胞毒毒性性因因子子间间接杀伤。接杀伤。第15页，讲稿共25张，创作于星期一第三节第三节肿瘤免疫逃避机制肿瘤免疫逃避机制(一一一一)肿瘤细胞方面：肿瘤细胞方面：肿瘤细胞方面：肿瘤细胞方面：n n肿瘤细胞的抗原缺失及肿瘤细胞的抗原缺失及肿瘤细胞的抗原缺失及肿瘤细胞的抗原缺失及抗原调变抗原调变抗原调变抗原调变n n肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞肿瘤细胞“漏逸漏逸漏逸漏逸”（sneakingthroughsneakingthrough）。）。）。）。n nMHCMHC表达低下表达低下表达低下表达低下n n分泌免疫抑制因子：转化生长因子（分泌免疫抑制因子：转化生长因子（分泌免疫抑制因子：转化生长因子（分泌免疫抑制因子：转化生长因子（TGFTGF）、）、）、）、IL-10IL-10等等等等n n缺乏协同剌激分子缺乏协同剌激分子缺乏协同剌激分子缺乏协同剌激分子n n肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡肿瘤细胞抗凋亡(二二二二)宿主方面：宿主方面：宿主方面：宿主方面：免疫功能低下、耐受、缺陷、失调免疫功能低下、耐受、缺陷、失调免疫功能低下、耐受、缺陷、失调免疫功能低下、耐受、缺陷、失调第16页，讲稿共25张，创作于星期一http:/ http:/ 免免疫疫学学诊诊断断 治治疗疗及及预预防防一一、肿肿瘤瘤的的免免疫疫学学诊诊断断n n检检测测肿肿瘤瘤抗抗原原n n检检测测肿肿瘤瘤标标志志物物n n肿肿瘤瘤的的放放射射免免疫疫显显像像诊诊断断第18页，讲稿共25张，创作于星期一二、肿瘤的免疫学治疗二、肿瘤的免疫学治疗1 1 主主动动免免疫疫治治疗疗 给给机机体体输输入入具具有有抗抗原原性性的的瘤瘤苗苗，刺刺激激机机体体免免疫疫系系统统产产生生抗抗肿肿瘤瘤免免疫疫以以治治疗疗肿肿瘤瘤的的方方法法。2 2 被被动动免免疫疫治治疗疗 给给机机体体输输入入外外源源性性的的免免疫疫效效应应物物质质，使使其其在在宿宿主主体体内内发发挥挥抗抗肿肿瘤瘤作作用用。3 3基基因因治治疗疗第19页，讲稿共25张，创作于星期一主动免疫疗法主动免疫疗法瘤苗：灭活、减毒（消除致瘤性）瘤苗：灭活、减毒（消除致瘤性）肿瘤抗原疫苗肿瘤抗原疫苗:TAA/TSA,HSP/TAA/TSA,HSP/肽复合体肽复合体与肿瘤发生有关的病毒疫苗与肿瘤发生有关的病毒疫苗抗独特型抗体疫苗抗独特型抗体疫苗 TSAMcAbTSAMcAb抗独特性抗体（内影像）抗独特性抗体（内影像）基因修饰基因修饰的肿瘤细胞的肿瘤细胞第20页，讲稿共25张，创作于星期一http:/ 1.过过继继免免疫疫疗疗法法 取取对对肿肿瘤瘤有有免免疫疫力力的的供供者者的的淋淋巴巴细细胞胞转转输输给给肿肿瘤瘤患患者者，或或取取患患者者自自身身的的免免疫疫细细胞胞在在体体外外活活化化、增增殖殖后后再再转转入入患患者者体体内内，使使其其在在患患者者体体内内发发挥挥抗抗肿肿瘤瘤作作用用。外外外外周周周周血血血血淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞经经经经I I I IL L L L-2 2 2 2激激激激活活活活 L L L LA A A AK K K K 淋淋淋淋巴巴巴巴因因因因子子子子激激激激活活活活的的的的杀杀杀杀伤伤伤伤细细细细胞胞胞胞实实实实体体体体瘤瘤瘤瘤中中中中分分分分离离离离淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞经经经经I I I IL L L L-2 2 2 2激激激激活活活活 T T T TI I I IL L L L肿肿肿肿瘤瘤瘤瘤浸浸浸浸润润润润淋淋淋淋巴巴巴巴细细细细胞胞胞胞第23页，讲稿共25张，创作于星期一被被动动免免疫疫治治疗疗2 2.导导向向治治疗疗n n放放射射免免疫疫治治疗疗n n抗抗体体导导向向的的化化学学疗疗法法n n免免疫疫毒毒素素导导向向疗疗法法n n双双功功能能抗抗体体导导向向疗疗法法第24页，讲稿共25张，创作于星期一感感谢谢大大家家观观看看第25页，讲稿共25张，创作于星期一