第十八药品质量标准的制订课件.ppt

第十八第十八药品品质量量标准的制准的制订第1页，此课件共59页哦本章学习要点本章学习要点1.1.了解药品质量标准的定义、类型了解药品质量标准的定义、类型2.2.掌握药品质量标准制定的原则及内容掌握药品质量标准制定的原则及内容3.3.熟悉制订药品质量标准的目的和意义熟悉制订药品质量标准的目的和意义4.4.了解药品质量标准起草说明的编写细则了解药品质量标准起草说明的编写细则第2页，此课件共59页哦药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法药品质量标准是国家对药品质量、规格及检验方法所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验所作的技术规定，是药品生产、供应、使用、检验和药政管理部门共同遵循的法定依据和药政管理部门共同遵循的法定依据第一节第一节 概概 述述11.制定药品标准的目的和意义制定药品标准的目的和意义第3页，此课件共59页哦 目的：目的：为了加强法对药品的质量控制和为了加强法对药品的质量控制和管理，保障人民用药的安全和健康管理，保障人民用药的安全和健康 意义：意义：指导药品生产，提高药品质量、保证指导药品生产，提高药品质量、保证用药安全有效、促进对外贸易等用药安全有效、促进对外贸易等第4页，此课件共59页哦1 中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法19841984年年9 9月月2020日通过。日通过。由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会由中华人民共和国第九届全国人民代表大会常务委员会第二十次会议于第二十次会议于20012001年年2 2月月2828日修订通过，日修订通过，20012001年年1212月月1 1日起日起施行施行 。第三十二条规定：第三十二条规定：药品必须符合国家药品标准药品必须符合国家药品标准；国家药品标准国家药品标准 国务院药品监督管理部门颁布国务院药品监督管理部门颁布的的中华人民共和中华人民共和国药典国药典和和药品标准药品标准为国家药品标准。为国家药品标准。2.药品标准的类型药品标准的类型第5页，此课件共59页哦是国家监督管理药品质量的是国家监督管理药品质量的法定技术标准法定技术标准；药典收载的品种具有疗效确药典收载的品种具有疗效确切、生产成熟、产品稳定的切、生产成熟、产品稳定的特点；特点；中华人民共和国药典中华人民共和国药典 中国药典中国药典所有上市药品均应有药品标准，未全部收载于中国药典所有上市药品均应有药品标准，未全部收载于中国药典第6页，此课件共59页哦2临床研究用药品质量标准临床研究用药品质量标准 研制的新药，研制的新药，为保证临床用药为保证临床用药的安全和使临床的结论可靠的安全和使临床的结论可靠，必须制订临时性的质量标准必须制订临时性的质量标准,并经国家药品监督管理部门并经国家药品监督管理部门（SFDA）药品审评中心批准）药品审评中心批准该标准仅该标准仅 在临在临床试验期间有效，床试验期间有效，并且仅供研制单并且仅供研制单位与临床试验单位与临床试验单位使用位使用第7页，此课件共59页哦暂行药品标准执行暂行药品标准执行两年后，如果药品两年后，如果药品质量稳定，该药经质量稳定，该药经申请转为正式生产申请转为正式生产时，药品标准叫时，药品标准叫“试行药品标准试行药品标准”新药经临床试验新药经临床试验或使用后或使用后报试生报试生产时产时，这时制订，这时制订的药品标准叫的药品标准叫“暂行药品标准暂行药品标准”试行药品标准试行药品标准执行执行两年后，如果药品两年后，如果药品质量仍然稳定，经质量仍然稳定，经SFDA主管部门批准主管部门批准转为转为“国家药品标准国家药品标准”暂行药品暂行药品标准标准试行药品试行药品标准标准国家药品国家药品标准标准3暂行、试行药品标准暂行、试行药品标准 第8页，此课件共59页哦4企业标准企业标准 v由由药药品品生生产产企企业业自自己己制制订订的的药药品品质质量量标标准准，属属于于非非法法定定标准标准，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力，它仅在本厂或本系统的管理上有约束力v企企业业标标准准各各指指标标不不得得低低于于(大大都都高高于于)法法定定标标准准的的要要求求，主主要要是是增增加加了了检检验验项项目目或或提提高高了了限限度度标标准准企企业业标标准准，在在企企业业创创优优、企企业业竞竞争争、保保护护优优质质产产品品、以以及及严严防防假假冒等方面均起到了重要作用冒等方面均起到了重要作用v国外较大的企业均有企业标准，且技术保密国外较大的企业均有企业标准，且技术保密第9页，此课件共59页哦中国药品生物中国药品生物中国药品生物中国药品生物制品检定所制品检定所制品检定所制品检定所地方药品检验所地方药品检验所地方药品检验所地方药品检验所国家药典国家药典国家药典国家药典委员会委员会委员会委员会国家食品药品国家食品药品国家食品药品国家食品药品监督管理局监督管理局监督管理局监督管理局药品标准首先由研制药品标准首先由研制/生产单位研究起草，报送药品监督生产单位研究起草，报送药品监督管理部门修订管理部门修订/制订制订3.药品质量标准制订的机构和有关部门药品质量标准制订的机构和有关部门药药品品监监督督管管理理部部门门分别负责国家药品标准的分别负责国家药品标准的起草与起草与复核、审定、发布复核、审定、发布第10页，此课件共59页哦药品研究药品研究生产单位生产单位药品检验所药品检验所使用单位使用单位药品质量标准制订或修订的药品质量标准制订或修订的有关部门有关部门：a.药品生产的工艺路线，使用的药品生产的工艺路线，使用的原辅料，操作条件，生产过程中原辅料，操作条件，生产过程中可能引入的杂质；可能引入的杂质；b.储存中降解产物以及药品储存中降解产物以及药品稳定性情况；稳定性情况；c.产品大量的测试考察数据：产品大量的测试考察数据：质量、安全性、有效性质量、安全性、有效性药品质量检验的法定专业机药品质量检验的法定专业机构。要深入研究生产单位了构。要深入研究生产单位了解生产工艺、操作管理、产解生产工艺、操作管理、产品质量动态，以及生成记录、品质量动态，以及生成记录、检验数据和留样观察材料等；检验数据和留样观察材料等；还要了解药品临床使用中的还要了解药品临床使用中的疗效和有无不良反应疗效和有无不良反应医院和其他医疗单位。医院和其他医疗单位。药物安全、有效性再评药物安全、有效性再评价、不良反应监测价、不良反应监测第11页，此课件共59页哦1).药品质量第一：药物安全性和有效性药品质量第一：药物安全性和有效性 安全：毒副反应小安全：毒副反应小安全：毒副反应小安全：毒副反应小药物的毒副反应：既可能是由药物本身造成，药物的毒副反应：既可能是由药物本身造成，也可能是也可能是由引入的杂质所造成。由引入的杂质所造成。对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。对有毒杂质均应严格控制他们含量限度。药物本身有毒性时，应制订严格的临床使用方案、药物本身有毒性时，应制订严格的临床使用方案、监测方法、明确应急措施。监测方法、明确应急措施。4.制订药品质量标准的原则制订药品质量标准的原则第12页，此课件共59页哦有效：疗效肯定有效：疗效肯定药药物物晶晶型型或或异异构构体体的的不不同同，其其药药效效、生生物物利利用用度度等可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。等可能迥然不同，对临床疗效有较大影响。存存在在多多晶晶型型或或异异构构状状态态的的药药物物，质质量量标标准准中中应应制制订相应控制指标。订相应控制指标。第13页，此课件共59页哦e.g.无味氯霉素有下列晶型：无味氯霉素有下列晶型：A型型（型）：稳定型型）：稳定型 在肠道内难以被酯酶水解，在肠道内难以被酯酶水解，很难吸收，生物活性很低。很难吸收，生物活性很低。B型型（型）：亚稳定型型）：亚稳定型 易被酯酶水解，溶出速度易被酯酶水解，溶出速度比比A型快，型快，易吸收易吸收，血浓为，血浓为A型的型的7倍，倍，疗效高。疗效高。C型型：不稳定型，可转化为：不稳定型，可转化为A型。型。1975年前生产的均为无效年前生产的均为无效A晶型。晶型。现在现在无味氯霉素混悬液中无味氯霉素混悬液中规定规定A晶型不得过晶型不得过10%，可采用，可采用IR法，法，NFXIII版最先增加了版最先增加了X-射线衍射法射线衍射法第14页，此课件共59页哦2).针对性针对性要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素，要从生产工艺、流通、使用各个环节了解影响药品质量的因素，有有针对性地规定检测项目针对性地规定检测项目。要充分考虑使用的要求，要充分考虑使用的要求，针对不同剂型规定检测项目及确定针对不同剂型规定检测项目及确定合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高，外用药稍宽。合理的限度。一般注射用药质量指标要求最高，外用药稍宽。如：溴丙胺太林如：溴丙胺太林(Propantheline Bromide)片剂中须检查有关物质片剂中须检查有关物质水解物：水解物：9-呫吨呫吨酸酸 第15页，此课件共59页哦盐酸氟西泮盐酸氟西泮 Flurazepam Hydrochloride有关物质检查有关物质检查取本品，加甲醇制成每取本品，加甲醇制成每1ml中含中含0.10g的溶液，作为的溶液，作为供试品溶液。另取供试品溶液。另取7-氯氯-5-(2-氟苯基氟苯基)-1,3-二氢二氢-2H-1,4-苯并二氮杂苯并二氮杂卓卓-2-酮酮和和5-氯氯-2-(2-二乙氨基乙氨基二乙氨基乙氨基)-2-氟二苯甲酮氟二苯甲酮盐酸盐对照品。盐酸盐对照品。分别加甲醇制成每分别加甲醇制成每1ml中含中含0.1mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法色谱法(附录附录 B)，吸取上述三种溶液各，吸取上述三种溶液各10l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶GF254薄层板上，用乙醚薄层板上，用乙醚-二乙胺二乙胺(150 4)为展开剂，色谱缸四周贴附为展开剂，色谱缸四周贴附滤纸预先用展开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，滤纸预先用展开剂平衡后，弃去，换入新配的展开剂，立即展开，展开后，取出置室温放置展开后，取出置室温放置5分钟，即用新配的展开剂按同方向重复分钟，即用新配的展开剂按同方向重复展开一次，取出，晾干，置紫外光灯展开一次，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视。供试品溶液下检视。供试品溶液如显与对照品溶液相应的杂质斑如显与对照品溶液相应的杂质斑点，其颜色与对照品溶液的主斑点点，其颜色与对照品溶液的主斑点比较，不得更深比较，不得更深(0.1)。第16页，此课件共59页哦 3).先进性先进性质质量量标标准准中中采采用用的的方方法法与与技技术术，根根据据项项目目需需要要，应尽可能采用较先进的方法与技术应尽可能采用较先进的方法与技术。例例如如：中中国国药药典典（2005年年版版 二二部部）已已采采用用的的仪仪器器分分析析法法有有：UV、IR、GC、HPLC、HPCE、LC-MS、NMR、TLC、AA及及Flu法法，被被采采用用的的次次数数远远比以前几版药典要高得多。比以前几版药典要高得多。已已有有国国外外标标准准的的药药物物，制制订订的的标标准准应应达达到到或或超超过过国国外外标准的水平。标准的水平。第17页，此课件共59页哦4).规范性规范性 药药品品质质量量标标准准的的制制订订，要要按按照照国国家家食食品品药药品品监监督督管管理局制订的基本原则、基本要求与统一格式进行理局制订的基本原则、基本要求与统一格式进行第18页，此课件共59页哦4.4.药品质量标准制订的基本步骤药品质量标准制订的基本步骤 文献调研文献调研 掌握研制药物在国内外药典收载情况、国掌握研制药物在国内外药典收载情况、国内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析内外文献中所发表的有关结构确证、理化常数、分析方法、安全性、有效性等资料。方法、安全性、有效性等资料。掌握合成工艺过程掌握合成工艺过程获得获得中间体和溶剂中间体和溶剂信息信息 设计设计理化常数、鉴别、检查和含量测定的理化常数、鉴别、检查和含量测定的方法方法各分析各分析方法方法进行进行验证验证第19页，此课件共59页哦第二节第二节 药品质量标准的主要内容药品质量标准的主要内容 1.名称名称 正文品种收载的中文药品名称系按照正文品种收载的中文药品名称系按照中国药品通用名称中国药品通用名称推荐的名称及其命名原则命名。推荐的名称及其命名原则命名。药典收载的中文药品名称均为法定名称；药典收载的中文药品名称均为法定名称；（1）药品名称）药品名称应应科学、明确、简短科学、明确、简短（一般以（一般以24个字为宜）；个字为宜）；同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现系统性。同类药物应尽量用已确定的词干命名，使之体现系统性。药品名称经国家食品药品监督管理局批准，即为法定药品药品名称经国家食品药品监督管理局批准，即为法定药品名称（通用名称）。名称（通用名称）。（2）避免避免名称名称避免避免采用可能给患者以采用可能给患者以暗示暗示的有关药理学、治疗学或病理的有关药理学、治疗学或病理学的药品名称学的药品名称。2第20页，此课件共59页哦(3)外文名外文名（拉丁名或英文名）（拉丁名或英文名）英文名除另有规定外，均采用世界卫生组织编订国际非专利药名英文名除另有规定外，均采用世界卫生组织编订国际非专利药名(简简称称INN)，以便国际交流，以便国际交流。(4)中文名中文名尽量与外文名相对应尽量与外文名相对应 即即音对应音对应、意对应意对应或或音意对应音意对应。一般以音对应为主。一般以音对应为主。中文正式品名，应先查阅国家药典委员会编订的中文正式品名，应先查阅国家药典委员会编订的药品药品通用名称通用名称中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用，如未收载，则中列出的一些药物基团的通用词干，如已收载，应采用，如未收载，则再按要求制定再按要求制定。(5)化学名化学名 根据根据IUPAC有机化学命名原则有机化学命名原则 有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的有机药物化学名称应根据中国化学会编撰的有机化学命名原有机化学命名原则则命名，母体的选定应与美国命名，母体的选定应与美国化学文摘化学文摘(Chemical Abstract)系系统一致。统一致。第21页，此课件共59页哦(6)天然药物提取物天然药物提取物 其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种其外文名根据其植物来源命名者，中文名可结合其植物属种名命名，如：名命名，如：Artemisininum青蒿素；青蒿素；外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如外文名不结合植物来源命名者，中文名可采用音译，如Morphinum吗啡吗啡。(7)药物商品名药物商品名 药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。药物可以有专用商品名。商品名不得作为药品通用名称。第22页，此课件共59页哦2性状性状 性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。性状项下记载药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。药品的性状是药品质量的重要表征一。药品的性状是药品质量的重要表征一。(1)外观、臭、味外观、臭、味 外观是对药品的色泽和外表感观的规定。外观是对药品的色泽和外表感观的规定。臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或异臭应是指药品本身所固有的，不应包括混有残留溶剂或异臭杂质所带入的异臭。臭杂质所带入的异臭。味是指具有特殊味觉的药品，必须加以描述。味是指具有特殊味觉的药品，必须加以描述。(2)溶解度溶解度 是药品的一种物理性质。是药品的一种物理性质。极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶极易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、极微溶解、几乎不溶或不溶等或不溶等第23页，此课件共59页哦(3)物理常数物理常数包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折包括相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；光率、黏度、吸收系数、碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。纯度，是评价药品质量的主要指标之一。理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注意事理化常数应该严格按照规定的方法、要求、注意事项进行测定。项进行测定。质质量量标标准准中中采采用用哪哪些些常常数数控控制制质质量量，则则根根据据不不同同药品的具体情况选定。药品的具体情况选定。第24页，此课件共59页哦e.g.吸收系数的测定方法吸收系数的测定方法 仪仪器器校校正正 选选用用5台台不不同同型型号号的的分分光光光光度度计计，参参照照中中国国药药典典附附录录分分光光光光度度计计项项下下的的仪仪器器校校正正和和检检定定方方法法进进行行全全面面校校正。正。溶溶剂剂检检查查 测测定定供供试试对对照照品品前前，应应先先检检查查所所用用的的溶溶剂剂，在在待测物所用的波长附近不得有干扰吸收峰。待测物所用的波长附近不得有干扰吸收峰。最大吸收波长的校对最大吸收波长的校对 以配置供试溶液的同批溶剂为空白，以配置供试溶液的同批溶剂为空白，在规定的吸收峰波长在规定的吸收峰波长（12）nm处，再测试几个点的处，再测试几个点的吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度，以核对供试品的吸收峰波长位置是否正确，并以吸收度最大的波长作为测定波长。吸收度最大的波长作为测定波长。物质对光的选择性吸收，及其在最大吸收波长处的吸收系数。药典物质对光的选择性吸收，及其在最大吸收波长处的吸收系数。药典标准中用百分吸收系数表示：标准中用百分吸收系数表示：溶液浓度为溶液浓度为1%(g/ml)、光路长度为、光路长度为1cm时的吸收度。时的吸收度。第25页，此课件共59页哦对吸收池及供试品溶液的要求对吸收池及供试品溶液的要求：吸收池应于临用前配对。吸收池应于临用前配对。供试品如系不稳定的品种，可用未经干燥的原供试品测定；供试品如系不稳定的品种，可用未经干燥的原供试品测定；然后再另取样测定干燥失重后扣除。然后再另取样测定干燥失重后扣除。样品溶液应先配成吸收度在样品溶液应先配成吸收度在0.60.60.80.8之间进行测定；之间进行测定；然后用同批溶剂将溶液稀释一倍，再测定其吸收度。然后用同批溶剂将溶液稀释一倍，再测定其吸收度。样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。样品应同时配置二份，并注明测定时的温度。同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过同一台仪器测定二份间结果的偏差应不超过1%1%。之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差不之后对各台仪器测得的平均值进行统计，其相对标准差不得超过得超过1.5%1.5%。以平均值确定为该品种的吸收系数。以平均值确定为该品种的吸收系数。第26页，此课件共59页哦3.鉴别鉴别 鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪；鉴别项下规定的试验方法，仅适用于鉴别药品的真伪；对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。对于原料药，还应结合性状项下的外观和物理常数进行确认。（1）常用鉴别方法的特点常用鉴别方法的特点 化学法化学法操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属操作简便、快速，实验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差。性比仪器分析法差。紫外光谱紫外光谱主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可主要是有机药物的共轭系统产生的光谱，它可提供提供max、min、K（min/max）及等参数。）及等参数。红外光谱红外光谱是分子的振动是分子的振动-转动光谱，分子中每个基团一转动光谱，分子中每个基团一般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本低般都有相应的吸收峰，且特征性强、操作简便、实验成本低等优点。等优点。色谱法色谱法色谱法色谱法利用色谱保留进行定性，专属性强。利用色谱保留进行定性，专属性强。第27页，此课件共59页哦（2）鉴别法选用的基本原则鉴别法选用的基本原则 方法要有一定的方法要有一定的专属性、灵敏性专属性、灵敏性，且便于推广。，且便于推广。化学法与仪器法相结合化学法与仪器法相结合。每种药品一般选用。每种药品一般选用24种方法进行鉴别种方法进行鉴别试验，相互取长补短。试验，相互取长补短。尽可能采用药典中收载的方法。尽可能采用药典中收载的方法。原料药一般直接进行鉴别。原料药一般直接进行鉴别。制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可直接制剂中药物成分通常分离处理后鉴别。不受干扰时也可直接鉴别。鉴别。第28页，此课件共59页哦有关物质项下色谱法：有关物质项下色谱法：有关物质取本品，加丙酮制成每有关物质取本品，加丙酮制成每1ml中含中含4mg的溶液的溶液(1)；取红霉；取红霉素标准品，加丙酮制成每素标准品，加丙酮制成每1ml中含中含0.2mg的溶液的溶液(2)。照薄层色谱法。照薄层色谱法（附录（附录 B）试验，吸取上述两种溶液各）试验，吸取上述两种溶液各10l，分别点于同一硅胶，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿薄层板上，以氯仿-乙醇乙醇-15醋酸铵溶液醋酸铵溶液(85 15 1)为展开剂，临用为展开剂，临用时用氨溶液调节时用氨溶液调节pH值至值至7.0，展开后，在空气中干燥，喷以显色液，展开后，在空气中干燥，喷以显色液（取对甲氧基苯甲醛（取对甲氧基苯甲醛0.5ml，加冰醋酸，加冰醋酸10ml、甲醇、甲醇85ml、硫酸、硫酸5ml，混合，即得），置混合，即得），置110加热至出现斑点。溶加热至出现斑点。溶液液(1)所显斑点的颜色所显斑点的颜色与溶液与溶液(2)所显相应的斑点颜色比较，不得更深。所显相应的斑点颜色比较，不得更深。第29页，此课件共59页哦示例二示例二 琥乙红霉素片的鉴别琥乙红霉素片的鉴别【鉴别鉴别】(1)取本品的细粉适量（约相当于琥乙红霉素取本品的细粉适量（约相当于琥乙红霉素5mg），照琥），照琥乙红霉素项下的鉴别乙红霉素项下的鉴别(1)项试验，显相同的反应。项试验，显相同的反应。(2)取取本本品品的的细细粉粉适适量量，加加丙丙酮酮制制成成每每1ml中中含含琥琥乙乙红红霉霉素素4mg的的溶溶液液，滤滤过过，取取滤滤液液作作为为供供试试品品溶溶液液，照照琥琥乙乙红霉素项下的鉴别红霉素项下的鉴别(2)项试验，显相同的结果。项试验，显相同的结果。第30页，此课件共59页哦4.检查检查 中国药典中国药典20052005年版凡例中规定：检查项下包括反映药品年版凡例中规定：检查项下包括反映药品的的安全性安全性与与有效性有效性的实验方法和限度、的实验方法和限度、均一性均一性与与纯度纯度等制备工艺等制备工艺要求等内容。要求等内容。对对于于规规定定中中的的各各种种杂杂质质检检查查项项目目，系系指指该该药药品品在在按按既既定定工工艺艺进进行行生生产产和和正正常常贮贮藏藏过过程程中中可可能能含含有有或或产产生生并并需需要要控控制制的的杂杂质质；改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。改变生产工艺时需另考虑增修订有关项目。供供直直接接分分装装成成注注射射用用无无菌菌粉粉末末的的原原料料药药，应应按按照照其其制制剂剂项项下下的要求，进行澄明度及其他项目的检查，并应符合规定。的要求，进行澄明度及其他项目的检查，并应符合规定。各各类类制制剂剂，除除另另有有规规定定外外，均均应应符符合合各各制制剂剂通通则则项项下下有有关关的的各各项项规规定定。其其装装量量除除附附录录已已作作规规定定外外，按按最最低低装装量量检检查查法法检检查查，应符合规定。应符合规定。第31页，此课件共59页哦杂质检查方法的基本要求杂质检查方法的基本要求 对杂质检查的基本要求是：对杂质检查的基本要求是：专属性、灵敏性、试专属性、灵敏性、试验条件的最佳化。验条件的最佳化。对于对于色谱法色谱法，还要研究其分离能力。比如，用该，还要研究其分离能力。比如，用该药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加药加中间体的混合物、成品用强酸、强碱、光照、加热进行处理，然后，在既定的色谱条件下进行点样、热进行处理，然后，在既定的色谱条件下进行点样、分离，以考察色谱法的可靠性。分离，以考察色谱法的可靠性。第32页，此课件共59页哦确定杂质检查限度的基本原则确定杂质检查限度的基本原则从安全有效的角度出发，合理制订杂质限度。从安全有效的角度出发，合理制订杂质限度。杂质限度的确定很重要：杂质限度的确定很重要：标准太低不行影响安全性，标准太低不行影响安全性，标准太高也不一定必要，且生产上难以达到也标准太高也不一定必要，且生产上难以达到也不行。不行。应综合考虑应综合考虑确定一个比较合理的限度标准。确定一个比较合理的限度标准。第33页，此课件共59页哦（1）选择选择含量测定法的含量测定法的基本原则基本原则 化学化学原料药原料药（西药）的含量测定（西药）的含量测定应首选容量分析法应首选容量分析法。滴定终点的确定，应用适宜的电。滴定终点的确定，应用适宜的电化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴化学方法确定等当点的变色域，例如酸碱滴定可用电位滴定法。定法。如果无合适的容量分析法可选用时如果无合适的容量分析法可选用时，可考虑用，可考虑用紫外分光光度法或色谱方法。紫外分光光度法或色谱方法。5.含量测定含量测定含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料含量测定项下规定的试验方法，用于测定原料及制剂中有效成分的含量。及制剂中有效成分的含量。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。一般可采用化学、仪器或生物测定方法。第34页，此课件共59页哦 制剂制剂的含量测定的含量测定应首选色谱法应首选色谱法。在色谱法中采用率最高的是在色谱法中采用率最高的是HPLC法，而法，而GC法、法、TLC法则应用较少。法则应用较少。当辅料不干扰测定时，也可选用当辅料不干扰测定时，也可选用UV法。对于复法。对于复方制剂常用方制剂常用HPLC法。法。对于对于酶类药品应首选酶分析法酶类药品应首选酶分析法抗生素药品应首选抗生素药品应首选HPLC法及微生物法法及微生物法，放射性药品应首选放射性测定法放射性药品应首选放射性测定法等等等等 第35页，此课件共59页哦在上述方法均不适合时在上述方法均不适合时，可考虑使用计算分光光度法。，可考虑使用计算分光光度法。例如例如VitA的含量测定即采用了三点校正法。的含量测定即采用了三点校正法。使用该法时，对样品的预处理及允许使用该法的条件使用该法时，对样品的预处理及允许使用该法的条件都作了规定。都作了规定。在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确在严格控制诸项条件的情况下，方可保证测定的准确度及精密度。度及精密度。对于新药的研制对于新药的研制其含量测定应选用原理不同的其含量测定应选用原理不同的两种方法两种方法进行对照性测进行对照性测定。定。然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗然而，有些药品则没有合适的含量测定法，如疫苗类、血液制品类等。对于这类药品，应参照类、血液制品类等。对于这类药品，应参照中国生物制中国生物制品规程品规程的有关规定进行检定及试验的有关规定进行检定及试验。第36页，此课件共59页哦（2）含量限度的确定含量限度的确定含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑含量限度的制订一般可依据下列三种情况来综合考虑 根据不同的剂型根据不同的剂型例如维生素例如维生素B1，口服用口服用的含量标准不得少于的含量标准不得少于98.5%，供注射用供注射用的不得少于的不得少于99.0%，片剂片剂的含量应为标示量的的含量应为标示量的90.0%110.0%，注射液注射液的含量应为标示量的的含量应为标示量的93.0%107.0%。不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。不同品种的相同剂型的药物，其含量限度也是不同的。第37页，此课件共59页哦根据生产的实际水平根据生产的实际水平由植物中提取得到的原料药，因原料中含有多种成分，药品的纯由植物中提取得到的原料药，因原料中含有多种成分，药品的纯度要由提取分离水平而定，故含量限度也应根据生产的实际水平而定。度要由提取分离水平而定，故含量限度也应根据生产的实际水平而定。如硫酸长春新碱如硫酸长春新碱因开始生产时不易提纯，故原料药规定含量因开始生产时不易提纯，故原料药规定含量为为不得低于不得低于92%，中国药典（，中国药典（1990年版）根据年版）根据近几年的实际生产水平，近几年的实际生产水平，改为改为95.0%105.0%；其供注射用的本品订为标示量的；其供注射用的本品订为标示量的90.0%110.0%；而而盐酸罂粟碱盐酸罂粟碱因从原料中提取的方法已经成熟和稳定，故含量标因从原料中提取的方法已经成熟和稳定，故含量标准订为不得少于准订为不得少于99.0%，片剂订为标示量的，片剂订为标示量的93.0%107.0%，其注射液，其注射液订为标示量的订为标示量的95.0%105.0%；基因工程药物生白能基因工程药物生白能（粉针）订为标示量的（粉针）订为标示量的85.0%110.0%第38页，此课件共59页哦根据主药含量的多少根据主药含量的多少主药含量高主药含量高的制剂中所含辅料很少，药典规定的片重的制剂中所含辅料很少，药典规定的片重差异较小，故含量限度的差异较小，故含量限度的规定较严。规定较严。主药含量低主药含量低的制剂，因含有大量辅料，主药重量的的制剂，因含有大量辅料，主药重量的比值可低至比值可低至10-4，主药较难完全均匀分布，且因片剂重量小，主药较难完全均匀分布，且因片剂重量小，片重差异较大，含量限度的片重差异较大，含量限度的规定应该较宽。规定应该较宽。一般含量限度：一般含量限度：主药主药含量较大含量较大，为标示量的为标示量的95.0%105.0%；主药主药含量居中含量居中(含含130mg)，为标示量的为标示量的93.0%107%；主药主药含含量小（含量小（含5750g）,为标示量的为标示量的90%110%，或者或者80%120%。第39页，此课件共59页哦根据含量测定方法根据含量测定方法 原料药：原料药：容量分析法容量分析法 99.0101.0%UV法法 97.0103.0%HPLC 96.0104.0%氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 93.0107.0%制制 剂：剂：含量限度较宽，一般为标示量的含量限度较宽，一般为标示量的95.0105.0%第40页，此课件共59页哦6.贮藏贮藏药品的贮藏条件药品的贮藏条件需要需要通过药品稳定性试验来确通过药品稳定性试验来确定。定。例如：是否需要避光，例如：是否需要避光，是否需要低温贮藏等；是否需要低温贮藏等；药品在一定条件下药品在一定条件下贮藏、多长时间贮藏、多长时间仍有效，即仍有效，即有有效期的确定效期的确定。第41页，此课件共59页哦 马来酸替加色罗的质量标准（草案）马来酸替加色罗的质量标准（草案）马来酸替加色罗 Malaisuan TijiaseluoTegaserod MaleateC16H23N5OC4H4O4 417.46第三节第三节 药品质量标准及其起草说明示例药品质量标准及其起草说明示例3第42页，此课件共59页哦本本品品为为N-正正戊戊基基-N-(5-甲甲氧氧基基吲吲哚哚-3)-亚亚甲甲基基胺胺基基胍胍,按按无无水水物物计计算算，含含C20H15N3O6 不不得得少少于于98.5%。【性性状状】本本品品为为淡淡黄黄色色结结晶晶性性粉粉末末，无无臭臭味味本本品品在在二二甲甲亚亚砜砜中中易易溶溶，在在甲甲醇醇、丙丙酮酮中中微微溶溶，在在水水、二二氯氯甲甲烷烷、乙乙酸酸乙乙酯中不溶。酯中不溶。熔熔点点 本本品品的的熔熔点点（中中国国药药典典2000年年版版二二部部附附录录VIII Q 三）为三）为189191。【鉴鉴别别】（1）取取本本品品约约2mg置置试试管管中中，加加甲甲醇醇2ml使使溶溶解解，加加水水2ml，混混匀匀，加加入入高高锰锰酸酸钾钾溶溶液液1滴滴，稍稍振振摇摇，即即可可见见到到，溶溶液液呈呈黄黄棕棕色色。将将此此样样品品溶溶液液置置40水水浴浴中中加加热热5分钟，可见到有分钟，可见到有棕色沉淀产生。棕色沉淀产生。第43页，此课件共59页哦（2）取本品约）取本品约2mg置试管中，加甲醇置试管中，加甲醇2ml使溶解，加水使溶解，加水2ml，混匀，加入硫酸铜铵试液，混匀，加入硫酸铜铵试液2滴，振摇，即可见到样滴，振摇，即可见到样品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见品溶液由蓝色变为黄绿色，且溶液混浊，静置后，可见大量大量土黄色絮状沉淀。土黄色絮状沉淀。（3）本品）本品红外光吸收图谱红外光吸收图谱应与对照品的图谱一致应与对照品的图谱一致。【检查检查】氯化物氯化物 取本品取本品1.0g，加水，加水100ml,加热煮沸，加热煮沸，放冷，加水至放冷，加水至100ml,摇匀，滤过，取滤液，依法检查摇匀，滤过，取滤液，依法检查（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII A）,与标准氯与标准氯化钠溶液化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。）。第44页，此课件共59页哦有有关关物物质质 照照高高效效液液相相色色谱谱法法（中中国国药药典典2000年年版版二二部部附附录录V D）测测定定色色谱谱条条件件与与系系统统适适用用性性试试验验 用用十十八八烷烷基基硅硅烷烷键键合合硅硅胶胶为为填填充充剂剂；乙乙腈腈-1%十十二二烷烷基基硫硫酸酸钠钠（含含0.95%冰冰醋醋酸酸）缓缓冲冲溶溶液液（5644）为为流流动动相相；检检测测波波长长为为314nm。理理论论板板数数按按马马来来酸酸替替加加色色罗罗峰峰计计算算应应不不低低于于5000，主主成成分分峰峰与与杂杂质质峰峰的的分分离离度度应应1.5。测测定定法法 取取本本品品适适量量，加加甲甲醇醇溶溶解解，并并稀稀释释至至每每1ml中中含含2mg的的溶溶液液，精精密密量量取取适适量量，加加甲甲醇醇稀稀释释制制成成每每1ml中中含含10g的的溶溶液液，进进样样前前均均以以流流动动相相稀稀释释至至每每1ml中中分分别别含含0.2mg和和1g的的溶溶液液，分分别别作作为为供供试试品品溶溶液液及及对对照照溶溶液液。取取上上述述溶溶液液各各20l注注入入液液相相色色谱谱仪仪，记记录录色色谱谱图图至至主主成成分分峰峰保保留留时时间间的的2倍倍。供供试试品品溶溶液液色色谱谱图图上上各各杂杂质质峰峰面面积积的的和和不不得得大大于于对对照照溶液色谱图的主峰面积溶液色谱图的主峰面积（0.5%）第45页，此课件共59页哦干干燥燥失失重重 取取本本品品0.5g,在在 105干干燥燥至至恒恒重重，减减失失重重量量不不得得过过1.0%（中中国国药药典典2000年年版版二二部部附附录录VIII L）炽炽灼灼残残渣渣 取取本本品品0.5g，依依法法检检查查（中中国国药药典典2000年年版二部附录版二部附录VIII N），遗留残渣不得过），遗留残渣不得过0.1%重金属重金属 取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（中国药典中国药典2000年版二部附录年版二部附录VIII H 第二法）含重金属第二法）含重金属不超过不超过百万分之二十。百万分之二十。砷盐砷盐 取本品取本品0.5g，加氢氧化钙，加氢氧化钙1g，混合，加水少量，搅拌，混合，加水少量，搅拌均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在均匀，加热干燥后，先用小火烧灼使炭化，再在500600炽灼使完全灰化，放冷，加水炽灼使完全灰化，放冷，加水23 ml与盐酸与盐酸5ml，依法检查依法检查（中国药典（中国药典2000版二部附录版二部附录VIII J 第一法）第一法）,与标准砷溶液与标准砷溶液1.0ml所得砷斑比较，不得更深（所得砷斑比较，不得更深（百万分之百万分之二二）。）。第46页，此课件共59页哦【含含量量测测定定】取取本本品品约约0.225g，精精密密称称定定，加加二二甲甲亚亚砜砜7ml，振振摇摇使使溶溶解解，加加冰冰醋醋酸酸21ml，照照电电位位滴滴定定法法（中中国国药药典典2000版版二二部部附附录录 A），用用高高氯氯酸酸滴滴定定液液（0.1mol/L）滴滴定定，并并将将滴滴定定的的结结果果用用空空白白实实验验校校正正，即即得得。每每1ml高高氯氯酸酸滴滴定定液液（0.1mol/L）相相当当于于41.746mg的的C16H23N5OC4H4O4【类别类别】胃肠道用药胃肠道用药【贮藏贮藏】密封保存密封保存【制剂制剂】马来酸替加色罗片马来酸替加色罗片 第47页，此课件共59页哦马来酸替加色