老年心血管病患者是否进行免疫接种课件.ppt

老年心血管病患者是否进行免老年心血管病患者是否进行免疫接种疫接种第1页，此课件共36页哦目录目录老年心血管病免疫接种治疗的重要老年心血管病免疫接种治疗的重要性性流感疫苗与心血管疾病流感疫苗与心血管疾病研究进展研究进展第2页，此课件共36页哦流感与心血管疾病流感与心血管疾病p流行性感冒（流行性感冒（InfluenzaInfluenza）简称流感，）简称流感，流感病毒引起的急性呼吸道传染病，流感病毒引起的急性呼吸道传染病，传染性强，发病率高，易引起暴发流传染性强，发病率高，易引起暴发流行或大流行。行或大流行。p冬春季节性流感在冬春季节性流感在6060岁以上老年人当岁以上老年人当中的发病率为中的发病率为20%20%3030，在老人院，在老人院等相对集中场所，发病率会高达等相对集中场所，发病率会高达40%40%5050。JACC（2006）第3页，此课件共36页哦p据世界卫生组织统计，全球每年流感导致的严重并发症达据世界卫生组织统计，全球每年流感导致的严重并发症达300300万万500500万，死万，死亡亡5050万万100100万，其中万，其中9090左右为老年人和慢性疾病患者左右为老年人和慢性疾病患者。流感与心血管疾病流感与心血管疾病http/www.rwif.org/files/research/50968chronic.http/www.rwif.org/files/research/50968chronic.。20122012创建健康和谐生活，遏制中国慢病流行创建健康和谐生活，遏制中国慢病流行.世界卫生银行人类发展部世界卫生银行人类发展部,2011,2011第4页，此课件共36页哦p回顾回顾7575年年3939项研究，英国学者认为流感病毒可引发心血管疾病，可解释在流感项研究，英国学者认为流感病毒可引发心血管疾病，可解释在流感季节，心血管死亡事件上升季节，心血管死亡事件上升35355050。p流感引起心血管疾病机制尚不清楚，与全身炎症反应有关。炎症反应还可影响内流感引起心血管疾病机制尚不清楚，与全身炎症反应有关。炎症反应还可影响内皮功能，抑制血管舒张，促凝以及导致粥样斑块不稳定，从而引发心血管事件。皮功能，抑制血管舒张，促凝以及导致粥样斑块不稳定，从而引发心血管事件。p老年人多有动脉粥样硬化或其他慢性疾病，器官功能减退，免疫能力下老年人多有动脉粥样硬化或其他慢性疾病，器官功能减退，免疫能力下降，感染流感病毒后，可发生级联反应并发症，如心力衰竭、心肌缺血、降，感染流感病毒后，可发生级联反应并发症，如心力衰竭、心肌缺血、卒中等。卒中等。流感与心血管疾病流感与心血管疾病Lancet Infectious（2009）第5页，此课件共36页哦p流感季节，急性冠状动脉综合征（流感季节，急性冠状动脉综合征（ACSACS）的发病增加；）的发病增加；p细菌和病毒可能通过特异性或非特异性机制进行分子模拟，延长慢性炎症过程，刺激细菌和病毒可能通过特异性或非特异性机制进行分子模拟，延长慢性炎症过程，刺激自身免疫反应；自身免疫反应；p小型病例对照研究显示，接种流感疫苗可以降低冠心病患者流感季节新小型病例对照研究显示，接种流感疫苗可以降低冠心病患者流感季节新发心肌梗死发心肌梗死p俄罗斯学者在俄罗斯学者在8 8年间对年间对34 89234 892例（例（30893089岁）死于岁）死于AMIAMI和慢性缺血性心脏病（和慢性缺血性心脏病（IHDIHD）的患者进行尸检，结果显示每年）的患者进行尸检，结果显示每年AMIAMI和和IHDIHD死亡的高发与流感的流行相一致。死亡的高发与流感的流行相一致。流感与心血管疾病流感与心血管疾病JACC（2006）第6页，此课件共36页哦p流感疫苗接种与流感疫苗接种与ACSACS（FLUVACSFLUVACS）研）研究是首个提出证据的前瞻性临床研究，究是首个提出证据的前瞻性临床研究，p301301例住院患者（心肌梗死或拟行血例住院患者（心肌梗死或拟行血管成形术管成形术/支架置入术）随机分为支架置入术）随机分为疫苗组和对照组；疫苗组和对照组；p两组的年龄、性别、入选时心肌坏死两组的年龄、性别、入选时心肌坏死标志物水平无差异。标志物水平无差异。流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）第7页，此课件共36页哦pFLUVACSFLUVACS随访随访6 6个月时：个月时：治疗组主要终点事件发生率显著降低（治疗组为治疗组主要终点事件发生率显著降低（治疗组为2%2%；对照组为；对照组为8%8%，相，相对危险度对危险度0.250.25，95%CI95%CI为为0.07 0.860.07 0.86，p=0.01p=0.01）；）；治疗组复合终点事件（死亡、非致死性心肌梗死、心绞痛复发急需再血管化治疗）治疗组复合终点事件（死亡、非致死性心肌梗死、心绞痛复发急需再血管化治疗）发生率显著降低（治疗组为发生率显著降低（治疗组为11%11%；对照组为；对照组为23%23%，相对危险度，相对危险度0.510.51，95%CI95%CI为为0.30 0.860.30 0.86，p=0.009p=0.009）流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）第8页，此课件共36页哦pFLUVACSFLUVACS随访随访1 1年时：年时：流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）第9页，此课件共36页哦p非非STST段抬高心梗、段抬高心梗、6565岁老年人、非吸烟者以及岁老年人、非吸烟者以及TIMITIMI风险评分风险评分66分的分的患者接种流感疫苗获益更大。患者接种流感疫苗获益更大。非非STST段抬高心梗：段抬高心梗：RR 0.13RR 0.13（0.030.520.030.52）；）；6565岁老年人：岁老年人：RR 0.36 RR 0.36（0.140.920.140.92）；）；非吸烟者：非吸烟者：RR 0.18 RR 0.18（0.050.570.050.57）；）；TIMITIMI风险评分风险评分66分的患者：分的患者：RR 0.22 RR 0.22（0.060.820.060.82）；）；流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）第10页，此课件共36页哦 流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病FLUVACSFLUVACS研究研究European Society of Cardiology（2003）第11页，此课件共36页哦pCiszewskiCiszewski等对接受标准治疗的冠心病患者进行了研究等对接受标准治疗的冠心病患者进行了研究随机双盲安慰剂对照研究，流感疫苗组随机双盲安慰剂对照研究，流感疫苗组325325例，对照组例，对照组332332例；平均随访例；平均随访298 d298 d；主要终；主要终点是心血管死亡事件。点是心血管死亡事件。p研究结果显示流感疫苗组研究结果显示流感疫苗组1212个月：个月：累积心血管死亡相对危险为累积心血管死亡相对危险为1.061.06（95%95%CICI：0.157.560.157.56，P P0.050.05）；）；主要心脏不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脉血运重建）的相对风险为主要心脏不良事件（包括心血管死亡、心肌梗死、冠脉血运重建）的相对风险为0.540.54（95%95%CICI：0.241.210.241.21，P P0.050.05）；）；1 1年发生冠脉缺血事件（主要心脏不良事件或因心肌缺血住院）的相对危险为年发生冠脉缺血事件（主要心脏不良事件或因心肌缺血住院）的相对危险为0.540.54（95%95%CICI：0.290.290.990.99，P P0.050.05）。p研究最终认为接受最佳治疗的冠心病患者可以从流感疫苗应用中获益。研究最终认为接受最佳治疗的冠心病患者可以从流感疫苗应用中获益。流感疫苗与冠心病流感疫苗与冠心病CiszewskiCiszewski等研究等研究Eur HearthJ（2008）第12页，此课件共36页哦流感疫苗与心力衰竭流感疫苗与心力衰竭pHedlundHedlund等评估了等评估了259 627259 627例例6565岁老年人流感疫苗的效果：岁老年人流感疫苗的效果：疫苗接种疫苗接种1 1年内因流感（年内因流感（RRRR=0.68=0.68）、肺炎（）、肺炎（RRRR=0.78=0.78）、侵袭性肺炎球菌）、侵袭性肺炎球菌疾病（疾病（RRRR=0.46=0.46）的入院率显著降低；）的入院率显著降低；疾病院内死亡率也降低（肺炎疾病院内死亡率也降低（肺炎RRRR=0.55=0.55，COPD COPD RRRR=0.53=0.53，心衰，心衰RRRR=0.72=0.72）；）；结果表明疫苗对结果表明疫苗对COPDCOPD和心力衰竭的严重并发症提供了某些保护作用。和心力衰竭的严重并发症提供了某些保护作用。Vaccine（2003）N Engl J Med（2003）第13页，此课件共36页哦流感疫苗与在住院率流感疫苗与在住院率pNichol KLNichol KL等在等在1998-19991998-1999和和1999200019992000两个流感季节调查了两个流感季节调查了140055140055例和例和146328146328例个体（接种比例分别为例个体（接种比例分别为55.5%55.5%和和59.7%59.7%），），结果显示：结果显示：疫苗组心脏疾病住院的风险降低了疫苗组心脏疾病住院的风险降低了19%19%（p p0.0010.001）；）；疫苗组脑血管疾病住院率分别减少了疫苗组脑血管疾病住院率分别减少了16%16%（p p0.0180.018）和）和29%29%（p p0.0010.001）。）。Vaccine（2003）N Engl J Med（2003）第14页，此课件共36页哦ACCACC和和AHAAHA推荐推荐p美国心脏病学会（美国心脏病学会（ACCACC）和美国心脏协会（）和美国心脏协会（AHAAHA）推荐将接种灭活流感疫苗作为冠）推荐将接种灭活流感疫苗作为冠心病与其他动脉硬化性疾病二级预防的内容之一（心病与其他动脉硬化性疾病二级预防的内容之一（推荐级别推荐级别，证据水平，证据水平B B），），即应为所有无禁忌证的即应为所有无禁忌证的CVDCVD患者接种流感疫苗。该科学建议与美国疾病预防和控患者接种流感疫苗。该科学建议与美国疾病预防和控制中心以及计划免疫咨询委员会的推荐一致；制中心以及计划免疫咨询委员会的推荐一致；p欧洲心脏病学会（欧洲心脏病学会（ESCESC）对欧洲的冠心病患者也有相似的推荐。）对欧洲的冠心病患者也有相似的推荐。p流感疫苗在流感疫苗在CVDCVD患者中的接种水平仍很低，且明显受年龄和种族的影响，并存在患者中的接种水平仍很低，且明显受年龄和种族的影响，并存在将流感疫苗从推荐到行动的挑战。将流感疫苗从推荐到行动的挑战。JACC（2006）第15页，此课件共36页哦美国疾病控制和预防中心推荐美国疾病控制和预防中心推荐p美国疾病控制和预防中心对每年流感疫苗接种的建议：美国疾病控制和预防中心对每年流感疫苗接种的建议：5050岁及以上的人员岁及以上的人员;将在流感季节怀孕的妇女将在流感季节怀孕的妇女;患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾病（高血压除外），患有慢性肺疾病（包括哮喘），心血管疾病（高血压除外），肾，肝，神经肾，肝，神经/神神经肌肉，血液或代谢性疾病（包括糖尿病）经肌肉，血液或代谢性疾病（包括糖尿病）;免疫抑制者免疫抑制者；居住在疗养院和其他护理设施人群居住在疗养院和其他护理设施人群;保健人员保健人员;5 5岁以下儿童接触者，岁以下儿童接触者，5050岁及以上的成年人和老年人。岁及以上的成年人和老年人。JACC（2006）第16页，此课件共36页哦目录目录老年心血管病免疫接种治疗的重要老年心血管病免疫接种治疗的重要性性流感疫苗与心血管疾病流感疫苗与心血管疾病研究进展研究进展第17页，此课件共36页哦 肾脏调肾脏调节紊乱节紊乱血管内皮血管内皮功能异常功能异常RAAS交感系统交感系统遗传遗传因素等因素等外周血管外周血管抵抗抵抗胰岛素胰岛素抵抗抵抗高血压高血压 高血压发病机制复杂；高血压发病机制复杂；多系统、多因素综合作用多系统、多因素综合作用高血压的免疫学机制高血压的免疫学机制第18页，此课件共36页哦p19701970年年EbringerEbringer和和DoyleDoyle发现发现3030的高血压患者中血清免疫球蛋白水平显的高血压患者中血清免疫球蛋白水平显著增高；提示免疫因素参与高血压的发生发展。著增高；提示免疫因素参与高血压的发生发展。pGuzikGuzik等人发现等人发现RAG-1-/-RAG-1-/-小鼠（缺少小鼠（缺少T&BT&B细胞）移植细胞）移植T T细胞后，由细胞后，由AngAng引起引起的血压升高程度与野生型鼠完全相同，提示的血压升高程度与野生型鼠完全相同，提示T T细胞可能主要参与细胞可能主要参与AngAng诱诱导的血压升高及血管损伤。导的血压升高及血管损伤。p一项一项60006000例例CD4+TCD4+T细胞减少的艾滋病患者的研究发现：艾滋病患者高血压细胞减少的艾滋病患者的研究发现：艾滋病患者高血压发病率显著低于无病人群；抗病毒治疗发病率显著低于无病人群；抗病毒治疗2 2年后，高血压发病率接近无病人群；年后，高血压发病率接近无病人群；间接证明辅助性间接证明辅助性T T细胞可能参与人类高血压发生。细胞可能参与人类高血压发生。高血压的免疫学机制高血压的免疫学机制International Journal of Cardiology（2009）第19页，此课件共36页哦高血压疫苗的免疫靶点高血压疫苗的免疫靶点 高高血血压压疫疫苗苗的的免免疫疫靶靶点点International Journal of Cardiology（2009）第20页，此课件共36页哦p早期研究：早期研究：19511951年，年，GoldblattGoldblatt利用异源性肾素（猪）注射入人类成功产生抗肾素抗体，但未能降低利用异源性肾素（猪）注射入人类成功产生抗肾素抗体，但未能降低人体血压水平；人体血压水平；对肾素的主动免疫在几个物种中进行，特别是在狗体内使用猪肾素，及在灵长类动物对肾素的主动免疫在几个物种中进行，特别是在狗体内使用猪肾素，及在灵长类动物中使用人肾素的研究都得到了喜人的成果。中使用人肾素的研究都得到了喜人的成果。p早期研究存在的问题：早期研究存在的问题：免疫原存在杂质、激素检测缺失、种族特异性等；免疫原存在杂质、激素检测缺失、种族特异性等；主要用含有肾素的半纯化肾提取物，未用佐剂，未能诱导免疫记忆。主要用含有肾素的半纯化肾提取物，未用佐剂，未能诱导免疫记忆。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以肾素为基础的免疫接种策略以肾素为基础的免疫接种策略Expert Opin Biol Ther（2010）第21页，此课件共36页哦p2020世纪世纪8080年代末，年代末，MichelMichel等对血压正常且盐摄入量正常的狨猴注射等对血压正常且盐摄入量正常的狨猴注射纯人肾素合并弗氏佐剂，成功产生主动免疫：纯人肾素合并弗氏佐剂，成功产生主动免疫：接种后产生高滴度抗肾素抗体，完全抑制血浆肾素活性，血压降低；接种后产生高滴度抗肾素抗体，完全抑制血浆肾素活性，血压降低；试验动物均出现肾脏的自身免疫性疾病，特点是免疫球蛋白与肾素在肾入球试验动物均出现肾脏的自身免疫性疾病，特点是免疫球蛋白与肾素在肾入球动脉集聚，导致肾动脉血管细胞炎性增殖以及间质性肾炎。动脉集聚，导致肾动脉血管细胞炎性增殖以及间质性肾炎。p安全性问题成为肾素疫苗研发的最大障碍安全性问题成为肾素疫苗研发的最大障碍。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以肾素为基础的免疫接种策略以肾素为基础的免疫接种策略Expert Opin Biol Ther（2010）第22页，此课件共36页哦高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略以血管紧张素为基础的免疫接种策略p从免疫接种策略来说，从免疫接种策略来说，RASRAS系统的一些大分系统的一些大分子是潜在的免疫原，子是潜在的免疫原，也是治疗靶点。也是治疗靶点。Nat.Rev.Cardiol（2009）第23页，此课件共36页哦被动免疫的降压幅度不一致，抗血清最好的降压效果和被动免疫的降压幅度不一致，抗血清最好的降压效果和ARBARB类似。类似。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素为基础的免疫接种策略以血管紧张素为基础的免疫接种策略A A 血管紧张素原抗血清血管紧张素原抗血清B Ang IIB Ang II受体拮抗剂受体拮抗剂 （静脉滴注肌丙抗增压素，（静脉滴注肌丙抗增压素，4ug/min4ug/min）Science（1971）第24页，此课件共36页哦pGardinerGardiner等应用等应用pmd-2850pmd-2850在在0 0天、天、2121天、天、4242天对大鼠进行免疫：天对大鼠进行免疫：在第在第6363天明显抑制外源性天明显抑制外源性AngAng应答，但应答，但AngAng调控却无任何影响。调控却无任何影响。在主动免疫过程中，抗血管紧张素抗体滴度增加在主动免疫过程中，抗血管紧张素抗体滴度增加32 10032 100倍；倍；这些抗体与血管紧张素原产生了交叉反应。这些抗体与血管紧张素原产生了交叉反应。实验提出：实验提出：pmd-2850pmd-2850疫苗比以前的主动免疫疫苗更加有效。疫苗比以前的主动免疫疫苗更加有效。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略Expert Opin Biol Ther（2010）第25页，此课件共36页哦pBrownBrown等在等在aa期临床试验中观察期临床试验中观察PMD3117PMD3117对高血压患者的效果：对高血压患者的效果：第一组第一组8 8名患者，每名患者，每2121天接受天接受100 g100 g疫苗，共注射疫苗，共注射3 3次；次；第二组第二组8 8名患者，每名患者，每1414天接受天接受100 g100 g疫苗，共注射疫苗，共注射4 4次。次。疫苗呈现良好的耐受性，没有患者血肌酐超出正常范围。疫苗呈现良好的耐受性，没有患者血肌酐超出正常范围。第二次注射后两组诱导的抗体滴度相同，并均有约第二次注射后两组诱导的抗体滴度相同，并均有约100100天的半衰期。天的半衰期。疫苗对血压无明显影响，可能因为抗体滴度太小，不足以抑制疫苗对血压无明显影响，可能因为抗体滴度太小，不足以抑制AngAng。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略Nat.Rev.Cardiol（2009）第26页，此课件共36页哦图图a a 不同剂量疫苗产生的抗体滴度没有显著差异；不同剂量疫苗产生的抗体滴度没有显著差异；图图b b 首次接种首次接种2 2周及周及6 6周后，血压未见明显降低；周后，血压未见明显降低；图图c c 在在PMD-3117PMD-3117的的2 2期研究中，疫苗接种组的血浆肾素水平高期研究中，疫苗接种组的血浆肾素水平高于对照组；于对照组；高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略PMD-3117 Nat.Rev.Cardiol（2009）血压不是药物效果血压不是药物效果的最灵敏指标。相的最灵敏指标。相反，血浆肾素水平反，血浆肾素水平上升是上升是AngII对肾素分对肾素分泌的负反馈受到阻滞后泌的负反馈受到阻滞后的结果。的结果。第27页，此课件共36页哦Cyt006-AngQbCyt006-AngQb疫苗疫苗高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略Nat.Rev.Cardiol（2009）第28页，此课件共36页哦p与对照组比较，与对照组比较，Cyt006-AngQbCyt006-AngQb疫苗四次免疫可使血压降低疫苗四次免疫可使血压降低15mmHg15mmHg（指标为（指标为2424小时动小时动态血压）；态血压）；p仅相当于依拉普利降压效果的一半。仅相当于依拉普利降压效果的一半。高血压疫苗研究高血压疫苗研究以血管紧张素以血管紧张素为基础的免疫接种策略为基础的免疫接种策略Nat.Rev.Cardiol（2009）第29页，此课件共36页哦pLDLLDL受体缺陷兔接受受体缺陷兔接受MDA-LDL(MDA-LDL(丙二醛丙二醛-LDL)-LDL)注射后，注射后，MDA-LDLMDA-LDL自身抗体自身抗体IgAIgA和和IgGIgG滴滴度升高，度升高，IgMIgM无变化，胸和腹主动脉无变化，胸和腹主动脉ASAS病灶形成抑制。病灶形成抑制。pAdjuPrimeAdjuPrime实验提示，免疫接种的抗实验提示，免疫接种的抗ASAS效应并非依赖抗体滴度，而可能是细胞免效应并非依赖抗体滴度，而可能是细胞免疫能力增强的结果。疫能力增强的结果。动脉粥样硬化的免疫学机制动脉粥样硬化的免疫学机制Thrombosis and Haemostasis（2011）第30页，此课件共36页哦pGeroGero等观察，抗等观察，抗脂蛋白的免疫治疗可减小高胆固醇饮食动物的主动脉脂蛋白的免疫治疗可减小高胆固醇饮食动物的主动脉ASAS灶。灶。pPalinskiPalinski持续持续6 6个月观察个月观察LDLLDL受体缺陷小鼠，发现只有高胆固醇饮食组自身抗体受体缺陷小鼠，发现只有高胆固醇饮食组自身抗体滴度显著增加，并与血浆胆固醇和滴度显著增加，并与血浆胆固醇和ASAS范围显著相关。范围显著相关。pAmeliAmeli等对高胆固醇饮食兔进行等对高胆固醇饮食兔进行LDLLDL或铜或铜-氧化氧化LDLLDL免疫，结果显示主动脉斑块面积免疫，结果显示主动脉斑块面积减小，但与对照组相比差异不显著。减小，但与对照组相比差异不显著。p一项一项apoB-100apoB-100肽序列的免疫研究显示多个肽序列的免疫研究显示多个apoB-100apoB-100肽免疫可使肽免疫可使ASAS降低高达降低高达70%70%，同，同时降低巨噬细胞含量及增加病灶中胶原含量。时降低巨噬细胞含量及增加病灶中胶原含量。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以脂质为基础的免疫接种策略以脂质为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）第31页，此课件共36页哦pBaileyBailey等观察到：等观察到：与对照组相比，给高胆固醇饮食兔注射抗胆固醇疫苗可使其产生抗胆固醇抗与对照组相比，给高胆固醇饮食兔注射抗胆固醇疫苗可使其产生抗胆固醇抗体，并能显著减小体，并能显著减小ASAS灶和胆固醇水平；灶和胆固醇水平；9 9个月以后，接受免疫的高胆固醇饮食组动物个月以后，接受免疫的高胆固醇饮食组动物ASAS斑块减退均有回升。斑块减退均有回升。pRittershausRittershaus等的研究：等的研究：20002000年对高胆固醇饮食兔进行破伤风毒素相关胆固醇转运蛋白（年对高胆固醇饮食兔进行破伤风毒素相关胆固醇转运蛋白（CETPCETP）免疫，能够产）免疫，能够产生明显的升高生明显的升高HDLHDL和降低和降低LDLLDL的作用；的作用；在人类进行二期试验时观察到，抗在人类进行二期试验时观察到，抗-CETP-CETP抗体的产生和抗体的产生和HDL-CHDL-C水平的升高均低于预期。水平的升高均低于预期。目前，实验者开始开发新型疫苗，在实验动物中已经得到了理想效果。目前，实验者开始开发新型疫苗，在实验动物中已经得到了理想效果。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以脂质为基础的免疫接种策略以脂质为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）第32页，此课件共36页哦pHSPHSP是一类与功能相关并高度保守的蛋白质，功能是细胞内其他蛋白的分子伴侣。针是一类与功能相关并高度保守的蛋白质，功能是细胞内其他蛋白的分子伴侣。针对对HSPHSP的自身免疫是的自身免疫是ASAS诱导的免疫反应中的一个成分。诱导的免疫反应中的一个成分。p当细胞受到剪切力、暴露于当细胞受到剪切力、暴露于ox-LDLox-LDL和缺氧等和缺氧等ASAS相关应激时，内皮细胞和巨相关应激时，内皮细胞和巨噬细胞中的噬细胞中的HSPHSP会受到调节。会受到调节。p与对照组相比，反复通过口腔或鼻黏膜给予分枝杆菌与对照组相比，反复通过口腔或鼻黏膜给予分枝杆菌HSP60/65HSP60/65，可以抑制，可以抑制LDLLDL受体缺陷小鼠受体缺陷小鼠ASAS灶形成。灶形成。p分枝杆菌分枝杆菌HSP60/65HSP60/65减缓动脉粥样硬化的作用与巨噬细胞和减缓动脉粥样硬化的作用与巨噬细胞和T T细胞数量减少有关，细胞数量减少有关，鼻腔内给药的动物还观察到鼻腔内给药的动物还观察到IL-10IL-10在内膜表达增强。在内膜表达增强。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以炎症为基础的免疫接种策略以炎症为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）第33页，此课件共36页哦p在血流诱导的颈动脉粥样硬化模型，对分枝杆菌在血流诱导的颈动脉粥样硬化模型，对分枝杆菌HSP60HSP60口服免疫耐受者仍口服免疫耐受者仍可减轻大约可减轻大约80%80%的动脉粥样斑块损伤。这种保护效应源于调节性的动脉粥样斑块损伤。这种保护效应源于调节性T T细胞表达和功能细胞表达和功能增加，而非增加，而非HSPHSP特异性抗体的生成。特异性抗体的生成。p临床前期试验表明，血浆中抗临床前期试验表明，血浆中抗-HSP-HSP抗体水平是严重抗体水平是严重ASAS的独立危险因素，并与内皮细的独立危险因素，并与内皮细胞损伤有关。胞损伤有关。pASAS中的获得性免疫主要与辅助中的获得性免疫主要与辅助T T细胞细胞1 1（ThTh1 1）相关。）相关。pIL-12IL-12是使是使CD4 TCD4 T细胞转化为细胞转化为ThTh1 1细胞的主要细胞因子，因此被认为是治疗细胞的主要细胞因子，因此被认为是治疗性干预的潜在靶点。性干预的潜在靶点。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以炎症为基础的免疫接种策略以炎症为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）第34页，此课件共36页哦pIL-12IL-12的的P35P35亚单位与亚单位与PADREPADRE（Pan DR epitopePan DR epitope）偶联，连续）偶联，连续5 5次注射入次注射入LDLLDL受体受体缺陷小鼠的腓肠肌，结果显示：缺陷小鼠的腓肠肌，结果显示：IL-12IL-12自身抗体水平升高，血清干扰素自身抗体水平升高，血清干扰素水平降低；水平降低；显著抑制颈动脉显著抑制颈动脉ASAS灶形成，病灶局部斑块稳定因子显著增加。灶形成，病灶局部斑块稳定因子显著增加。p另外一些实验利用另外一些实验利用DNADNA疫苗接种技术进入疫苗接种技术进入ASAS靶病灶：靶病灶：抗抗IL-15IL-15的疫苗接种可以抑制的疫苗接种可以抑制ASAS灶的形成。灶的形成。抗血管内皮生长因子受体抗血管内皮生长因子受体2 2（VEGFR-2VEGFR-2）的）的DNADNA疫苗可抑制颈动脉疫苗可抑制颈动脉ASAS病灶生成和发展，病灶生成和发展，但同时也具有抑制缺血后血管生成和促进再狭窄的副作用。但同时也具有抑制缺血后血管生成和促进再狭窄的副作用。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以炎症为基础的免疫接种策略以炎症为基础的免疫接种策略第35页，此课件共36页哦p树突状细胞（树突状细胞（dendritic cells,DCdendritic cells,DC）存在）存在于正常动脉壁中，且在于正常动脉壁中，且在ASAS病变部位数量增病变部位数量增多，提示其在多，提示其在ASAS的发生发展中起重要作的发生发展中起重要作用。用。pLlodraLlodra等的体内研究表明，等的体内研究表明，ASAS斑块退化期斑块退化期单核细胞来源的免疫细胞迁出增多，进展期迁单核细胞来源的免疫细胞迁出增多，进展期迁出减少，提示出减少，提示ASAS斑块恶化会导致斑块单核斑块恶化会导致斑块单核细胞聚集显著增多。细胞聚集显著增多。动脉粥样硬化疫苗研究动脉粥样硬化疫苗研究以炎症为基础的免疫接种策略以炎症为基础的免疫接种策略Thrombosis and Haemostasis（2011）第36页，此课件共36页哦