crp与动脉粥样硬化陈韵岱.pptx

12008 JUPITER试验：CRP受到关注安慰剂 瑞舒伐他汀 年 累积事件发生率0123444%P0.00001 首次发生主要心血管事件时间首次发生主要心血管事件时间 :心血管心血管 死亡、卒中、心肌梗塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建死亡、卒中、心肌梗塞、不稳定性心绞痛住院、或动脉血运重建随机、双盲、安慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对LDL-C水平正常，hsCRP升高，无CVD病史的患者预防CV事件的疗效RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-2207第1页/共36页2RidkerPM,etal.NEnglJMed2008;359:2195-2207来自JUPITER的争论，获益来自CRP降低 or LDL-C降低？1年后LDL-C降低50%1年后hs-CRP降低37%hsCRP(mg/L)532100122436484140120100806040200LDL-C(mg/dL)012243648随访时间（月）随访时间（月）第2页/共36页3随访(年数)心梗复发或冠心病死亡的累计发生率CRP2mg/L和LDL70mg/dLCRP2mg/L和LDL70mg/dLCRP2mg/LandLDL70mg/dLCRP2mg/L和LDL70mg/dL8765432100120240360480600在第4个月后的随访(天数)死亡或心肌梗死的累计可能性（%）RidkerPM,etal.N Engl J Med.2005;352:20-8;MorrowDA,etal.Circulation.2006;114:281-8PROVE-ITAtoZ二级预防人群他汀治疗，LDL-C和CRP“双达标”患者获益更多第3页/共36页4CRPReduction,LDL-CReduction,andCardiovascularEventRatesAfterInitiationofRosuvastatin:TheJUPITERTrialJUPITER“双达标”分析：应用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系第4页/共36页5JUPITER双达标分析：LDLC70mg/dL,hsCRP 70 mg/dL或 hsCRP 2 mg/LHR 0.64(0.49-0.84)LDL 70 mg/dL 和hsCRP 2 mg/L HR 0.35(0.23-0.54)安慰剂 HR 1.0(referent)01234累积事件风险随访时间（年）第5页/共36页6JUPITER再次印证：动脉粥样硬化的可能干预点为脂质代谢和炎症反应Atpresent,thetwomainconceptualapproachestotherapyforatherosclerosisaremanipulationofplasmalipoproteinmetabolismorcellularcholesterolmetabolism,andmanipulationofinflammatoryprocesses.迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预血浆脂蛋白代谢和细胞胆固醇代谢以及干预炎症反应Nature2008;451:904-913第6页/共36页7流行病学研究的炎症标志物非蛋白标志物蛋白标志物研究较多研究较少白细胞ESR血浆粘度CRP血清淀粉样物质A纤维蛋白原白蛋白纤维蛋白溶酶原PAI-1VwfD-DimerCytokines（IL-6，8，18）CAMs酸性糖蛋白（orosomucoid）1-antitrypsin结合珠蛋白化血浆铜蓝蛋白C3、C4Ig A、G、M、E硅酸CICLp（a）Lp-PLA2,Spla2-IIA第7页/共36页8Maker or Marker？CRP与动脉粥样硬化第8页/共36页9CRP是一种非特异性炎症标记物NakouES,etal.CurrentVascularPharmacology.2008;6:258-270多种疾病与hsCRP水平升高有关急性和慢性炎症病毒感染、真菌感染、细菌感染慢性炎症风湿/类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、科恩氏病等自身免疫性疾病坏死性疾病心肌梗死、急性胰腺炎胰岛素抵抗代谢综合征、肥胖、糖尿病肿瘤淋巴瘤、肉瘤、肝癌第9页/共36页10ApoE基因敲除小鼠试验：未发现CRP有致动脉粥样硬化作用动脉粥样硬化病变区域（m2103）P值显示无显著统计学意义HirschfieldGM,etal.ProcNatlAcadSciUSA.2005;102(23):8309-14.第10页/共36页11N Engl J Med.2008;359(18):1897-908遗传学方法未发现CRP与AS的因果关系CRP基因型组合与缺血性血管病的危险增加无关ApoE基因型组合与缺血性血管病的危险增加有关CRP基因型组合ApoE基因型组合第11页/共36页12随刊评论：CRP与AS，鸡or蛋？NEnglJMed.2008;359(18):1953-5.CRP水平升高与缺血性血管病危险增高间可能并无因果关系，CRP可能仅仅是动脉粥样硬化的指标第12页/共36页13N Engl J Med.2008;359(18):1897-908结 论CRP的水平由遗传变异决定CRP不是缺血性心脏病或脑血管病的病因（不等于使CRP升高的因素如炎症无致病作用，要注意分析同时存在的其他因素）直接干预可能无效CRP水平与发病相关，可能仅是标志物NEnglJMed.2008;359(18):1897-908 需要用CRP抑制剂的RCT验证确定第13页/共36页14Markers与疾病的相关性因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性果：Markers是疾病发生过程中的产物非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生NEnglJMed.2008;359(18):1953-5.？第14页/共36页15具有传统冠心病危险因素的患者常合并Hs-CRP水平升高没有危险因素1项边际性危险因素1项异常危险因素男性(n=7215)女性(n=8126)高hs-CRP水平的发病率*(%)MillerM,etal.Arch Intern Med.2005;165:2063-84.4%9.2%23.3%10.3%14.2%37.4%第15页/共36页16Schillingeretal,Circulation2005;111:2203-901234CRP水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关前瞻性队列研究无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访个月基线CRP水平分组（mg/L）*对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整调整危险因素*后病变进展的OR第16页/共36页17RidkerPetal.NEnglJMed2002;347:1557-1565CRP是心血管事件的预测因子0-12-45-910Framingham 10年危险（）基线CRP水平（mg/L）相 对 风 险（）n=27,939，健康女性，平均随访8年第17页/共36页18ChewDP,etal.Circulation.2001;104:974-975.3.9%10.1%11.2%4.1%0.6%0%0%14.2%0%5%10%15%20%死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2fortrend=0.002*2fortrend10 mg/L,重复检测，检查患者有无感染源或炎症Circulation.20032003年CDC/AHA联合声明推荐第26页/共36页27指南确实认为CRP是目前较可信的炎症marker。“ATPIII不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整LDL-C目标”NCEPATPIII：LDL-C是治疗的主要目标第27页/共36页28小结1CRP与动脉粥样硬化：maker？marker Markers与疾病的相关性因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性果：Markers是疾病发生过程中的产物非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生第28页/共36页29尚缺乏普遍性敏感性和特异性有待研究和提高小结2CRP是否理想的marker尚难定论：第29页/共36页30CRP水平升高CRP水平下降高血压体重指数增高中度饮酒吸烟运动代谢综合症/糖尿病减轻体重HDL-C水平降低/TG水平增高药物他汀类贝特类烟酸使用雌激素/孕激素慢性感染(牙龈炎、支气管炎等)慢性炎症（RA等）影响CRP水平的因素第30页/共36页31既往研究显示他汀具有降低Hs-CRP的能力药物洛伐他汀20mg依则麦布10mg/辛伐他汀80mg普伐他汀40mg瑞舒伐他汀20mg辛伐他汀20mg研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Anselletal3ANDROMEDA4Anselletal3患者一级预防一级/二级预防一级预防II型糖尿病一级预防持续时间1年6周12周16周12周基线CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1mg/L4.5mg/LCRP降低程度1.RidkerPM,etal.N Eng J Med.2001;344:1959-65;2.BallantyneCM,etal.Am Heart J.2005;149:464-73;3.AnsellBJ,etal.Heart Dis.2003;5:2-7;4.BetteridgeDJ,etal.Am J Cardiol.2007;100:1245-8.15%27%30%40%42%第31页/共36页32阿托伐他汀在广泛患者群中降低Hs-CRPATOMIX110-40mg*(n=50)DALI280mg(n=64)Athyroset al320mg(n=100)ASAP480mg(n=135)ARBITER580mg(n=79)REVERSAL680mg(n=253)MIRACL780mg(n=1186)PROVE-IT880mg(n=2099)混合高脂血症II型糖尿病代谢综合症杂合子家族性高脂血症适合他汀治疗稳定性冠心病急性冠脉综合征急性冠脉综合症CRP基线值=2.5mg/LCRP基线值=3.0mg/LCRP基线值=4.4mg/LCRP基线值=2.1mg/LCRP基线值=4.3mg/LCRP基线值=2.8mg/LCRP基线值=11.5mg/LCRP基线值=12.3mg/L1年30周12月2年12月18月16周2年43%(P0.001)47%(P0.001)65%(P0.05)40%(P0.001)51%(P=0.005)36%(P0.001)83%(P0.0001)89%(P0.001)46%withCVD自基线降低%;ATOMIX,Athyrosetal和ASAP研究P值是与基线比较;DALI和MIRACL研究P值是与安慰剂比较;ARBITER,REVERSAL和PROVE-IT研究P值是与普伐他汀40mg比较*平均阿托伐他汀剂量在ATOMIX研究中是23.5mg/day平均值;中位数值1.Gomez-GeriqueJA,etal.Atherosclerosis.2002;162:245-51;2.vandeReeMA,etal.Atherosclerosis.2003Jan;166:129-35;3.AthyrosVG,etal.Metabolism.2005;54:1065-74;4.vanWissenS,etal.Atherosclerosis.2002;165:361-6;5.TaylorAJ,etal.Circulation.2002;106:2055-60;6.NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-80;7.KinlaySetal.Circulation.2003;108:1560-6;8.CannonCP,etal.N Engl J Med.2004;350:1495-504第32页/共36页33阿托伐他汀对Hs-CRP的作用阿托伐他汀已被证实在多个试验中降低hs-CRP水平，降低程度表现为剂量依赖性在头对头试验中（head-to-head）,阿托伐他汀与其他他汀的比较1.NissenSEetal.JAMA.2004;291:1071-80;2.vanWissenS,etal.Atherosclerosis.2002;165:361-6;3.BallantyneCM,etal.Am Heart J.2005;149:464-73;4.BetteridgeDJ,etal.Am J Cardiol.2007;100:1245-8;5.FerdinandKC,etal.Am J Cardiol.97:229-35;6.研究REVERSAL1ASAP2VYVA3LUNAR4ANDROMEDA5药物阿托伐80mgvs.普伐40mg阿托伐80mgvs.辛伐40mg阿托伐10-80mgVs.依则麦布10mg/辛伐10-80mg阿托伐80mgVs.瑞舒伐40/80mg阿托伐10/20mgVs.瑞舒伐10/20mg结论阿托伐他汀比普伐他汀更加显著地降低hs-CRP阿托伐他汀比辛伐他汀更加显著地降低hs-CRP阿托伐他汀与依则麦布/辛伐他汀降低hs-CRP程度具有可比性阿托伐他汀与瑞舒伐他汀降低hs-CRP程度具有可比性第33页/共36页34总结lCRP在动脉粥样硬化发病中的作用还有待探索研究lCRP是动脉粥样硬化疾病的重要marker，但对危险分层和临床预后的预测价值还需进一步的资料支持lLDL-C仍然是目前抗动脉粥样硬化性疾病最成熟的临床干预靶点第34页/共36页35第35页/共36页36感谢您的观看！第36页/共36页