肿瘤血管生成.pptx
佛克曼（JudahFolkman）是一位十分少见的兼具外科艺术才能和天才科学研究能力的外科医生。作出了包括发明植入式心脏起博器在内的很多成就。1968年，35岁的Folkman在刚刚结束住院医师培训后就被哈佛大学波士顿儿童医院任命为小儿外科主任。第1页/共55页肿瘤血管生成理论提出的过程肿瘤血管生成理论提出的过程若把黑色素瘤细胞种到在体外培养，当长到约1毫米大小时，所有肿瘤细胞竟都停止了分裂。Becker发挥他的专长，将离体培养的肿瘤和害了小鼠性命的大肿瘤切成薄片，放在显微镜下仔细观察和比对。Folkman形成了自己的假说：癌细胞产生了某种物质，它导致了新血管的形成，新血管为肿瘤的进一步生长提供必不可少的营养供应。第2页/共55页一个不涉及抗原抗体反应并不导致一个不涉及抗原抗体反应并不导致通常创伤引发的炎症反应的动物模通常创伤引发的炎症反应的动物模型型第3页/共55页Tumor Growth Is Angiogenesis DependentAngiogenesis Is Required for SpreadJ.Folkman第4页/共55页angiogenesisangiogenesis 血管新生angiogenesis,这词由两个希腊字angelon和genesis组合而成，前者意指“血管”，后者的本意是“起源、形成”。第5页/共55页第二部分血管生成第二部分血管生成的概念的概念第6页/共55页血管形成是指从预先存在的小血管上形成新血管的过血管形成是指从预先存在的小血管上形成新血管的过程程第7页/共55页第三部分血管生成第三部分血管生成的机理的机理第8页/共55页、血管的构造、血管的构造毛细血管壁由单层内皮细胞构成，外面有基膜包围，总的厚度约0.5m，在细胞核的部分稍厚。内皮细胞之间相互连接处存在着细微的裂隙，成为沟通毛细血管内外的孔道第9页/共55页内皮细胞内皮细胞Endothelial cellsEndothelial cells血管内皮细胞是血管生成的关键一环，一般情况下这些细胞很少分裂，如分裂平均每3年有一次。第10页/共55页二、正常的血管生成二、正常的血管生成胎儿的血管生成妇女经期的血管生成创伤愈合的血管生成第11页/共55页第12页/共55页第13页/共55页三、肿瘤的血管生成三、肿瘤的血管生成 肿瘤细胞释放出多种血管生成因子；血管内皮细胞（EC）因血管生成因子的作用而出现形态改变，包括各种细胞器数目和大小的增加以及伪足的出现；EC和肿瘤细胞释放蛋白酶以降解毛细血管基底膜和周围的细胞外基质，继而引起细胞外基质重塑；EC从毛细血管后微静脉迁徙出来形成血管新芽；EC增殖；肿瘤微血管分化和成型。第14页/共55页第15页/共55页种植瘤细胞绿种植瘤细胞绿色荧光蛋白显色荧光蛋白显像像上右：存活的上右：存活的三个原位癌细三个原位癌细胞开始复制，胞开始复制，并趋向于邻近并趋向于邻近血管生长血管生长下左：瘤细胞下左：瘤细胞已到达邻近血已到达邻近血管管下右：当瘤细下右：当瘤细胞增殖，仅只胞增殖，仅只达到达到100-300100-300的的数量时，肿瘤数量时，肿瘤已建立了新的已建立了新的功能完善的血功能完善的血管系统管系统第16页/共55页第四部分血管生成第四部分血管生成的信号传导系统的信号传导系统第17页/共55页血管生成的信号传导系统血管生成的信号传导系统肿瘤及成纤维细胞 合成并分泌VEGF/或bFGF与血管内皮细胞表面的相应受体结合 基因活化 分泌基质金属蛋白酶降解血管基底膜，形成肿瘤新生血管第18页/共55页第19页/共55页一、肿瘤血管生成因子一、肿瘤血管生成因子Tumor angiogenic factors(TAFs)Tumor angiogenic factors(TAFs)VEGF,bFGF第20页/共55页第一节细胞因子第一节细胞因子机体的免疫细胞和非免疫细胞能合成和分泌小分子的多肽类因子，它们调节多种细胞生理功能，这些因子统称为细胞因子（cytokines）。目前已知白细胞介素（interleukin,IL），干扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）、转化生长因子（transforming growth foctor,TGF-）等均是免疫细胞产生的细胞因子，它们在免疫系统中起着非常重要的调控作用，在异常情况下也会导致病理反应。第21页/共55页细胞因子都是通过与靶细胞表面高细胞因子都是通过与靶细胞表面高亲合力的特异性受体结合后才能发亲合力的特异性受体结合后才能发挥其生物学效应的。挥其生物学效应的。细胞因子具有非常广泛的生物学活细胞因子具有非常广泛的生物学活性，包括促进靶细胞的增殖和分化，性，包括促进靶细胞的增殖和分化，增强抗感染和细胞杀伤效应，促进增强抗感染和细胞杀伤效应，促进或抑制其它细胞因子和膜表面分子或抑制其它细胞因子和膜表面分子的表达，促进炎症过程，影响细胞的表达，促进炎症过程，影响细胞代谢等。代谢等。第22页/共55页血管内皮生长因子血管内皮生长因子 Vascular Endothelial Growth Factor,VEGFVascular Endothelial Growth Factor,VEGF由肿瘤细胞、巨噬细胞等分泌，作用于内皮细胞；肿瘤细胞产生的VEGF刺激血管生成（旁分泌）刺激肿瘤细胞自身的生长（自分泌）缺氧可使血管内皮细胞 上的VEGF受体表达增加第23页/共55页第24页/共55页VEGF的作用增加血管通透性增加血管通透性;特异性促进内皮细胞分裂增殖特异性促进内皮细胞分裂增殖;促进内皮细胞表达促进内皮细胞表达PAPA（纤溶酶原激活物）、纤溶酶原激活物）、PAIPAI、间质胶原间质胶原酶及凝血酶酶及凝血酶-导致血浆纤维蛋白外渗，纤维素在肿瘤间质导致血浆纤维蛋白外渗，纤维素在肿瘤间质中沉积，成为新生血管的支持物，从而诱发新生血管形成并中沉积，成为新生血管的支持物，从而诱发新生血管形成并在肿瘤的生长中起重要作用。在肿瘤的生长中起重要作用。第25页/共55页VEGFVEGF临床意义临床意义抗血管生成药物作用靶点诊断价值选择具有高复发危险的病人做疗前辅助治疗监测抗肿瘤治疗的反应肿瘤复发的监测器预后指标第26页/共55页VEGFVEGF优势优势多种肿瘤表达，包括恶性血液系统疾病表达水平与MVD相关可用ELISA的方法定量测定血清中样本采集简便、无创、可重复，与瘤组织中的表达程度正相关第27页/共55页碱性成纤维细胞生长因子（碱性成纤维细胞生长因子（bFGFbFGF）由内皮细胞分泌，刺激内皮细胞的增殖自分泌方式可刺激内皮细胞和血管平滑肌细胞的增殖。第28页/共55页第29页/共55页第二节细胞活化过程中信号转导第二节细胞活化过程中信号转导所谓信号转导是指外部的信号通过细胞膜上的受体蛋白传到细胞内部，并激发出诸如离子通透性、细胞形状或其它细胞功能改变的应答过程。信号转导的最终结果是活化了某些蛋白分子，活化后的蛋白发生构型变化，具有了转录因子的功能，它们作用于靶基因，使一些基因打开或使一些基因关闭，从而引起细胞功能的改变。第30页/共55页第31页/共55页第三节基质金属蛋白酶第三节基质金属蛋白酶Matrixmetalloproteinase,MMPsMatrixmetalloproteinase,MMPs 含Zn的蛋白水解酶可分解细胞外基质（由蛋白质及多糖组成）由活化的血管内皮细胞及肿瘤细胞分泌产生第32页/共55页Matrix metalloproteasesGroup IMatrilysin MMP-7 Nonfibrillar collagen,gelatin,LM,FN,PGs,proMMP-1,9Group IICollagenases,Stromelysin 1-3,Metalloelastase MMP-1,8,13,3,10-12,19,20 Fibrillar collagens,non-fibrillar,LM,FNn pro-MMPsGroup IIIGelatinase A,B,MMP-2,9 Gelatin,collagensGroup IVMT1-4-MMP,MMP-14-17:proMMP-2第33页/共55页与癌转移相关的主要基质金属蛋白与癌转移相关的主要基质金属蛋白酶酶1 胶原酶A（MMP-2)2 胶原酶B (MMP-9)第34页/共55页第五部分第五部分 肿瘤新生血管的特点肿瘤新生血管的特点结构紊乱、内皮不完整、血管扭曲、盲端和动静脉吻合。通透性高，缺乏引流多余液体的淋巴网络，造成间质高压，该高压是抗癌药物通过的障碍，但有利于肿瘤细胞的扩散和转移。第35页/共55页第六部分肿瘤新生血管的作用第六部分肿瘤新生血管的作用肿瘤生长和转移的基础第36页/共55页一、肿瘤的生长一、肿瘤的生长、血管前期肿瘤的大小：肿瘤直径肿瘤的大小：肿瘤直径11mmmm时无血管。如果没有血管生成，肿瘤生长直径不会超过时无血管。如果没有血管生成，肿瘤生长直径不会超过2 2mmmm缓慢生长。缓慢生长。营养供应：弥散供氧营养供应：弥散供氧第37页/共55页、血管期、血管期肿瘤的大小：肿瘤直径超过肿瘤的大小：肿瘤直径超过2 2mmmm快速生长。快速生长。营养供应：新生的肿瘤血管营养供应：新生的肿瘤血管第38页/共55页二、肿瘤的转移二、肿瘤的转移肿瘤血管是肿瘤转移的直接途径第39页/共55页肿瘤通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气肿瘤通过肿瘤血管从宿主获取营养和氧气 营营养代谢通路养代谢通路；原发原发肿瘤通过血管源源不断地向宿主输送转移细胞，肿瘤通过血管源源不断地向宿主输送转移细胞，并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致并在机体的其他部位继续生长和诱导血管形成，导致肿瘤转移肿瘤转移转移的直捷途径转移的直捷途径。第40页/共55页肿瘤生长和转移过程肿瘤生长和转移过程第41页/共55页第七部分抗血管形第七部分抗血管形成疗法成疗法第42页/共55页一、概念一、概念抗血管形成疗法：是指以肿瘤血管为靶点的治疗方法，我们称为抗血管形成疗法。第43页/共55页肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、大有希望的肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、大有希望的肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、大有希望的肿瘤的血管系统已成为一个崭新的、大有希望的抗肿瘤治疗靶点。抗肿瘤治疗靶点。抗肿瘤治疗靶点。抗肿瘤治疗靶点。肿瘤新生血管抑制剂肿瘤新生血管抑制剂肿瘤新生血管抑制剂肿瘤新生血管抑制剂（TAITAITAITAI）当今新型抗当今新型抗当今新型抗当今新型抗肿瘤药物研究最活跃的领域之一。肿瘤药物研究最活跃的领域之一。肿瘤药物研究最活跃的领域之一。肿瘤药物研究最活跃的领域之一。第44页/共55页肿瘤新生血管抑制剂肿瘤新生血管抑制剂肿瘤新生血管抑制剂肿瘤新生血管抑制剂（TAITAITAITAI）抑制肿瘤的生长防止肿瘤的转移第45页/共55页TAITAI作用的作用的5 5个不同环节个不同环节阻止肿瘤细胞分泌TAFs。阻断TAFs的效应，即通过抗TAFs抗体或抗TAFs受体的抗体来中和或阻断其生物学效应；干扰内皮细胞与细胞外基质（EMC）的相互作用，阻止血管网的相成；抗内皮细胞增殖及迁徙；抑制血管平滑肌细胞的生长第46页/共55页第47页/共55页TAI的优势肿瘤发生时，血管形成程序已被启动，故具有良好的特异性特异性；肿瘤血管内皮细胞是药物经静脉途径首先到达的部位，内皮细胞暴露于血流中，药物能直接发挥作用，故剂量小、疗效高、不良反应剂量小、疗效高、不良反应小小；内皮细胞基因表达相对稳定，不易产生耐药性，不易产生耐药性。放大效应放大效应：肿瘤血管内皮细胞的有限损害就可以造成大量肿瘤细胞的生长抑制。具有一定的广谱性广谱性。第48页/共55页特异性和安全性特异性和安全性正常细胞是非血管新生性的(nonangiogenic)。无论是在癌前期还是癌变转化期,都必须发生从非血管新生性到血管新生性的表型转换，肿瘤才能得以生长。内皮细胞的增殖在肿瘤组织中比正常组织中快50倍。第49页/共55页TAITAI的分类的分类目前已有20余种TA抑制剂分别进至3期临床试验：直接抑制血管内皮细胞的药物阻断基质分解的药物阻断血管生成活性物的药物其它第50页/共55页直接抑制血管内皮细胞的药物直接抑制血管内皮细胞的药物：反应停（反应停（Thalidomide)Thalidomide)期临床期临床（多发性骨髓（多发性骨髓瘤）瘤）角鲨烯胺（角鲨烯胺（SqualamineSqualamine）期期/期临期临床床 （NSCLCNSCLC）Endostatin Endostatin 期临床期临床 （实体瘤）（实体瘤）第51页/共55页阻断基质分解的药物阻断基质分解的药物Marimastat 抑制金属蛋白酶（MMPs)期临床 （SCLC）COL-3 抑制金属蛋白酶（MMPs)期/期临床 （脑瘤）Neovastat 抑制金属蛋白酶（MMPs)期临床 （NSCLC）BMS-275291 抑制金属蛋白酶（MMPs)期/期临床 （NSCLC）第52页/共55页阻断血管生成活化物的药物阻断血管生成活化物的药物Su5416 阻断VEGF受体 I期临床 Su6688 阻断VEGF，FGF及PDGF受体I期临床 干扰素 抑制VEGF及bFGF产生 II/III期临床 抗VEGF抗体 VEGF的单抗 I期临床第53页/共55页其它其它EMD Integrin阻断物 I期临床CAI 抑制Ca2+流入细胞 I/II期临床IL-12 上调干拢素 I/II期临床 (Kaposi肉瘤)IM862 作用不明 I期临床第54页/共55页感谢您的观看！第55页/共55页
