第六章解热镇痛药和非甾类抗炎药.ppt

第六章解热镇痛药和非甾类抗炎药现在学习的是第1页，共128页章章节目目录解解热镇痛痛药 非甾非甾类抗炎抗炎药现在学习的是第2页，共128页解解热使使发热的体温降至正常的体温降至正常 镇痛痛对慢性慢性钝痛有良好的作用痛有良好的作用常常见的的牙牙痛痛、头痛痛、神神经痛痛、肌肌肉肉痛痛、关关节痛等痛等解解热镇痛痛药的作用的作用现在学习的是第3页，共128页作作用用于于下下丘丘脑的的体体温温调节中枢中枢使使发热的的体体温温降降至至正正常常对正常的体温无影响正常的体温无影响解解热镇痛痛药的作用部位的作用部位现在学习的是第4页，共128页作用于作用于外周外周抑制抑制环氧氧酶对牙牙痛痛、头痛痛、神神经痛痛、肌肌肉肉痛痛、关关节痛痛等等常常见的慢性的慢性钝痛有良好的作用痛有良好的作用解解热镇痛痛药的作用部位的作用部位现在学习的是第5页，共128页前列腺素（前列腺素（Prostaglandine，PG）作用机理：作用机理：抑制抑制Prostaglandine 的生物合成的生物合成 实验依据：依据：体外有抑制体外有抑制Prostaglandine环氧氧酶的作用的作用 解解热镇痛作用与抑制痛作用与抑制环氧氧酶的活性相平行的活性相平行 作用靶点作用靶点现在学习的是第6页，共128页前前列列环素素及及血血栓栓素素的的生生物物合合成成作用靶点作用靶点现在学习的是第7页，共128页作用部位作用部位外周外周中枢中枢作用靶点作用靶点环氧氧酶阿片受体阿片受体不能代替不能代替吗啡啡类使用使用 只只对慢性慢性钝痛有良好的作用痛有良好的作用牙痛、牙痛、头痛、神痛、神经痛、肌肉痛、关痛、肌肉痛、关节痛痛 无成无成瘾性性解解热镇痛痛药与与镇痛痛药比比较现在学习的是第8页，共128页水水杨酸酸类（阿司匹林（阿司匹林*）苯胺苯胺类（对乙乙酰氨基酚氨基酚*）吡吡唑酮类（安乃近）（安乃近）发现都都较早早临床上床上应用的用的时间较久久 分分类（结构）构）现在学习的是第9页，共128页Aspirin乙乙酰水水杨酸酸阿司匹林阿司匹林现在学习的是第10页，共128页2-乙乙酰氧基苯甲酸氧基苯甲酸2-Acetoxy benzoic acid结构和化学名构和化学名阿司匹林阿司匹林现在学习的是第11页，共128页在在公公元元前前十十五五世世纪Hippocrates描描述述了了咀咀嚼嚼柳柳树皮皮可以减可以减轻疼痛疼痛 发现阿司匹林阿司匹林现在学习的是第12页，共128页1838年年Salicylic Acid首次从植物提取出来首次从植物提取出来 发现阿司匹林阿司匹林现在学习的是第13页，共128页1860年年Kolbe合成合成水水杨酸酸开辟了工开辟了工业生生产的道路的道路发现阿司匹林阿司匹林现在学习的是第14页，共128页不久不久Salicylic Acid的衍生物在的衍生物在临床上使用床上使用 1875年水年水杨酸酸钠作作为在在临床上使用床上使用 1886年水年水杨酸苯酸苯酯应用于用于临床床 发现阿司匹林阿司匹林现在学习的是第15页，共128页乙乙酰水水杨酸于酸于1853年被合成年被合成1899年开始年开始药用用发现阿司匹林阿司匹林现在学习的是第16页，共128页合成合成阿司匹林阿司匹林现在学习的是第17页，共128页未反未反应的原料的原料 产品品储存水解存水解产生生Salicylic Acid检查法法用用铁盐产生紫生紫堇色色 合成合成阿司匹林阿司匹林现在学习的是第18页，共128页合成中可能有合成中可能有乙乙酰水水杨酸酸酐 生成生成 可引起可引起过敏反敏反应含量不超含量不超过0.003%（W/W）时，则无影无影响响限量限量检查 合成合成阿司匹林阿司匹林现在学习的是第19页，共128页药典典规定定应检查碳酸碳酸钠中不溶物中不溶物 酯类杂质合成合成阿司匹林阿司匹林现在学习的是第20页，共128页水解及水解及产物的物的变化化氧化氧化鉴别 理化性理化性质阿司匹林阿司匹林现在学习的是第21页，共128页水解生成水解生成Salicylic Acid Salicylic Acid较易氧化易氧化 酚酚羟基基被氧化成被氧化成醌型有色物型有色物质 空气中可空气中可渐变为淡黄，淡黄，红棕甚至深棕色棕甚至深棕色 水溶液水溶液变化更快化更快 碱、光碱、光线、升高温度及微量、升高温度及微量铜、铁等离等离子可促子可促进反反应进行行理化性理化性质阿司匹林阿司匹林现在学习的是第22页，共128页理化性理化性质阿司匹林阿司匹林现在学习的是第23页，共128页Aspirin的水溶液加的水溶液加热放冷后放冷后与与三三氯化化铁溶液反溶液反应，呈紫，呈紫堇色色 理化性理化性质阿司匹林阿司匹林现在学习的是第24页，共128页Aspirin的碳酸的碳酸钠溶液加溶液加热放冷后放冷后与稀硫酸反与稀硫酸反应 析出白色沉淀，并析出白色沉淀，并发出醋酸臭气出醋酸臭气 理化性理化性质阿司匹林阿司匹林现在学习的是第25页，共128页主主产物物为葡萄糖葡萄糖醛酸或甘氨酸的酸或甘氨酸的结合物合物肾脏排出体外排出体外 代代谢阿司匹林阿司匹林现在学习的是第26页，共128页阿司匹林阿司匹林代代谢现在学习的是第27页，共128页有效的解有效的解热镇痛痛药 广广泛泛用用于于治治疗伤风、感感冒冒、头痛痛、神神经痛痛、关关节痛、急性和慢性痛、急性和慢性风湿痛及湿痛及类风湿痛等湿痛等 作用作用阿司匹林阿司匹林现在学习的是第28页，共128页不不可可逆逆的的花花生生四四烯酸酸环氧氧酶抑制抑制剂 抑抑制制血血小小板板中中血血栓栓素素A2（TXA2）的合成）的合成具具有有强效效的的抗抗血血小小板板凝聚作用凝聚作用作用靶点作用靶点阿司匹林阿司匹林现在学习的是第29页，共128页用于心血管系用于心血管系统疾病的疾病的预防和治防和治疗 最近研究最近研究还表明：表明：对结肠癌有癌有预防作用防作用 其其应用范用范围不断被拓展不断被拓展 阿司匹林阿司匹林现在学习的是第30页，共128页对胃粘膜的刺激作用胃粘膜的刺激作用可引起胃及十二指可引起胃及十二指肠出血等症出血等症 游离游离羧基存在基存在 将将Aspirin制成前制成前药（盐、酰胺或胺或酯）不良反不良反应阿司匹林阿司匹林现在学习的是第31页，共128页贝诺酯贝诺酯Aspirin衍生物衍生物阿司匹林阿司匹林现在学习的是第32页，共128页羧基阴离子是活性的必要结构羧基阴离子是活性的必要结构酸酸性性降降低低，保保持持镇镇痛痛作作用用，但但抗抗炎活性减少。炎活性减少。换换成成酚酚羟羟基基可可影影响疗效和毒性。响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位羧基与羟基的位置必须是邻位构效关系构效关系阿司匹林阿司匹林现在学习的是第33页，共128页Paracetamol扑扑热息痛息痛对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第34页，共128页N-（4-羟基苯基）乙基苯基）乙酰胺胺N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第35页，共128页在在1886年年发现乙乙酰苯胺苯胺具具很很强的的解解热镇痛痛作作用用，称称退退热冰冰并并在在临床上使用床上使用毒性太大毒性太大可可导致出致出现高高铁血血红蛋白和黄疸蛋白和黄疸 临床上已不用床上已不用 发现对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第36页，共128页对氨氨基基酚酚的的羟基基被被醚化化后后，药理理作作用用增增强而而毒性降低毒性降低 在在1887年合成年合成非那西汀非那西汀（Phenacetin）对头痛痛、发热、风湿湿痛痛、神神经痛痛及及痛痛经等等效果效果显著著 广泛用于广泛用于临床床 发现对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第37页，共128页70年代年代 非那西汀非那西汀对肾有持有持续性的毒性性的毒性可可导致致肾脏和膀胱癌和膀胱癌对视网膜网膜产生毒性生毒性 各国各国陆续废弃使用弃使用 发现对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第38页，共128页Paracetamol 1893年上市年上市 良好的解良好的解热镇痛作用痛作用临床床上上用用于于发热、头痛痛、风湿湿痛痛神神经痛及痛痛及痛经等等 毒性低于毒性低于Phenacetin 发现对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第39页，共128页上上市市50年年后后发现是是Phenacetin和和Acetanilide的体内活性代的体内活性代谢产物物在非那西汀被撤消后，成在非那西汀被撤消后，成为主要用主要用药 发现对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第40页，共128页合成合成对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第41页，共128页药典典规定定应检查对氨基酚氨基酚 对氨氨基基酚酚可可与与亚硝硝酰铁氰化化钠试液液作用呈色作用呈色合成合成对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第42页，共128页稳定性定性水解性水解性鉴别反反应理化性理化性质对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第43页，共128页在空气中在空气中稳定定 水溶液中的水溶液中的稳定性定性与溶液的与溶液的pH值有有关关对乙乙酰氨基酚氨基酚理化性理化性质现在学习的是第44页，共128页在酸性介在酸性介质中水解生成中水解生成对氨基酚氨基酚 对乙乙酰氨基酚氨基酚理化性理化性质现在学习的是第45页，共128页水溶液与水溶液与三三氯化化铁溶液反溶液反应，呈，呈蓝紫色紫色 对乙乙酰氨基酚氨基酚理化性理化性质现在学习的是第46页，共128页其其稀稀盐酸酸溶溶液液与与亚硝硝酸酸钠反反应后后，再再与碱性与碱性-萘酚反酚反应，呈，呈红色色 对乙乙酰氨基酚氨基酚理化性理化性质现在学习的是第47页，共128页代代谢对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第48页，共128页对乙乙酰氨基酚氨基酚代代谢现在学习的是第49页，共128页解解热镇痛作用与痛作用与Aspirin相当相当无抗炎作用无抗炎作用 对Aspirin有有过敏敏的的患患者者，对Paracetamol有很好的耐受性有很好的耐受性 对乙乙酰氨基酚氨基酚现在学习的是第50页，共128页章章节目目录解解热镇痛痛药 非甾非甾类抗炎抗炎药现在学习的是第51页，共128页机体机体对感染的一种防御机制感染的一种防御机制主要表主要表现为红肿，疼痛等，疼痛等炎症炎症现在学习的是第52页，共128页前前列列环素素及及血血栓栓素素的的生生物物合合成成作用靶点作用靶点现在学习的是第53页，共128页 治治疗胶原胶原组织疾病疾病 如如风湿湿、类风湿湿性性、关关节炎炎、风湿湿热、骨骨关关节炎、炎、红斑狼斑狼疮和和强直性脊椎炎等疾病直性脊椎炎等疾病抗炎抗炎药物的作用物的作用现在学习的是第54页，共128页始始于于19世世纪末末水水杨酸酸钠的的使使用用，Aspirin一一直作直作为抗炎抗炎药物在物在临床上使用床上使用 从从20世世纪40年年代代起起抗抗炎炎药物物的的研研究究和和开开发得到迅速得到迅速发展展 简介介现在学习的是第55页，共128页甾体抗炎甾体抗炎药简介介现在学习的是第56页，共128页吡吡唑酮类 邻氨基苯甲酸氨基苯甲酸类 吲哚乙酸乙酸类 芳基芳基烷酸酸类其它其它分分类现在学习的是第57页，共128页Oxyphenbutazone羟基保泰松基保泰松羟布宗布宗现在学习的是第58页，共128页4-丁丁基基-1-（4-羟基基苯苯基基）-2-苯苯基基-3，5-吡吡唑烷二二酮4-Butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione羟布宗布宗现在学习的是第59页，共128页1884年合成年合成安替比林安替比林（Antipyrinee）研研究究奎奎宁宁类似似物物的的过程程中中偶偶然然发现的的具有解具有解热镇痛作用的痛作用的药物物 羟布宗布宗发现现在学习的是第60页，共128页Antipyrinee分子中引入分子中引入二甲氨基二甲氨基 氨基比林氨基比林受受吗啡啡结构中有甲氨基的启构中有甲氨基的启发 解解热镇痛作用比痛作用比Antipyrinee优但作用稍慢但作用稍慢 羟布宗布宗发现现在学习的是第61页，共128页氨基比林氨基比林曾广泛用于曾广泛用于临床床镇痛痛、解解热和和抗抗风湿湿效效果果与与Aspirin和和水水杨酸酸钠相似相似 Antipyrinee和和Aminophenazone都都可可引引起白起白细胞减少及粒胞减少及粒细胞缺乏症等胞缺乏症等 淘汰淘汰 羟布宗布宗发现现在学习的是第62页，共128页在在Aminophenazone的的分分子子中中引引入入水水溶溶性性基基团亚甲基磺酸甲基磺酸钠，得到，得到安乃近安乃近主要用于解主要用于解热 毒性毒性较低，但仍可引起粒低，但仍可引起粒细胞缺乏症胞缺乏症 水溶性水溶性大，可以制成注射大，可以制成注射剂 羟布宗布宗发现现在学习的是第63页，共128页1946年合成具有年合成具有3，5-吡吡唑烷二二酮结构的构的保泰松保泰松 作用作用类似似Aminophenazone解解热镇痛作用痛作用较弱，而抗炎作用弱，而抗炎作用较强 临床上用于床上用于类风湿性关湿性关节、痛、痛风 毒副作用毒副作用较大大 胃胃肠道副作用及道副作用及过敏反敏反应 对肝肝脏及血象有不良的影响及血象有不良的影响 羟布宗布宗发现现在学习的是第64页，共128页1961年年发现Phenylbutazone体体内内的的代代谢物物羟布宗布宗（Oxyphenbutazone）具有消炎抗具有消炎抗风湿作用湿作用 毒性低，副作用小毒性低，副作用小 羟布宗布宗发现现在学习的是第65页，共128页羟布宗羟布宗安替比林安替比林氨基比林氨基比林安乃近安乃近保泰松保泰松羟布宗布宗发现现在学习的是第66页，共128页酸性酸性鉴别鉴别理化性理化性质羟布宗布宗现在学习的是第67页，共128页3，5-吡吡唑烷二二酮类药物物的的抗抗炎炎作作用用与与化化合合物的酸性有密切关系物的酸性有密切关系 二二羰基增基增强4-位的位的氢原子酸性原子酸性 易溶于易溶于氢氧化氧化钠和碳酸和碳酸钠溶液溶液 理化性理化性质羟布宗布宗现在学习的是第68页，共128页酸水解后重排，呈酸水解后重排，呈芳伯氨芳伯氨反反应与与亚硝酸硝酸钠试液作用生成黄色重氮液作用生成黄色重氮盐再与再与-萘酚偶合生成橙色沉淀酚偶合生成橙色沉淀理化性理化性质羟布宗布宗现在学习的是第69页，共128页构效关系构效关系羟布宗布宗现在学习的是第70页，共128页代代谢羟布宗布宗现在学习的是第71页，共128页Mefenamic Acid甲芬那酸甲芬那酸2-（2，3-二甲基苯基）氨基二甲基苯基）氨基苯甲酸苯甲酸 2-（2，3-Dimethylphenyl）aminobenzoic acid 现在学习的是第72页，共128页采用采用生物生物电子等排原理子等排原理设计以以氮氮原原子子取取代代Salicylic acid中中氧氧原原子子的的衍衍生生物物 较Salicylic acid类药物并无明物并无明显的的优点点 发现甲芬那酸甲芬那酸现在学习的是第73页，共128页传统的的电子等排方法的子等排方法的发展展 不不仅具有相同具有相同总数的数的“外外层电子子”很多方面存在相似性很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括分子大小、分子形状（包括键角，角，杂化度）化度）构象、构象、电子分布子分布脂水分配系数、脂水分配系数、pKa化学反化学反应活性和活性和氢键形成能力等等形成能力等等甲芬那酸甲芬那酸现在学习的是第74页，共128页苯苯环与与邻氨基苯甲酸氨基苯甲酸不共平面不共平面由于位阻由于位阻可能更适合于抗炎可能更适合于抗炎药物受体的要求物受体的要求 甲芬那酸甲芬那酸现在学习的是第75页，共128页氮氮 原原 子子 若若 以以 O，S，CH2，SO2，NCH3或或COCH3置换，活性降低。置换，活性降低。若将氨基移到羧基的对位或间位，若将氨基移到羧基的对位或间位，与与Salicylic Acid结构相似性降低，活性消失。结构相似性降低，活性消失。构效关系构效关系甲芬那酸甲芬那酸现在学习的是第76页，共128页代代谢甲芬那酸甲芬那酸现在学习的是第77页，共128页甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸同同类药物物甲芬那酸甲芬那酸现在学习的是第78页，共128页用于用于风湿性和湿性和类风湿性关湿性关节炎炎 抗炎活性抗炎活性约Phenylbutazone的的1.5倍倍 Meclofenamic acid作用作用为Mefenamic acid的的25倍倍 临床作用床作用甲芬那酸甲芬那酸现在学习的是第79页，共128页Indometacin消炎痛消炎痛吲哚美辛美辛现在学习的是第80页，共128页1-（4-氯苯苯甲甲酰基基）-5-甲甲氧氧基基-2-甲甲基基-1H-吲哚-3-乙酸乙酸1-（4-Chlorobenzoyl）-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-acetic acid吲哚美辛美辛现在学习的是第81页，共128页5-羟色胺色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物炎症的化学致痛物质 5-HT的的体体内内生生物物来来源源与与色色氨氨酸酸（Tryptophan）有有关关发现风发现风湿患者体内湿患者体内Tryptophan代代谢谢水平水平较较高高 吲哚美辛美辛发现现在学习的是第82页，共128页对吲哚乙酸乙酸类衍生物衍生物进行了研究行了研究 约300多个多个吲哚类衍生物中得到衍生物中得到Indometacin 吲哚美辛美辛发现现在学习的是第83页，共128页不能拮抗不能拮抗5-HT，不能，不能纠正色氨酸的异常代正色氨酸的异常代谢偶然性偶然性 吲哚美辛美辛发现现在学习的是第84页，共128页吲哚美辛美辛合成合成现在学习的是第85页，共128页酸性酸性水解性水解性鉴别反反应理化性理化性质吲哚美辛美辛现在学习的是第86页，共128页 pKa=4.5几乎不溶于水，可溶于几乎不溶于水，可溶于氢氧化氧化钠溶液溶液理化性理化性质吲哚美辛美辛现在学习的是第87页，共128页可被可被强酸或酸或强碱水解碱水解 水溶液在水溶液在pH 28时较稳定定室温空气中室温空气中稳定，但定，但对光敏感光敏感 理化性理化性质吲哚美辛美辛现在学习的是第88页，共128页脱脱羧生成生成5-甲氧基甲氧基-2，3-二甲基二甲基吲哚 可以被氧化成有色物可以被氧化成有色物质 理化性理化性质吲哚美辛美辛现在学习的是第89页，共128页本本品品的的氢氧氧化化钠溶溶液液与与重重铬酸酸钾溶溶液和硫酸反液和硫酸反应，呈紫色，呈紫色 与与亚硝硝酸酸钠和和盐酸酸反反应，呈呈绿色色，放置后放置后渐变黄色黄色 理化性理化性质吲哚美辛美辛现在学习的是第90页，共128页口服吸收迅速口服吸收迅速23小小时血血药浓度达峰度达峰值 与血与血浆蛋白高度蛋白高度结合（合（97%）酸性物酸性物质（pKa=4.5）代代谢失活失活大大约50%为去甲基衍生物去甲基衍生物 10%与葡萄糖与葡萄糖醛酸酸结合合吸收与代吸收与代谢吲哚美辛美辛现在学习的是第91页，共128页强力的力的镇痛消炎痛消炎药 药效效约为Phenylbutazone的的25倍倍 解解热作用作用强于于Aspirin和和Paracetamol 镇痛作用痛作用为Aspirin的的10倍倍 治治疗风湿性和湿性和类风湿性关湿性关节炎炎 毒副作用毒副作用较严重重 作用作用吲哚美辛美辛现在学习的是第92页，共128页Indometacin的作用机理不是的作用机理不是对抗抗5-羟色胺色胺 而是抑制而是抑制Prostaglandins的生物合成的生物合成 作用机理作用机理吲哚美辛美辛现在学习的是第93页，共128页齐多美辛（多美辛（Zidometacin）为Indometacin中中氯原原子子以以叠叠氮氮基基取取代代的的化化合物合物 动物物实验显示示比比Indometacin的的抗抗炎炎作作用用强，且毒性且毒性较低低同同类药物物吲哚美辛美辛现在学习的是第94页，共128页Ibuprofen异丁苯丙酸异丁苯丙酸布洛芬布洛芬-甲基甲基-4-（2-甲基丙基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸-Methyl-4-（2-methyl propyl）benzene acitic acid现在学习的是第95页，共128页研究某些植物生研究某些植物生长刺激素刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物芳基乙酸化合物具有抗炎作用具有抗炎作用 发现布洛芬布洛芬现在学习的是第96页，共128页苯苯环上增加疏水性基上增加疏水性基团可使抗炎作用增可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先）首先应用于用于临床床 发现布洛芬布洛芬现在学习的是第97页，共128页大大剂量量4-异丁基苯乙酸，谷草异丁基苯乙酸，谷草转胺胺酶增高增高 乙乙酸酸基基的的-碳碳原原子子上上引引入入甲甲基基，消消炎炎作作用用增增强强，且毒性也有所降低，且毒性也有所降低临临床常用的床常用的镇镇痛消炎痛消炎药药，即，即Ibuprofen 发现布洛芬布洛芬现在学习的是第98页，共128页合成合成布洛芬布洛芬现在学习的是第99页，共128页酸性（酸性（pKa 5.2)易溶于易溶于氢氧化氧化钠及碳酸及碳酸钠溶液溶液理化性理化性质布洛芬布洛芬现在学习的是第100页，共128页代代谢迅速迅速主要在异丙基的主要在异丙基的-1和和-2氧化氧化首先氧化首先氧化为醇，再氧化醇，再氧化为酸酸 所有的代所有的代谢物都失活物都失活 代代谢布洛芬布洛芬现在学习的是第101页，共128页无无论服服用用Ibuprofen的的哪哪种种异异构构体体，其其主主要代要代谢产物物为S（+）-构型构型 R（-）体在体内可以）体在体内可以转化化为S（+）体）体 两种异构体生物活性等价两种异构体生物活性等价 体内消旋体内消旋布洛芬布洛芬现在学习的是第102页，共128页构效关系构效关系布洛芬布洛芬现在学习的是第103页，共128页氟比洛芬氟比洛芬萘普生萘普生酮洛芬酮洛芬吲哚洛芬吲哚洛芬同同类药物物布洛芬布洛芬现在学习的是第104页，共128页Piroxicam炎痛昔康炎痛昔康吡吡罗昔康昔康现在学习的是第105页，共128页2-甲甲基基-4-羟基基-N-2-吡吡啶基基-2H-1，2-苯并苯并噻嗪-3-甲甲酰胺胺-1，1-二氧化物二氧化物吡吡罗昔康昔康现在学习的是第106页，共128页合成合成吡吡罗昔康昔康现在学习的是第107页，共128页Piroxicam的的氯仿溶液与三仿溶液与三氯化化铁反反应，显玫瑰玫瑰红色色鉴别反反应吡吡罗昔康昔康现在学习的是第108页，共128页人体中主要代人体中主要代谢为在吡在吡啶核上核上羟基化基化产物及物及与葡萄糖与葡萄糖醛酸酸结合物，只有小部分合物，只有小部分为苯核上苯核上的的羟基化，基化，还有水解，脱有水解，脱羧等等产物物代代谢物失去活性物失去活性代代谢吡吡罗昔康昔康现在学习的是第109页，共128页代代谢吡吡罗昔康昔康现在学习的是第110页，共128页抗抗炎炎活活性性比比Phenylbutazone和和萘普普生生强，与与Indometacin相似相似镇痛痛作作用用比比Ibuprofen、萘普普生生、非非诺洛洛芬芬、Phenylbutazone强。与与Aspirin相相似似，低于低于Indometacin吡吡罗昔康昔康现在学习的是第111页，共128页Piroxicam能能抑抑制制多多核核白白细胞胞向向炎炎症症部部位位迁移和抑制迁移和抑制这些些细胞中溶胞中溶酶体体酶的的释放放也也能能抑抑制制诱导血血小小板板聚聚集集的的蚀原原和和抑抑制制花花生生 四四 烯 酸酸 环 氧氧 酶 的的 活活 性性，从从 而而 抑抑 制制Prostaglandins的生物合成的生物合成作用靶点作用靶点吡吡罗昔康昔康现在学习的是第112页，共128页此此类药物多物多显酸性，其酸性，其pka值在在46之之间芳芳杂环取代取代时的酸性大于芳香核衍生物的酸性大于芳香核衍生物酸性更酸性更强，且更有利于，且更有利于电荷分散而荷分散而稳定定构效关系构效关系吡吡罗昔康昔康现在学习的是第113页，共128页酸性酸性吡吡罗昔康昔康现在学习的是第114页，共128页类似似药物物吡吡罗昔康昔康现在学习的是第115页，共128页小小结前前列列腺腺素素（Prostaglandins）已已被被公公认是是产生生炎症的介炎症的介质当当 细 胞胞 膜膜 受受 到到 损 伤 时，便便 可可 释 放放Prostaglandins体体内内的的花花生生四四烯酸酸（Arachidonic Acid，AA）经环氧氧化化酶（Cyclooxygenase，COX）的的作作用用转化化为Prostaglandins现在学习的是第116页，共128页解解热镇痛痛药和和非非甾甾体体抗抗炎炎药的的作作用用机机理理主要是抑制主要是抑制COX减少了减少了Prostaglandins的合成的合成起到解起到解热、镇痛、抗炎的作用痛、抗炎的作用小小结现在学习的是第117页，共128页选择性性COX-2抑制抑制剂对胃胃肠道刺激作用的道刺激作用的认识现在学习的是第118页，共128页1991年年发现，COX至至少少有有两两种种亚型型存存在在，即即COX-1和和COX-2而而现有有的的非非甾甾体体抗抗炎炎药的的抗抗炎炎作作用用是是抑抑制了制了COX-2不良反不良反应则是抑制了是抑制了COX-1选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第119页，共128页COX-1合成前列腺素来合成前列腺素来维持机体的正常功能持机体的正常功能保持胃粘膜的完整性和保持胃粘膜的完整性和稳定性定性 COX-2是一个是一个诱导酶 正常生理状正常生理状态下，下，COX-2的水平很低或无的水平很低或无炎症炎症细胞，胞，诱导产生大量生大量COX-2表表达达水水平平可可升升高高10-80倍倍，引引起起炎炎症症部部位位的的PGE2、PGI2和和PGE1的的含含量量增增加加，促促进了了炎炎症症反反应和和组织损伤 选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第120页，共128页选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第121页，共128页选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第122页，共128页选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第123页，共128页选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第124页，共128页选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第125页，共128页NS-398 DuP697CelecoxibRofecoxib先先导和和药物物选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第126页，共128页Celebrex塞利西布塞利西布西西乐葆葆塞来昔布塞来昔布 Celecoxib选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第127页，共128页4-5-（4-甲甲基基苯苯基基）-3-三三氟氟甲甲基基-1H-吡吡唑-1-基基苯磺苯磺酰胺胺 123塞来昔布塞来昔布 Celecoxib选择性性COX-2抑制抑制剂现在学习的是第128页，共128页