药物效应动力学 (9)讲稿.ppt

关于药物效应动力学(9)第一页，讲稿共五十一页哦内容提要内容提要1.1.药物的基本作用：药物的基本作用：药物作用、药理效应、药物作用两重药物作用、药理效应、药物作用两重性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。性、对症治疗、对因治疗、不良反应等。2.2.药物的量效关系：药物的量效关系：量反应、质反应、最小有效量、极量、量反应、质反应、最小有效量、极量、半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。半数有效量、半数致死量、效能、效价强度、治疗指数。3.3.药物与受体：药物与受体：受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体的概念和特性、激动药、拮抗药、受体类型及调节。受体类型及调节。第二页，讲稿共五十一页哦第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用一、药物作用与药理效应一、药物作用与药理效应药物作用药物作用 drug actiondrug action药理效应药理效应 pharmacological effectpharmacological effect选择性选择性 selectivityselectivity兴奋兴奋 excitationexcitation抑制抑制 inhibitioninhibition第三页，讲稿共五十一页哦药物作用的物作用的选择性性有些有些药物可影响机体的多种功能，有些只影响一种功物可影响机体的多种功能，有些只影响一种功能能产生生选择性的机制：性的机制：药物分布不均匀、物分布不均匀、组织细胞的胞的结构不同、构不同、生化功能差异等。生化功能差异等。选择性高，性高，针对性性强，应用范用范围小小选择性低，性低，针对性差，性差，应用范用范围广，副作用多广，副作用多第四页，讲稿共五十一页哦局部作用局部作用 local action 全身作用全身作用 general action吸收作用吸收作用 absorptive action系统作用系统作用 systemic action 药物作用的方式药物作用的方式第五页，讲稿共五十一页哦第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用二、治疗效果对因治疗对因治疗 etiological treatmentetiological treatment对症治疗对症治疗 symptomatic treatmentsymptomatic treatment第六页，讲稿共五十一页哦第一节第一节 药物的基本作用药物的基本作用三、不良反应三、不良反应 1.1.副反应副反应 (side reaction)(side reaction)：2.2.毒性反应毒性反应 (toxic reaction)(toxic reaction)：3.3.后遗效应后遗效应 (residual effect)(residual effect)4.4.停药反应停药反应 (withdrawal reaction)(withdrawal reaction)：5.5.变态反应变态反应(allergic reaction)(allergic reaction)6.6.特异质反应特异质反应(idiocyncrasy)(idiocyncrasy)第七页，讲稿共五十一页哦发生原因第八页，讲稿共五十一页哦发生原因第九页，讲稿共五十一页哦发生原因第十页，讲稿共五十一页哦口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品(Atropine)M受体阻断药1.副反应副反应(Side reaction)治疗剂量出现的与治疗无关的作用。治疗剂量出现的与治疗无关的作用。第十一页，讲稿共五十一页哦2.毒性反应毒性反应 (Toxic reaction,Toxicity)用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。药理作用延伸急性毒性(Acute toxicity)，LD50慢性毒性(Chronic toxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突变(Mutagenesis)第十二页，讲稿共五十一页哦震惊世界的化学药物中毒震惊世界的化学药物中毒 “反应停反应停(thalidomidethalidomide)事件事件”第十三页，讲稿共五十一页哦苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下，肾上腺皮质功能低下，持续数月持续数月 3.后遗效应后遗效应（After effect）停药后残留药物引起的生物效应停药后残留药物引起的生物效应第十四页，讲稿共五十一页哦长期用药时突然停药出现原有疾病加剧，也称反跳现象。4.4.停药停药反应：反应：第十五页，讲稿共五十一页哦 5.5.变态反应变态反应（AllergyAllergy）仅见于少数特异质病人，仅见于少数特异质病人，很小量即可引起。很小量即可引起。第十六页，讲稿共五十一页哦变态反应表现形式变态反应表现形式1.1.型过敏反应型过敏反应:过敏性休克过敏性休克,哮喘哮喘,麻疹麻疹,血管神经血管神经性水肿等。性水肿等。2.2.型溶细胞反应型溶细胞反应:溶血性贫血溶血性贫血,粒细胞减少症粒细胞减少症,血小血小板减少性紫癜等。板减少性紫癜等。3.3.型免疫复合物反应型免疫复合物反应:血清病血清病,类风湿性关节炎类风湿性关节炎,内源性哮喘等。内源性哮喘等。以上为速发型。以上为速发型。4.4.迟发型迟发型型变态反应：接触性皮炎，药热等。型变态反应：接触性皮炎，药热等。第十七页，讲稿共五十一页哦 6.6.特异质反应特异质反应 idiosyncrasyidiosyncrasy特异质病人对某种药物反应异常增高特异质病人对某种药物反应异常增高遗传性遗传性 G-6-PD（葡萄糖（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血后可致溶血 胆碱酯酶胆碱酯酶琥珀胆碱琥珀胆碱-琥珀酸琥珀酸+胆碱胆碱有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的结构和功能异常，有遗传缺陷者血浆胆碱酯酶的结构和功能异常，与底物的亲和力降低和水解能力低，故琥珀胆碱与底物的亲和力降低和水解能力低，故琥珀胆碱作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续作用增强并延长，呼吸肌麻痹可持续1010分钟至数小分钟至数小时，处理不当会导致死亡。时，处理不当会导致死亡。第十八页，讲稿共五十一页哦7.7.药物依赖性药物依赖性心理依赖身体依赖（严重）第十九页，讲稿共五十一页哦第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系一、量一、量-效关系效关系剂量剂量-效应关系效应关系 （dose-dose-effect effect relationshiprelationship量效曲线（量效曲线（dose-dose-response curveresponse curve）量反应量反应(graded response)(graded response)质反应质反应(quantal(quantal response)response)E(%)10050EC500102030EmaxE(%)100500logC0.111030pD2第二十页，讲稿共五十一页哦量反应量反应(graded response)(graded response)第二十一页，讲稿共五十一页哦第二十二页，讲稿共五十一页哦质反应第二十三页，讲稿共五十一页哦第二十四页，讲稿共五十一页哦第二十五页，讲稿共五十一页哦第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系二、量效曲线中的特定位点：二、量效曲线中的特定位点：最小有效量（最小有效量（minimal effective minimal effective dosedose）最大效应（最大效应（maximal effect,Emaximal effect,Emaxmax）半最大效应浓度（半最大效应浓度（concentration concentration for 50%of maximal effect,for 50%of maximal effect,ECEC5050）效价强度（效价强度（potencypotency）效能效能(efficacyefficacy)E(%)100500logCEmax=efficacypotency50%EmaxlogEC50slopecmin第二十六页，讲稿共五十一页哦第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系A A、B B、C C、D D四种药物的效能与效价比较四种药物的效能与效价比较三、效价强度和效能的比较三、效价强度和效能的比较第二十七页，讲稿共五十一页哦第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系四、剂量概念剂量概念剂量量最最小小中中毒毒量量最最小小致致死死量量最最小小有有效效量量无效量无效量常用治常用治疗量量中毒量中毒量致死量致死量极极量量第二十八页，讲稿共五十一页哦第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系五、五、药物的安全性物的安全性评价价 半数有效量半数有效量（median effective dose,ED50）半数致死量（半数致死量（median lethal dose,LD50）第二十九页，讲稿共五十一页哦第二节第二节 药物剂量与效应关系药物剂量与效应关系五、药物的安全性五、药物的安全性评价评价 安全范围安全范围(margin of(margin of safety):safety):EDED95 95 TD TD5 5 间间距距 治疗指数（治疗指数（therapeutic therapeutic indexindex）：）：TI=LDTI=LD5050/ED/ED50 50 可靠安全系数可靠安全系数 (certain(certain safety factor):safety factor):CSF=LDCSF=LD1 1/ED/ED9999第三十页，讲稿共五十一页哦（1）理化性质（2）参与或干拢细胞代谢（3）影响生理物质转运（4）对酶的影响（5）对细胞膜离子通道作用第三节第三节 药物与受体药物与受体药物作用机制药物作用机制（6）对核酸代谢作用（7）非特异作用（8）基因治疗（9）受体第三十一页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体一、受体的概念受体的概念 受体（受体（receptorreceptor）存在于存在于细胞膜上或胞膜上或细胞内能与特定物胞内能与特定物质结合并合并传递信息引起生物效信息引起生物效应的的细胞成分（蛋白胞成分（蛋白组分）。分）。配体（配体（ligandligand）激动药（激动药（agonistagonist）：激活受体的配体）：激活受体的配体 拮抗药（拮抗药（antagonistantagonist）：阻断受体活性配体）：阻断受体活性配体第三十二页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体二、受体的特性二、受体的特性 特异性（特异性（specificityspecificity）灵敏性（灵敏性（sensitivitysensitivity）饱和性（饱和性（saturabilitysaturability）可逆性（可逆性（reversibilityreversibility）多样性（多样性（multiple-variationmultiple-variation）第三十三页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体三、受体与药物的相互作用受体与药物的相互作用 D+R DR E RT=R+DR 代入代入KD=DRDRKD=D（RT-DR）DR第三十四页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体三、受体与药物的相互作用三、受体与药物的相互作用 E=DR=DEmaxRTKD+DD=0 E=0 D KD E=Emax EC50 KD=D DR=50%RT第三十五页，讲稿共五十一页哦 三、受体与药物的相互作三、受体与药物的相互作用用亲和力亲和力(affinity)(affinity)：K KD D 平衡解离常数平衡解离常数 药物与受体亲和力亲和药物与受体亲和力亲和力指数：力指数：pDpD2 2 pD pD2 2=-logK=-logKD D IsoIso+Pro-8.3EC50,KD,5 10-9pD2=8.3第三节第三节 药物与受体药物与受体第三十六页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体三、受体与受体与药物的相互作用物的相互作用E=DREmaxRT内在活性内在活性(intrinsic activity)：0 1药物与受体的物与受体的亲和力及其内在活性和力及其内在活性对量效曲量效曲线的影响的影响第三十七页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类激动药激动药 (agonist)(agonist)：00 完全激动药完全激动药 (full agonist(full agonist）：）：=1=1 部分激动药部分激动药 (partial agonist(partial agonist）：）：11拮抗药拮抗药 (antagonist(antagonist）=0=0竞争性拮抗药（竞争性拮抗药（competitive antagonistcompetitive antagonist）:拮抗参数拮抗参数:pA:pA2 2 非竞争性拮抗药（非竞争性拮抗药（noncompetitive noncompetitive antagonist antagonist）第三十八页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类竞争性拮抗药和激动药合用：竞争性拮抗药和激动药合用：E Emaxmax不变不变量效曲线右移量效曲线右移 第三十九页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体四、作用于受体的药物分类四、作用于受体的药物分类非竞争性拮抗药和激动药合用：非竞争性拮抗药和激动药合用：E Emaxmax下降下降量效曲线右移量效曲线右移 第四十页，讲稿共五十一页哦受体理论受体理论药效学的基本理论之一药效学的基本理论之一 Langley(1878)Langley(1878)Langley(1878)Langley(1878)“接受物质接受物质接受物质接受物质”Ehrlich(1908)Ehrlich(1908)Ehrlich(1908)Ehrlich(1908)受体受体受体受体receptorreceptorreceptorreceptor “锁和钥匙锁和钥匙锁和钥匙锁和钥匙”（1913191319131913）Clark(1933)“Clark(1933)“Clark(1933)“Clark(1933)“占领学说占领学说占领学说占领学说”Sutherland(1972)cAMP,Sutherland(1972)cAMP,Sutherland(1972)cAMP,Sutherland(1972)cAMP,“第二信使学说第二信使学说第二信使学说第二信使学说”1980s 1980s 1980s 1980s以后以后以后以后 受体被分离纯化、测序、克隆受体被分离纯化、测序、克隆受体被分离纯化、测序、克隆受体被分离纯化、测序、克隆 第三节第三节 药物与受体药物与受体第四十一页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体占领学说占领学说 修正：内在活性，储备受体修正：内在活性，储备受体二态模型二态模型 解释药物分类解释药物分类 新概念：反向激动药新概念：反向激动药二二态模型模型Ri Ra D Ri D Ra第四十二页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体六、受体类型六、受体类型 G-G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体 配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体 酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体 细胞内受体细胞内受体 其他酶类受体其他酶类受体第四十三页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体六六、受受体体类类型型 IonChannelsReceptorsas EnzymesG Protein-Coupled receptor systemsCytosolicReceptorsTranscriptionFactorsGTP GDPG Protein-CoupledReceptor Effector第四十四页，讲稿共五十一页哦第四十五页，讲稿共五十一页哦第四十六页，讲稿共五十一页哦第四十七页，讲稿共五十一页哦第四十八页，讲稿共五十一页哦第三节第三节 药物与受体药物与受体七、细胞内信号转导七、细胞内信号转导第一信使第一信使第二信使第二信使 环磷腺苷环磷腺苷(cAMP)(cAMP)环磷鸟苷环磷鸟苷(cGMP)(cGMP)肌醇磷脂肌醇磷脂(phosphatidyl inositol):(phosphatidyl inositol):肌醇磷脂代谢产物肌醇磷脂代谢产物(IP(IP3 3、DAG)DAG)钙离子钙离子(calcium ion)(calcium ion)第四十九页，讲稿共五十一页哦八、受体的八、受体的调节受体受体处于不断代于不断代谢的的动态平衡状平衡状态，其数量、，其数量、亲和力和反和力和反应性性经常受各种生理及常受各种生理及药理因素的理因素的影响改影响改变。第三节第三节 药物与受体药物与受体第五十页，讲稿共五十一页哦感感谢谢大大家家观观看看第五十一页，讲稿共五十一页哦