第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物分析.ppt

第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物分析现在学习的是第1页，共44页 拟肾上腺素类药物具有拟肾上腺素类药物具有收缩血管、升高血压、舒张收缩血管、升高血压、舒张支气管等药理作用，临床用支气管等药理作用，临床用于升压、平喘、充血治疗等，于升压、平喘、充血治疗等，应用广泛。应用广泛。现在学习的是第2页，共44页乙胺乙胺乙胺乙胺含苯环的基团含苯环的基团含苯环的基团含苯环的基团苯乙胺类苯乙胺类苯乙胺类苯乙胺类1、苯环常被活泼的酚羟基取代苯环常被活泼的酚羟基取代2 2、具有、具有碱性碱性的脂肪乙胺侧链，易于被氧化的脂肪乙胺侧链，易于被氧化第一节第一节 结构与性质结构与性质现在学习的是第3页，共44页常见的苯乙胺类药物常见的苯乙胺类药物现在学习的是第4页，共44页现在学习的是第5页，共44页现在学习的是第6页，共44页现在学习的是第7页，共44页盐酸苯乙双胍现在学习的是第8页，共44页盐酸麻黄碱现在学习的是第9页，共44页盐酸克仑特罗盐酸克仑特罗硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇现在学习的是第10页，共44页1.1.弱碱性：弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性。烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性。2.2.溶解性：溶解性：其游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水。其盐可溶于水。*主要化学性质主要化学性质现在学习的是第11页，共44页3.酚羟基特性：酚羟基特性：邻苯二酚（或苯酚）结构，与重金属离子络邻苯二酚（或苯酚）结构，与重金属离子络合呈色；合呈色；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在空气中或遇光、热易氧化，色泽变深；在碱性溶液中更易变色；在碱性溶液中更易变色；甲醛甲醛-硫酸反应。硫酸反应。4.4.光学活性：光学活性：手性碳原子，具有旋光性。手性碳原子，具有旋光性。5.5.苯环取代基特性：苯环取代基特性：如盐酸克伦特罗芳伯氨如盐酸克伦特罗芳伯氨基基6.6.紫外吸收、红外吸收特性紫外吸收、红外吸收特性现在学习的是第12页，共44页第二节第二节 鉴别试验鉴别试验一、与三氯化铁的反应一、与三氯化铁的反应酚羟基酚羟基 与与Fe3+络合（多显绿色），加入碱性溶液络合（多显绿色），加入碱性溶液即变色（多为紫色），随后被高铁离子氧即变色（多为紫色），随后被高铁离子氧化并发生颜色变化（多为紫红色）。化并发生颜色变化（多为紫红色）。现在学习的是第13页，共44页药物药物药物药物与三氯化铁反应显色与三氯化铁反应显色与三氯化铁反应显色与三氯化铁反应显色肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素翠绿色，加氨试液，显翠绿色，加氨试液，显翠绿色，加氨试液，显翠绿色，加氨试液，显紫色紫色紫色紫色紫红色紫红色紫红色紫红色重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色，加碳酸氢钠试液，显蓝色翠绿色，加碳酸氢钠试液，显蓝色翠绿色，加碳酸氢钠试液，显蓝色翠绿色，加碳酸氢钠试液，显蓝色红色红色红色红色盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素紫色紫色紫色紫色盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素深绿色，滴加新制的深绿色，滴加新制的深绿色，滴加新制的深绿色，滴加新制的5 5 5 5碳酸氢钠试液，显蓝色碳酸氢钠试液，显蓝色碳酸氢钠试液，显蓝色碳酸氢钠试液，显蓝色红色红色红色红色硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇硫酸沙丁胺醇紫色，紫色，紫色，紫色，加碳酸氢钠试液，橙黄色混浊加碳酸氢钠试液，橙黄色混浊加碳酸氢钠试液，橙黄色混浊加碳酸氢钠试液，橙黄色混浊现在学习的是第14页，共44页二、与甲醛二、与甲醛-硫酸反应硫酸反应 与与甲甲醛醛-硫硫酸酸试试液液反反应应，形形成成具具有有醌醌式式结结构构的的有有色色化化合合物物。可可用用于于区区别别同同类类药药物物。药物药物药物药物与甲醛硫酸试液反应与甲醛硫酸试液反应与甲醛硫酸试液反应与甲醛硫酸试液反应肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素红色红色红色红色重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素重酒石酸去甲肾上腺素淡红色淡红色淡红色淡红色盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素玫瑰红玫瑰红玫瑰红玫瑰红橙红橙红橙红橙红 深棕红深棕红深棕红深棕红盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素棕色至暗紫色棕色至暗紫色棕色至暗紫色棕色至暗紫色现在学习的是第15页，共44页三、氧化反应三、氧化反应 本类药物分子结构中多数具有本类药物分子结构中多数具有酚羟基酚羟基，易被易被碘、过氧化氢、铁氰化钾碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化剂氧等氧化剂氧化而呈现不同的颜色。化而呈现不同的颜色。现在学习的是第16页，共44页药品药品条件条件氧化剂氧化剂现象现象肾上腺素肾上腺素中性或酸性中性或酸性 碘或过氧化碘或过氧化氢氢生成肾上腺生成肾上腺素红，放置素红，放置可变为棕色可变为棕色多聚体多聚体盐酸异丙肾盐酸异丙肾上腺素上腺素偏酸性偏酸性碘试液（加碘试液（加硫代硫酸钠硫代硫酸钠使过量的碘使过量的碘褪色）褪色）生成异丙肾生成异丙肾上腺素红，上腺素红，溶液显淡红溶液显淡红色色重酒石酸去重酒石酸去甲肾上腺素甲肾上腺素加加酒石酸氢酒石酸氢钾饱和溶液钾饱和溶液（pH3.56）溶解溶解加碘试液放加碘试液放置置5分钟后，分钟后，加硫代硫酸加硫代硫酸钠试液钠试液无色或仅显无色或仅显微红色或淡微红色或淡紫色紫色现在学习的是第17页，共44页四、双缩脲反应：四、双缩脲反应：盐酸麻黄碱，盐酸伪麻黄碱侧链具有盐酸麻黄碱，盐酸伪麻黄碱侧链具有氨基醇的结构，可显双缩脲特征反应。中氨基醇的结构，可显双缩脲特征反应。中国药典国药典2010盐酸麻黄碱的鉴别：盐酸麻黄碱的鉴别：醚层醚层醚层醚层 紫红色紫红色紫红色紫红色乙醚乙醚乙醚乙醚蓝紫色蓝紫色CuSO4 4+盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱水层水层水层水层 蓝色蓝色蓝色蓝色20%20%氢氧化氢氧化氢氧化氢氧化钠钠钠钠1ml1ml现在学习的是第18页，共44页盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱盐酸麻黄碱显蓝紫色显蓝紫色显蓝紫色显蓝紫色加乙醚乙醚层显紫红色，加乙醚乙醚层显紫红色，加乙醚乙醚层显紫红色，加乙醚乙醚层显紫红色，水层显蓝色水层显蓝色水层显蓝色水层显蓝色2 2现在学习的是第19页，共44页盐酸去氧肾上腺素的鉴别：盐酸去氧肾上腺素的鉴别：盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素+CuSO4 显紫色显紫色 乙醚层不显色乙醚层不显色20%20%氢氧化氢氧化氢氧化氢氧化钠钠钠钠1ml1ml乙醚乙醚乙醚乙醚现在学习的是第20页，共44页重酒石酸间羟胺重酒石酸间羟胺水水水水溶解溶解溶解溶解亚硝基铁氰化钠试液亚硝基铁氰化钠试液亚硝基铁氰化钠试液亚硝基铁氰化钠试液丙酮丙酮丙酮丙酮(无甲醛无甲醛无甲醛无甲醛)数滴，碳酸氢钠少量数滴，碳酸氢钠少量数滴，碳酸氢钠少量数滴，碳酸氢钠少量红紫色红紫色红紫色红紫色丙酮中不能含有甲醛丙酮中不能含有甲醛丙酮中不能含有甲醛丙酮中不能含有甲醛?五、与亚硝基铁氰化钠反应（五、与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini试验）试验）脂肪伯氨基脂肪伯氨基 脂肪族伯胺的专属反应脂肪族伯胺的专属反应现在学习的是第21页，共44页六、紫外特征吸收与红外吸收光谱六、紫外特征吸收与红外吸收光谱 中中国国药药典典规规定定利利用用紫紫外外特特征征吸吸收收与与红红外外吸吸收收光光谱谱可可以以用用来来鉴鉴别别苯苯乙乙胺胺类类药药物。物。例：盐酸异丙肾上腺素可采用其例：盐酸异丙肾上腺素可采用其水水溶液溶液 (浓度为浓度为0.O5mg/ml)0.O5mg/ml)在在280nm280nm处的吸收处的吸收度为度为0.500.50，进行鉴别，进行鉴别;盐酸异丙肾上腺盐酸异丙肾上腺素亦采用红外吸收光谱进行鉴别。素亦采用红外吸收光谱进行鉴别。现在学习的是第22页，共44页第三节 特殊杂质检查一、一、酮体检查酮体检查 酮体：肾上腺素等在合成过程中都是经过中酮体：肾上腺素等在合成过程中都是经过中间体肾上腺酮等通过催化氢化而得到的还间体肾上腺酮等通过催化氢化而得到的还原产物。当氢化不完全时，在产品中会带原产物。当氢化不完全时，在产品中会带入上述酮类杂质，中国药典将其总称为酮入上述酮类杂质，中国药典将其总称为酮体。体。原原理理：利利用用酮酮体体在在310nm波波长长处处有有最最大大吸吸收收，而而药药物物本本身身在在此此波波长长处处几几乎乎没没有有吸吸收收，规规定定一一定定浓浓度度溶溶液液在在310nm波波长长处处的的吸吸收收度度限制酮体的量。限制酮体的量。方法：吸收度法。方法：吸收度法。现在学习的是第23页，共44页肾上腺酮肾上腺酮肾上腺酮肾上腺酮肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾肾上上腺腺酮酮及及肾肾上上腺腺素素的的紫紫外外吸吸收收曲曲线线肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺酮肾上腺酮肾上腺酮肾上腺酮现在学习的是第24页，共44页 药物药物药物药物杂质杂质杂质杂质 溶剂溶剂溶剂溶剂C(mg/mC(mg/mC(mg/mC(mg/ml)l)l)l)(nm)(nm)(nm)(nm)A A A A肾上腺素肾上腺素肾上腺素肾上腺素 肾上腺肾上腺肾上腺肾上腺酮酮酮酮HCl(920HCl(920HCl(920HCl(92000)00)00)00)2.0 2.0 2.0 2.0 310 310 310 3100.050.050.050.05盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素 酮体酮体酮体酮体 水水水水 2.0 2.0 2.0 2.0 310 310 310 3100.200.200.200.20重酒石酸去甲肾上腺重酒石酸去甲肾上腺重酒石酸去甲肾上腺重酒石酸去甲肾上腺素素素素去甲肾上去甲肾上去甲肾上去甲肾上腺酮腺酮腺酮腺酮 水水水水 2.0 2.0 2.0 2.0 310 310 310 3100.050.050.050.05盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素盐酸异丙肾上腺素 酮体酮体酮体酮体 水水水水 2.0 2.0 2.0 2.0 310 310 310 3100.150.150.150.15盐酸甲氧明盐酸甲氧明盐酸甲氧明盐酸甲氧明 酮胺酮胺酮胺酮胺 水水水水 1.5 1.5 1.5 1.5 347 347 347 3470.060.060.060.06紫外分光光度法检查酮体的条件及要求紫外分光光度法检查酮体的条件及要求现在学习的是第25页，共44页肾上腺素的杂质限量计算：肾上腺素的杂质限量计算：规定：规定：A310nm310nm 0.050.05限量计算限量计算肾上腺酮的2/10002/1000100100=0.055=0.055=0.055=0.055杂质限量%=4530.05%1001定容至定容至100ml100ml量瓶量瓶现在学习的是第26页，共44页二、光学纯度检查：二、光学纯度检查：ChP2010：测定比旋度值。测定比旋度值。常用方法：高效液相色谱法和毛常用方法：高效液相色谱法和毛细管电泳法。细管电泳法。药药药药物物物物 溶溶溶溶剂剂剂剂C(mg/mC(mg/ml)l)比旋度比旋度比旋度比旋度肾肾肾肾上腺素上腺素上腺素上腺素HCl(9200HCl(92000)0)20 20 -50.0-53.5 -50.0-53.5盐盐盐盐酸去氧酸去氧酸去氧酸去氧肾肾肾肾上腺素上腺素上腺素上腺素 水水水水 20 20 -42-47 -42-47重酒石酸去甲重酒石酸去甲重酒石酸去甲重酒石酸去甲肾肾肾肾上腺素上腺素上腺素上腺素 水水水水 50 50 -10.0-12.0 -10.0-12.0盐盐盐盐酸麻黄碱酸麻黄碱酸麻黄碱酸麻黄碱 水水水水 50 50 -33-35.5 -33-35.5盐盐盐盐酸酸酸酸伪伪伪伪麻黄碱麻黄碱麻黄碱麻黄碱 水水水水 50 50 +61.0+62.5 +61.0+62.5手性碳原子手性碳原子现在学习的是第27页，共44页三、有关物质检查三、有关物质检查盐酸去氧肾上腺素盐酸去氧肾上腺素TLCTLC（高低浓度对比法）（高低浓度对比法）盐酸苯乙双胍盐酸苯乙双胍PCPC（下行法）（下行法）肾上腺素肾上腺素HPLCHPLC现在学习的是第28页，共44页第四节 含量测定原料药原料药:非水溶液滴定法、溴量法、亚硝酸钠非水溶液滴定法、溴量法、亚硝酸钠法法制制剂剂:紫紫外外分分光光光光度度法法、比比色色法法和和高高效效液液相相色色谱法等。谱法等。现在学习的是第29页，共44页一、非水溶液滴定法一、非水溶液滴定法定义定义：是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测：是指在非水溶剂中进行的酸碱滴定测定法定法.应用应用：主要用于测定有机碱及其氢卤酸盐、：主要用于测定有机碱及其氢卤酸盐、硫酸盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量，硫酸盐以及有机酸碱金属盐类药物的含量，也用于测定某些有机弱酸的含量。也用于测定某些有机弱酸的含量。现在学习的是第30页，共44页溶剂种类溶剂种类：（1 1）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显）酸性溶剂：有机弱碱在酸性溶剂中可显著地增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是著地增强其相对碱度，最常用的酸性溶剂是冰醋酸。冰醋酸。（2 2）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显）碱性溶剂：有机弱酸在碱性溶剂中可显著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是著地增强其相对酸度，最常用的碱性溶剂是二甲基甲酰胺。二甲基甲酰胺。（3 3）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用）两性溶剂：兼有酸碱两种性能，最常用的是甲醇。的是甲醇。（4 4）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、）惰性溶剂：溶剂没有酸碱性，如甲苯、三氯甲烷、丙酮。三氯甲烷、丙酮。现在学习的是第31页，共44页应用非水溶液滴定法的原因应用非水溶液滴定法的原因 酸碱滴定是在水溶液中进行的酸碱滴定是在水溶液中进行的 溶剂溶剂-水水 局限性：局限性：(1)(1)许多弱酸或弱碱许多弱酸或弱碱,Ka,Ka或或KbKb小于小于1010-8-8，不能直，不能直接滴定接滴定 (2)(2)有些有机酸或有机碱在水中溶解度小，使滴有些有机酸或有机碱在水中溶解度小，使滴定不能直接准确进行定不能直接准确进行(3)-(3)-些多元酸或碱，混合酸或碱由于些多元酸或碱，混合酸或碱由于Ka(Kb)Ka(Kb)值值较接近，不能分步或分别滴定。较接近，不能分步或分别滴定。现在学习的是第32页，共44页本类药物含有脂烃胺基侧链，多为弱碱性，本类药物含有脂烃胺基侧链，多为弱碱性，在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃，终点难以观测。的突跃，终点难以观测。而在非水酸性溶剂而在非水酸性溶剂中，只要在水溶液中的中，只要在水溶液中的p pKb 10Kb 10，均可以被，均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平，相对碱度显著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进著增强。因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定。行滴定。现在学习的是第33页，共44页以高氯酸滴定弱酸为例，在冰醋酸中以高氯酸滴定弱酸为例，在冰醋酸中：弱碱弱碱 B pKb 氢氢溴溴酸酸 硫硫酸酸 盐盐酸酸 硝酸硝酸 磷酸磷酸 有机酸有机酸氢卤酸盐：氢卤酸盐：加醋酸汞冰醋酸溶液消除对滴定的干扰加醋酸汞冰醋酸溶液消除对滴定的干扰 加加入入的的醋醋酸酸汞汞量量不不足足时时，会会影影响响滴滴定定终点而使结果偏低终点而使结果偏低 过过量量的的醋醋酸酸汞汞(理理论论量量的的1 13 3倍倍)并并不不影响测定的结果影响测定的结果 为环保用为环保用醋酐醋酐代替冰醋酸为溶剂。代替冰醋酸为溶剂。现在学习的是第39页，共44页磷酸盐：磷酸盐：直接滴定。直接滴定。硫酸盐硫酸盐：直接滴定。硫酸为二元酸，但在：直接滴定。硫酸为二元酸，但在非水介质中只显示一元酸解离为非水介质中只显示一元酸解离为HSOHSO4 4，目视终点灵敏度较差，电位突跃也不明目视终点灵敏度较差，电位突跃也不明显，用大量醋酐代替冰醋酸，为溶剂，显，用大量醋酐代替冰醋酸，为溶剂，可以提高终点的灵敏度。可以提高终点的灵敏度。硝酸盐：硝酸盐：硝酸会使指示剂退色，用电位滴硝酸会使指示剂退色，用电位滴定法指示终点。定法指示终点。现在学习的是第40页，共44页3 3、滴定剂的稳定性、滴定剂的稳定性 溶剂醋酸具有挥发性，膨胀系数较大。若溶剂醋酸具有挥发性，膨胀系数较大。若温差超过温差超过1010应重新标定。不超过应重新标定。不超过10 10 浓浓度需要校正。度需要校正。4 4、终点指示法、终点指示法 电位滴定法：玻璃电极为指示电极，饱和甘电位滴定法：玻璃电极为指示电极，饱和甘 汞电极为参比电极。汞电极为参比电极。指示剂法：常用指示剂为结晶紫。指示剂法：常用指示剂为结晶紫。5 5、其他干扰、其他干扰 对有机碱性药物碱化处理，提取分离出游对有机碱性药物碱化处理，提取分离出游离碱。离碱。现在学习的是第41页，共44页二、溴量法二、溴量法 盐盐酸酸去去氧氧肾肾上上腺腺素素 、重重酒酒石石酸酸间间羟羟胺胺原原料药采用溴量法测定含量。料药采用溴量法测定含量。例：以盐酸去氧肾上腺素为例讨论溴量法例：以盐酸去氧肾上腺素为例讨论溴量法原理：原理：现在学习的是第42页，共44页测定方法：测定方法：样品 溶解 密塞，放置15分 钟并时时振摇 密塞，振摇 滴定至蓝色消失 水水溴滴定液溴滴定液HClHClKIKINaNa2 2S S2 2O O3 3淀粉指示液淀粉指示液现在学习的是第43页，共44页操作要点操作要点(1)(1)游游离离的的碘碘及及溴溴极极易易挥挥发发，操操作作过过程程中中必必须防止逸失。须防止逸失。(2)(2)溴液不能太过量溴液不能太过量:过过量量：溴溴代代反反应应中中会会引引起起酚酚羟羟基基的的氧氧化化或或溴化溴化 一般加入的一般加入的溴液以过量溴液以过量2%2%为宜为宜 。(3)(3)进进行行空空白白试试验验：校校正正操操作作中中溴溴及及碘碘的的可可能能逸失逸失。现在学习的是第44页，共44页