多发性骨髓瘤肾脏损害诊断和治疗52530.pptx

多发性骨髓瘤肾脏机制和临床表现 滕文静滕文静TeynaTeyna多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤(multipie myeloma，MM)是浆细胞异是浆细胞异常增生的恶性肿瘤，故又称浆细胞骨髓瘤或浆细胞常增生的恶性肿瘤，故又称浆细胞骨髓瘤或浆细胞瘤。瘤。概概 述述病变时异常浆细胞即骨髓瘤细胞侵犯骨髓及骨质，引起骨骼破病变时异常浆细胞即骨髓瘤细胞侵犯骨髓及骨质，引起骨骼破坏，血液出现单克隆免疫球蛋白，尿内出现坏，血液出现单克隆免疫球蛋白，尿内出现Bence-Jones蛋白蛋白(BJP，凝溶蛋白，凝溶蛋白)和和型、型、型免疫球蛋白轻链。型免疫球蛋白轻链。在临床上表现为骨痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害在临床上表现为骨痛、病理性骨折、贫血、出血、肾功能损害及反复感染。多发性骨髓瘤引起的肾功能损害称为多发性骨髓及反复感染。多发性骨髓瘤引起的肾功能损害称为多发性骨髓瘤肾病。瘤肾病。n n多发性骨髓瘤病肾病多发性骨髓瘤病肾病多发性骨髓瘤病肾病多发性骨髓瘤病肾病系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的系指骨髓瘤细胞浸润及其产生的大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。大量异常免疫球蛋白从尿液排出而引起的肾脏病变。n n多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导多发性骨髓瘤病肾病以肾小管管型形成导致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管致肾功能衰竭最常见，因此又称骨髓瘤管型肾病型肾病(myeloma cast nephropathy,MCN)。n n临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢临床表现以溢出性蛋白尿为主，可出现慢性或急性肾功能不全、肾病综合征和性或急性肾功能不全、肾病综合征和Fanconi综合征等。综合征等。发病机制发病机制 概述：概述：概述：概述：MM MM的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。的异常蛋白在肾小球沉积的病因仍不清楚。肾病的发病与肾病的发病与肾病的发病与肾病的发病与MMMM患者患者患者患者游离轻链蛋白的肾毒性、高游离轻链蛋白的肾毒性、高游离轻链蛋白的肾毒性、高游离轻链蛋白的肾毒性、高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征及肾淀粉样变等有关，其他如等有关，其他如等有关，其他如等有关，其他如肾小管性酸中毒肾小管性酸中毒肾小管性酸中毒肾小管性酸中毒和和和和肾实质的浆细胞肾实质的浆细胞肾实质的浆细胞肾实质的浆细胞浸润浸润浸润浸润亦参与亦参与亦参与亦参与MMMM肾病的发病机制。肾病的发病机制。肾病的发病机制。肾病的发病机制。按病变的部位，大体上可将按病变的部位，大体上可将按病变的部位，大体上可将按病变的部位，大体上可将MMMM肾病分为肾小管损害和肾病分为肾小管损害和肾病分为肾小管损害和肾病分为肾小管损害和肾小球损害。肾小球损害。肾小球损害。肾小球损害。B淋巴细胞或浆细胞异常增生，产生和分泌异常的淋巴细胞或浆细胞异常增生，产生和分泌异常的单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链合成不平衡，产生单克隆免疫球蛋白，由于重链和轻链合成不平衡，产生过多的游离轻链，流经肾小球时易被滤过，当其滤过量过多的游离轻链，流经肾小球时易被滤过，当其滤过量超过肾小管最大重吸收能力时，则由尿中排出，称为超过肾小管最大重吸收能力时，则由尿中排出，称为本本-周周(Bence-Jones)蛋白尿蛋白尿。相关因素一：免疫球蛋白轻链的肾毒性作用相关因素一：免疫球蛋白轻链的肾毒性作用病理生理病理生理：MM有高钙有高钙血症者为血症者为30%，血钙，血钙2.753.25mmol/L，少，少数可大于数可大于3.25mmol/L。这与骨髓瘤细胞分泌大这与骨髓瘤细胞分泌大量破骨细胞活化因子，量破骨细胞活化因子，导致骨质吸收有密切关导致骨质吸收有密切关系。在病变部位还有成系。在病变部位还有成骨细胞骨细胞(osteoblast)活活化受抑制。由于这些因化受抑制。由于这些因素致使局限性骨质吸收，素致使局限性骨质吸收，钙进入血液，出现高钙钙进入血液，出现高钙血症。血症。相关因素二：高钙血症相关因素二：高钙血症 当血钙大于当血钙大于3mmol/L时，就能引起肾损害。高钙时，就能引起肾损害。高钙血症引起的肾功能和肾组织损害称为高钙血症肾病血症引起的肾功能和肾组织损害称为高钙血症肾病(hypercalcemic nephropathy)，是，是MM病人肾功能衰病人肾功能衰竭的主要因素之一。竭的主要因素之一。病变以髓襻升病变以髓襻升支及髓质集合支及髓质集合管处最为明显，管处最为明显，肾小球周围纤肾小球周围纤维化。临床上维化。临床上出现尿浓缩功出现尿浓缩功能障碍、肾小能障碍、肾小管酸中毒及尿管酸中毒及尿路结石，最后路结石，最后进展为肾功能进展为肾功能衰竭。衰竭。高血钙引起的肾损害主要在肾小管和集合管，肾小管细胞线高血钙引起的肾损害主要在肾小管和集合管，肾小管细胞线粒体肿胀，有钙质沉着于线粒体、胞质及小管基膜，钙质沉粒体肿胀，有钙质沉着于线粒体、胞质及小管基膜，钙质沉着逐渐向小管周围的间质发展，形成肾钙沉积病。着逐渐向小管周围的间质发展，形成肾钙沉积病。MM肾病的主要发病因素是肾病的主要发病因素是轻链蛋白轻链蛋白和和高钙血高钙血症症，以何者为主尚未定论。两者均可促使，以何者为主尚未定论。两者均可促使T-H蛋白聚集，在远端小管及集合管内，形成阻塞蛋白聚集，在远端小管及集合管内，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型肾病中，两者起协性管型。所以在骨髓瘤管型肾病中，两者起协同作。同作。由于MM病人核酸分解代谢增强，常有高尿酸血症，尤其在并发浆细胞型白血病或化学治疗时，血尿酸增高更明显，但发生急性尿酸肾病者不多见。相关因素三：尿酸肾病相关因素三：尿酸肾病长期高尿酸血症者，在低氧、低长期高尿酸血症者，在低氧、低pH状态下肾髓质易使尿酸沉积结状态下肾髓质易使尿酸沉积结晶，在肾小管内形成管型，造成肾内阻塞，使肾小管晶，在肾小管内形成管型，造成肾内阻塞，使肾小管-间质受到损间质受到损害。害。MM病人6%15%并发淀粉样变性，淀粉样纤维(amyloid fibril)是由免疫球蛋白轻链可变区的氨基末端片段在酸性环境中降解而成，故称为AL蛋白。这种蛋白的分子量较轻链小，在血清电泳上处于2与之间，在肾内主要沉积于肾小球基底膜、系膜、肾小管基底膜及间质，导致肾功能障碍。MM并发肾淀粉样变时，预后凶险，生存期往往不超过1年相关因素四：肾淀粉样变相关因素四：肾淀粉样变 骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，促使血液内红细骨髓瘤细胞分泌大量单克隆免疫球蛋白，促使血液内红细胞聚集形成缗钱状，血浆外移而使血液浓缩，致使全血黏滞度胞聚集形成缗钱状，血浆外移而使血液浓缩，致使全血黏滞度增高，可引起肾小球毛细血管阻塞，肾血流量显著降低，出现增高，可引起肾小球毛细血管阻塞，肾血流量显著降低，出现肾功能不全。肾功能不全。此外，高度红细胞聚集及高黏滞血症可引起肾静脉血栓形此外，高度红细胞聚集及高黏滞血症可引起肾静脉血栓形成，进一步损害肾功能。虽然产生高黏滞综合征者不如巨球蛋成，进一步损害肾功能。虽然产生高黏滞综合征者不如巨球蛋白血症病人常见，但当白血症病人常见，但当IgG或或IgM蛋白的分子聚合，且呈高浓度蛋白的分子聚合，且呈高浓度时就可出现高黏滞综合征。这些异常蛋白还可通过免疫反应与时就可出现高黏滞综合征。这些异常蛋白还可通过免疫反应与凝血因子凝血因子、相结合，而致出血倾向。相结合，而致出血倾向。相关因素五：高黏滞血症相关因素五：高黏滞血症(hyperviscosemia)MM病人由于免疫抗菌能力极度减低，因此感染和败血症是病人由于免疫抗菌能力极度减低，因此感染和败血症是病人最常见的死亡原因。病人最常见的死亡原因。肾脏因轻链蛋白及高血钙所致的广泛管型阻塞肾小管和肾实肾脏因轻链蛋白及高血钙所致的广泛管型阻塞肾小管和肾实质钙盐沉积，局部抗病力显著降低，故易继发肾盂肾炎，可使质钙盐沉积，局部抗病力显著降低，故易继发肾盂肾炎，可使肾功能加速恶化，甚至出现急性肾功能衰竭，另一方面细菌进肾功能加速恶化，甚至出现急性肾功能衰竭，另一方面细菌进入血液造成败血症，尤其是革兰阴性杆菌败血症，死亡率很高。入血液造成败血症，尤其是革兰阴性杆菌败血症，死亡率很高。相关因素六：肾盂肾炎相关因素六：肾盂肾炎 MM病人即使肾功能正常，由于轻链蛋白尿、高黏病人即使肾功能正常，由于轻链蛋白尿、高黏滞血症及高尿酸血症，病人如有脱水，则极易诱发急滞血症及高尿酸血症，病人如有脱水，则极易诱发急性肾功能衰竭。性肾功能衰竭。造影剂应慎用，尤其是大剂量造影剂，可使肾血流造影剂应慎用，尤其是大剂量造影剂，可使肾血流量及肾小球滤过率暂时降低，血液黏滞度增高，并促量及肾小球滤过率暂时降低，血液黏滞度增高，并促进进T-H黏蛋白在肾小管内沉淀。造影剂还可增加肾小黏蛋白在肾小管内沉淀。造影剂还可增加肾小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。管分泌尿酸，使小管腔阻塞。MM由造影剂导致急性由造影剂导致急性肾功能衰竭的发生率为肾功能衰竭的发生率为7%。相关因素七：脱水和造影剂可诱发急性肾功能衰竭骨髓瘤细胞直接浸润肾组织者较少见，即使是晚期病例也不骨髓瘤细胞直接浸润肾组织者较少见，即使是晚期病例也不超过超过30%，此时肾脏体积明显增大。，此时肾脏体积明显增大。相关因素八：肾组织淋巴样浆细胞浸润相关因素八：肾组织淋巴样浆细胞浸润临床表现n肾外表现肾外表现n肾脏表现肾脏表现 临床上除出现贫血症状之外，尚有出血倾向。以鼻出血及临床上除出现贫血症状之外，尚有出血倾向。以鼻出血及齿龈出血为常见，也可有皮肤紫癜。这是由于血小板减少，齿龈出血为常见，也可有皮肤紫癜。这是由于血小板减少，M蛋白包裹血小板表面，蛋白包裹血小板表面，M蛋白通过免疫作用与凝血因子蛋白通过免疫作用与凝血因子、及及相结合，使其丧失凝血活性等因素所致。相结合，使其丧失凝血活性等因素所致。部分病人由于血浆部分病人由于血浆M蛋白大量增多，尤其是蛋白大量增多，尤其是IgA易聚合成多易聚合成多聚体，产生高黏滞血症，致使血管内血流缓慢，造成组织淤聚体，产生高黏滞血症，致使血管内血流缓慢，造成组织淤血、缺氧。出现头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木，可致血、缺氧。出现头昏、眩晕、眼花、耳鸣、手指麻木，可致意识障碍及心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症，可出意识障碍及心力衰竭等。少数病人伴有冷球蛋白血症，可出现雷诺现雷诺(Raynaud)现象及指端干性坏死。现象及指端干性坏死。肾外表现：肾外表现：(一一)血液系血液系统统肾外表现肾外表现（二）（二）骨骼系统骨骼系统n n骨痛为骨痛为骨痛为骨痛为MMMM早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛早期的主要症状之一，并随着病情进展而加重。疼痛部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，部位以骶部及胸部为多见，偶可发生自发性骨折。胸、腰椎破坏，压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小压迫脊髓导致截瘫或神经根损伤。浆细胞侵犯骨骼也可引起大小不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁骨不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁骨不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁骨不一的肿块，常见于肋骨、锁骨、胸骨及颅骨，在胸、肋及锁骨连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立性连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立性连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立性连接处形成串珠状结节。少数病例仅损害单个骨骼，称为孤立性骨髓瘤。骨髓瘤。骨髓瘤。骨髓瘤。n n 骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨骨骼破坏主要是异常浆细胞分泌破骨细胞活化因子，引起溶骨性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血性破坏，并抑制成骨细胞功能导致骨质疏松和局灶性骨破坏。血清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。清钙浓度增高，而碱性磷酸酶一般正常。n n 骨骼改变的骨骼改变的骨骼改变的骨骼改变的X X线特点有：线特点有：线特点有：线特点有：典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见典型溶骨性病变为凿孔样、虫蚀状或小囊状破坏性病灶，常见于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。于盆骨、肋骨、颅骨及胸腰椎等处。骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。骨质疏松以脊柱及骨盆为多见。病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。病理性骨折常发生在肋骨、脊柱及胸骨等处。X X线常规摄片阴线常规摄片阴线常规摄片阴线常规摄片阴性者，性者，性者，性者，CT CT、ECTECT等往往可以发现病变。等往往可以发现病变。等往往可以发现病变。等往往可以发现病变。肾外表现（三）肾外表现（三）n n其他：浆细胞骨髓外浸润，可致肝、脾及淋巴结肿大。也可浸润其他软组织。由于正常免疫球蛋白明显减少，T淋巴细胞亚群失调及粒细胞减少，极易继发感染。常发生呼吸道感染和尿路感染，甚至败血症。Perri及 Iggo等认为，继发性感染是MM病人的主要死亡原因，尤其在初次化疗开始23个月内感染率约增加4倍。肾脏表现肾脏表现n n单纯蛋白尿型：蛋白尿是骨髓瘤肾病早期的表现。部分病人仅表现为蛋白尿，数年后才出现骨髓瘤的其他症状或肾功能不全，故易误诊为肾小球肾炎、无症状性蛋白尿或隐匿型肾炎。肾脏表现肾脏表现n n肾病综合征型：肾病综合征型：肾病综合征型：肾病综合征型：此种临床类型较少见。如出现肾病综合征此种临床类型较少见。如出现肾病综合征此种临床类型较少见。如出现肾病综合征此种临床类型较少见。如出现肾病综合征典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或典型表现，多数伴有肾淀粉样变、免疫介导的肾小球病或轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿轻链诱发结节性肾小球硬化症。应引起注意的是，病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，超过中排出大量单克隆轻链蛋白，超过中排出大量单克隆轻链蛋白，超过中排出大量单克隆轻链蛋白，超过3.5g/d3.5g/d，营养较差使血，营养较差使血，营养较差使血，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征。但这些病人的尿液采用尿蛋白试纸浸渍尿液采用尿蛋白试纸浸渍尿液采用尿蛋白试纸浸渍尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)(dipstick)试验往往阴性，而用试验往往阴性，而用试验往往阴性，而用试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性3 34 4，尿蛋白，尿蛋白，尿蛋白，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。肾脏表现肾脏表现n n肾小管功能不全型：肾小管功能不全型：肾小管功能不全型：肾小管功能不全型：MMMM病人的肾损害以肾小管最早和最病人的肾损害以肾小管最早和最病人的肾损害以肾小管最早和最病人的肾损害以肾小管最早和最常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为常见。轻链蛋白管型阻塞远端肾小管引起的肾损害，称为骨髓瘤管型肾病骨髓瘤管型肾病骨髓瘤管型肾病骨髓瘤管型肾病(Myeloma cast nephropathy)(Myeloma cast nephropathy)。轻链蛋白在。轻链蛋白在。轻链蛋白在。轻链蛋白在近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称轻链肾病近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称轻链肾病近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称轻链肾病近曲小管上皮细胞内分解引起毒性损害者，又称轻链肾病(light chain nephropathy)(light chain nephropathy)，尿中的轻链蛋白主要是，尿中的轻链蛋白主要是，尿中的轻链蛋白主要是，尿中的轻链蛋白主要是 型。型。型。型。在在在在MMMM的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样的病程中，继发的高尿酸血症、高钙血症及淀粉样变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为变均可导致肾小管功能不全。临床上常表现为FanconiFanconi综综综综合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为合征。可在骨髓瘤症状出现之前数年发生，其临床特点为氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及50kD50kD分子分子分子分子量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对量以下的蛋白尿，同时伴有肾小管酸中毒和抗利尿激素对抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血抗性多尿。此外，尚可发生肾性佝偻病、骨质疏松及低血钾。也有单独以钾。也有单独以钾。也有单独以钾。也有单独以型肾小管酸中毒形式出现。型肾小管酸中毒形式出现。型肾小管酸中毒形式出现。型肾小管酸中毒形式出现。肾脏表现肾脏表现n n急性肾功能衰竭：急性肾功能衰竭：急性肾功能衰竭：急性肾功能衰竭：在在在在MMMM病程中约有半数病人突然发生急病程中约有半数病人突然发生急病程中约有半数病人突然发生急病程中约有半数病人突然发生急性肾衰，其发病机制是综合性的，多非单一因素所致。慢性肾衰，其发病机制是综合性的，多非单一因素所致。慢性肾衰，其发病机制是综合性的，多非单一因素所致。慢性肾衰，其发病机制是综合性的，多非单一因素所致。慢性肾小管损害是其基础，轻链蛋白起重要作用。但急性肾性肾小管损害是其基础，轻链蛋白起重要作用。但急性肾性肾小管损害是其基础，轻链蛋白起重要作用。但急性肾性肾小管损害是其基础，轻链蛋白起重要作用。但急性肾功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为：功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为：功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为：功能衰竭中半数为可逆性。主要的诱发因素为：各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利各种原因引起的脱水及血容量不足，如呕吐、腹泻或利尿等。尿等。尿等。尿等。原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿原有高尿酸血症，化疗后血尿酸急排增高，导致急性尿酸肾病。酸肾病。酸肾病。酸肾病。严重感染。严重感染。严重感染。严重感染。使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造使用肾毒性药物，如氨基苷类抗生素、解热镇痛剂和造影剂等。影剂等。影剂等。影剂等。肾脏表现肾脏表现慢性肾功能衰竭：慢性肾功能衰竭：骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰。骨髓瘤肾病的后期病人都会出现慢性肾衰。骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾小骨髓瘤细胞直接浸润肾实质、轻链蛋白导致的肾小管及肾小球损害、肾淀粉样变、高尿酸血症、高钙血症及高黏滞血症球损害、肾淀粉样变、高尿酸血症、高钙血症及高黏滞血症等长期对肾组织的损害，最终均可导致肾小管及肾小球功能等长期对肾组织的损害，最终均可导致肾小管及肾小球功能衰竭。衰竭。并发症：常见并发症主要有肺炎、败血症、泌尿系感染、发并发症：常见并发症主要有肺炎、败血症、泌尿系感染、发肾淀粉样变、肾功能衰竭及肾小管性酸中毒、也可并病理性肾淀粉样变、肾功能衰竭及肾小管性酸中毒、也可并病理性骨折，本病肾功能损害病人出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血骨折，本病肾功能损害病人出现慢性肾功能衰竭、高磷酸血症、高钙血症、高尿酸血症时可形成尿酸结石。症、高钙血症、高尿酸血症时可形成尿酸结石。相关实验室检查相关实验室检查n n 1.血液检查 (1)周围血象：贫血程度轻重不一，晚期常见严重贫血。白细胞计数可以正常、增多或减少。血小板计数大多减低。血片中红细胞可形成钱串状，出现于血浆球蛋白很高的患者，约20%患者可出现少数骨髓瘤细胞。红细胞沉降率大多很高。相关实验室检查相关实验室检查n n(2)(2)异常球蛋白测定：异常球蛋白测定：异常球蛋白测定：异常球蛋白测定：约约约约95%95%患者出现高球蛋白血症和患者出现高球蛋白血症和患者出现高球蛋白血症和患者出现高球蛋白血症和MM蛋白，血清总蛋白，血清总蛋白，血清总蛋白，血清总蛋白质超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，蛋白质超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，蛋白质超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，蛋白质超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳，按白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳，按白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳，按白球蛋白比例倒置。应用免疫电泳，按MM成分的不成分的不成分的不成分的不同，可分为下列各型：同，可分为下列各型：同，可分为下列各型：同，可分为下列各型：IgGIgG型占型占型占型占50%50%60%60%；IgAIgA型型型型占占占占20%20%25%25%；凝溶蛋白或轻链型占；凝溶蛋白或轻链型占；凝溶蛋白或轻链型占；凝溶蛋白或轻链型占20%20%；IgDIgD型占型占型占型占1.5%1.5%，常伴有，常伴有，常伴有，常伴有 轻链；轻链；轻链；轻链；IgEIgE型和型和型和型和IgMIgM型则甚为罕见，型则甚为罕见，型则甚为罕见，型则甚为罕见，分别仅占分别仅占分别仅占分别仅占0.5%0.5%和小于和小于和小于和小于0.1%0.1%。此外，尚有。此外，尚有。此外，尚有。此外，尚有1%1%的多发性的多发性的多发性的多发性骨髓瘤患者血清中不能分离出骨髓瘤患者血清中不能分离出骨髓瘤患者血清中不能分离出骨髓瘤患者血清中不能分离出MM蛋白，称蛋白，称蛋白，称蛋白，称“非分泌非分泌非分泌非分泌型型型型”骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在者在者在者在4 4低温自行沉淀，但在低温自行沉淀，但在低温自行沉淀，但在低温自行沉淀，但在3737重新溶解。重新溶解。重新溶解。重新溶解。本本-周蛋白：本周蛋白：本-周蛋白是多余轻链所构成，分周蛋白是多余轻链所构成，分子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出，子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出，50%80%的骨髓瘤患者可阳性。在本病初期，本的骨髓瘤患者可阳性。在本病初期，本-周蛋周蛋白常间隙出现，晚期才经常出现。故本白常间隙出现，晚期才经常出现。故本-周蛋白阴周蛋白阴性，不能排除本病，应反复查尿，最好查性，不能排除本病，应反复查尿，最好查24h尿或尿或将尿浓缩将尿浓缩300倍，方可提高本倍，方可提高本-周蛋白检测阳性周蛋白检测阳性率。率。相关实验室检查相关实验室检查n n（3）其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症。其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症。其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症。其他：由于骨质广泛破坏可出现高钙血症。血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正常，血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正常，血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正常，血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时血磷正常，但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升但晚期尤其是肾功能不全的患者，血磷可显著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，糖蛋白破移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，糖蛋白破移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，糖蛋白破移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，糖蛋白破坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石。坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石。坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石。坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石。相关实验室检查相关实验室检查n n2.肾功能异常：BUN10.71mmol/L(30mg/dl)，血清Cr176.8mol/L(2mg/dl)。相关实验室检查相关实验室检查n n3.3.尿液检查尿液检查 明显高尿酸血症，可见氨基酸尿、葡明显高尿酸血症，可见氨基酸尿、葡萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及萄糖尿、磷酸盐尿、碳酸氢盐尿及50kD50kD分子量以分子量以下的蛋白尿。病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，下的蛋白尿。病人尿中排出大量单克隆轻链蛋白，超过超过3.5g/d3.5g/d，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为，营养较差使血清白蛋白减低，误诊为原发性肾病综合征者。尿液采用尿蛋白试纸浸渍原发性肾病综合征者。尿液采用尿蛋白试纸浸渍(dipstick)(dipstick)试验往往阴性，而用醋酸加热法或考试验往往阴性，而用醋酸加热法或考马斯亮蓝法尿蛋白定性马斯亮蓝法尿蛋白定性3 34 4，尿蛋白电泳上，尿蛋白电泳上白蛋白较少而球蛋白显著增多。白蛋白较少而球蛋白显著增多。相关实验室检查相关实验室检查n n4.4.骨髓检查骨髓检查 具有特异诊断的意义。在疾病初期，骨髓病变可具有特异诊断的意义。在疾病初期，骨髓病变可呈局灶性、结节性分布，一次检查阴性不能排除呈局灶性、结节性分布，一次检查阴性不能排除本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核细胞多呈增生本病，宜作多部位穿刺。骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃。当浆细胞在活跃或明显活跃。当浆细胞在10%10%以上，伴有形以上，伴有形态异常，应考虑骨髓瘤的可能。态异常，应考虑骨髓瘤的可能。相关实验室检查相关实验室检查n n5.X5.X线检查线检查 常见下列征象：常见下列征象：(1)(1)弥漫性骨质疏松。弥漫性骨质疏松。(2)(2)溶骨破坏。溶骨破坏。(3)(3)病理性骨折。病理性骨折。诊断：凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或运动诊断：凡遇到有原因不明的腰痛、下肢痛或运动障碍、贫血、蛋白尿或肾功能衰竭而血压不高、障碍、贫血、蛋白尿或肾功能衰竭而血压不高、反复感染、出血以及病理性骨折等一种或几种表反复感染、出血以及病理性骨折等一种或几种表现者，均须考虑本病的可能。现者，均须考虑本病的可能。应注意排除应注意排除 的情况的情况 肾脏病若遇以下情况应考虑肾脏病若遇以下情况应考虑 MM MM，进一步行骨髓穿刺，进一步行骨髓穿刺加活检及血、尿免疫蛋白电泳查：加活检及血、尿免疫蛋白电泳查：n n年龄：年龄：50 50岁以上发病的肾炎或不明原因蛋白尿或肾功能岁以上发病的肾炎或不明原因蛋白尿或肾功能不全；不全；n n贫血和肾功能损害程度不成正比；贫血和肾功能损害程度不成正比；n nNSNS无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰；无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰；n n早期肾功能不全伴高血钙；早期肾功能不全伴高血钙；n n血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼血沉明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）。吸道等）。实验室检查实验室检查n n外周血异常和骨髓检查发现浆细胞异常增生外周血异常和骨髓检查发现浆细胞异常增生n n血和尿的蛋白电泳血和尿的蛋白电泳血生化测定可见血清白蛋白减少或正常，球蛋白明显增高，血生化测定可见血清白蛋白减少或正常，球蛋白明显增高，A/GA/G比值常比值常倒置；血蛋白电泳可见单株异常球蛋白倒置；血蛋白电泳可见单株异常球蛋白(M(M球蛋白球蛋白)峰。峰。尿蛋白电泳可发现蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、轻链蛋白、肾尿蛋白电泳可发现蛋白成分主要由白蛋白、免疫球蛋白、轻链蛋白、肾小管性蛋白等组成，且常常以轻链蛋白含量较高。小管性蛋白等组成，且常常以轻链蛋白含量较高。n n血清中出现结构均一的蛋白浓度升高称血清中出现结构均一的蛋白浓度升高称“M”“M”蛋白，是浆细胞病的主蛋白，是浆细胞病的主要特征之一。主要成分可为要特征之一。主要成分可为4 4种形式：含种形式：含 链或链或 链的完整免疫球蛋白链的完整免疫球蛋白分子，如分子，如IgGIgG、IgAIgA、IgMIgM、IgDIgD或或IgEIgE；只表现游离的；只表现游离的 轻链或轻链或 轻链，轻链，也就是说轻链型多发性骨髓瘤也可以发现也就是说轻链型多发性骨髓瘤也可以发现“M”“M”蛋白峰；完整免疫球蛋白峰；完整免疫球蛋白分子和同一类型的轻链；只有重链片断而没有相伴随的轻链生成。蛋白分子和同一类型的轻链；只有重链片断而没有相伴随的轻链生成。肾穿刺指征肾穿刺指征 因绝大多数因绝大多数 MM MM以经典骨髓瘤管型肾病为主，以经典骨髓瘤管型肾病为主，不需要对每例不需要对每例 MM MM肾损害患者实行肾穿刺，但在肾损害患者实行肾穿刺，但在以下以下3 3种情况时可考虑：种情况时可考虑：n n肾小球损害为主，伴清蛋白尿肾小球损害为主，伴清蛋白尿1g1g24h24h；n n临床静止且蛋白电泳无明显单克隆蛋白成分的临床静止且蛋白电泳无明显单克隆蛋白成分的骨髓瘤患者发生骨髓瘤患者发生ARFARF；n n虽推测为骨髓瘤管型肾病，但有多种因素致肾虽推测为骨髓瘤管型肾病，但有多种因素致肾衰，为分析肾小管间质损害及预测肾衰是否可逆。衰，为分析肾小管间质损害及预测肾衰是否可逆。诊断标准诊断标准国内标准：国内标准：n n骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多1515，有异常浆细胞或组织活检为浆，有异常浆细胞或组织活检为浆细胞瘤；细胞瘤；n n 血中大量血中大量 M M蛋白：蛋白：IgG35g/LIgG35g/L，IgA20g/LIgA20g/L，IgM15g/LIgM15g/L，IgD2g/L IgD2g/L 或尿中检出单克隆或尿中检出单克隆LC1g/dLC1g/d；n n无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。IgM IgM型型 ，除除、项外，须具备典型项外，须具备典型 临床表现和临床表现和多部位溶骨；只有多部位溶骨；只有、项属不分泌型项属不分泌型 。诊断标准诊断标准WHOWHO制定的诊断标准（制定的诊断标准（20012001）n n确定确定MMMM的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者具有至的诊断至少需要一个主要指标和一个次要指标，或者具有至少少3 3个次要指标而且其中必须包括个次要指标而且其中必须包括(1)(1)项和项和(2)(2)项。项。n n主要指标：主要指标：(1)(1)骨髓中浆细胞明显增多骨髓中浆细胞明显增多(30%)(30%)；(2)(2)组织活检证实为骨组织活检证实为骨髓瘤；髓瘤；(3)(3)单克隆免疫球蛋白单克隆免疫球蛋白(M(M蛋白蛋白)的出现的出现:IgG35g/L:IgG35g/L或或IgA20g/LIgA20g/L或或24h24h尿中出现大量单一尿中出现大量单一(单克隆单克隆)轻链轻链(本周蛋白本周蛋白)1.0g)1.0g。n n次要指标：次要指标：(1)(1)骨髓中浆细胞增多骨髓中浆细胞增多(10%30%)(10%30%)；(2)(2)血清中有单克隆免血清中有单克隆免疫球蛋白疫球蛋白(M(M蛋白蛋白)的出现，但未达到上述标准；的出现，但未达到上述标准；(3)(3)出现溶骨性病变；出现溶骨性病变；(4)(4)正常免疫球蛋白水平减少正常免疫球蛋白水平减少50%50%以上：以上：IgG6g/LIgG6g/L，IgA1g/LIgA1g/L或或IgM0.5g/LIgM20g/L20g/L则强烈提示恶性浆则强烈提示恶性浆细胞病。细胞病。诊断诊断n n关于溶骨性损害：单就溶骨性骨损害检测的敏感性而言，磁共振CTX线同位素骨扫描。许多医生使用同位素骨扫描判断有无骨损害，这是不正确的，因为同位素骨扫描检测的是有无骨合成。MM的骨病表现为破骨活性增强，同位素扫描不能发现溶骨性损害。诊断诊断n n关于血游离轻链(FLC)：FLC的检测对于预测MM的疾病进展，预后判断具有重要意义。正常人血FLC比率(游离/)为0.261.65，FLC比率异常的患者疾病进展的危险明显高于FLC比率正常的患者；单克隆游离轻链的存在是克隆进化的标志，是浆细胞向更为侵袭性的信号。诊断诊断n n有一部分24h尿中轻链1g的患者，如果没有进展为其他的浆细胞的征象则不能诊为MM，可诊断为特发性本周蛋白尿症。分型分型n nMM按M蛋白类型分为IgG、IgA、IgD、IgM、IgE、轻链、未分泌、双克隆等亚型。n n国外报告国外报告IgGIgG型约占型约占50%60%50%60%，IgAIgA型和轻链型各型和轻链型各占占20%20%，IgDIgD和未分泌型各占和未分泌型各占1%1%左右，而左右，而IgEIgE型仅型仅个案报告。个案报告。n n北京协和医院分析显示：北京协和医院分析显示：IgDIgD型的比例显著高于国型的比例显著高于国外报告，为外报告，为11.7%11.7%。n n陈楠等报道陈楠等报道19951995年年20062006年瑞金医院年瑞金医院268268例单克隆例单克隆免疫球蛋白血症住院患者，多发性骨髓瘤免疫球蛋白血症住院患者，多发性骨髓瘤189189例，例，IgGIgG、IgAIgA、IgDIgD、轻链型、未分泌型比率分别为、轻链型、未分泌型比率分别为39.7%39.7%、23.8%23.8%、7.4%7.4%、18%18%、2.1%2.1%、肾脏累及者占、肾脏累及者占84.1%84.1%。n nIgGIgG型多具有典型型多具有典型MMMM特点，预后相对较好；特点，预后相对较好；n nIgAIgA型易出现高钙血症和高黏滞血症，髓外浸润较型易出现高钙血症和高黏滞血症，髓