脑缺血选修课件.ppt

脑缺血选修1第1页，此课件共94页哦第一节第一节 概述概述 第二节第二节 急性缺血性神经细胞损伤及其死亡急性缺血性神经细胞损伤及其死亡的机制的机制 第三节第三节 神经细胞的内源性保护神经细胞的内源性保护第四节第四节 缺血性脑损伤的保护治疗及其实验缺血性脑损伤的保护治疗及其实验研究与临床展望研究与临床展望 2第2页，此课件共94页哦第一节第一节 概述概述 脑缺血是一种常见病，脑缺血是一种常见病，脑缺血是一种常见病，脑缺血是一种常见病，已成为引起人类死亡的已成为引起人类死亡的已成为引起人类死亡的已成为引起人类死亡的第三大原因。第三大原因。第三大原因。第三大原因。引起脑缺血的原因很引起脑缺血的原因很引起脑缺血的原因很引起脑缺血的原因很多。多。多。多。脑缺血可导致许多病脑缺血可导致许多病脑缺血可导致许多病脑缺血可导致许多病理生理改变。理生理改变。理生理改变。理生理改变。3第3页，此课件共94页哦 短暂性的局灶性脑缺血，往往引起缺血中心部位短暂性的局灶性脑缺血，往往引起缺血中心部位短暂性的局灶性脑缺血，往往引起缺血中心部位短暂性的局灶性脑缺血，往往引起缺血中心部位的梗死。的梗死。的梗死。的梗死。梗死区（梗死区（梗死区（梗死区（corecore）的细胞表现为水肿和坏死。）的细胞表现为水肿和坏死。）的细胞表现为水肿和坏死。）的细胞表现为水肿和坏死。梗死的边缘区又称为半影区（梗死的边缘区又称为半影区（梗死的边缘区又称为半影区（梗死的边缘区又称为半影区（penumbrapenumbra）。随着）。随着）。随着）。随着缺血程度的加重或缺血时间的延长，半影区的神缺血程度的加重或缺血时间的延长，半影区的神缺血程度的加重或缺血时间的延长，半影区的神缺血程度的加重或缺血时间的延长，半影区的神经元损伤也随之加重，甚至导致继发性死亡，使经元损伤也随之加重，甚至导致继发性死亡，使经元损伤也随之加重，甚至导致继发性死亡，使经元损伤也随之加重，甚至导致继发性死亡，使原有的梗死区进一步扩大。原有的梗死区进一步扩大。原有的梗死区进一步扩大。原有的梗死区进一步扩大。通常讲的脑保护效应，主要是指对梗死的边缘区神经元通常讲的脑保护效应，主要是指对梗死的边缘区神经元通常讲的脑保护效应，主要是指对梗死的边缘区神经元通常讲的脑保护效应，主要是指对梗死的边缘区神经元的保护。的保护。的保护。的保护。概述概述4第4页，此课件共94页哦脑缺血损害病灶图示脑缺血损害病灶图示a脑缺血阈值和脑缺血损害程度脑缺血阈值和脑缺血损害程度b缺血半带和中心区缺血半带和中心区5第5页，此课件共94页哦一、缺血的脑组织病理学一、缺血的脑组织病理学 组织学的改变应当发生在生化改变之后，但在脑缺血组织学的改变应当发生在生化改变之后，但在脑缺血组织学的改变应当发生在生化改变之后，但在脑缺血组织学的改变应当发生在生化改变之后，但在脑缺血数分钟之后即可见到某些形态学改变。数分钟之后即可见到某些形态学改变。数分钟之后即可见到某些形态学改变。数分钟之后即可见到某些形态学改变。神经细胞的改变早于星形细胞和内皮细胞。神经细胞的改变早于星形细胞和内皮细胞。神经细胞的改变早于星形细胞和内皮细胞。神经细胞的改变早于星形细胞和内皮细胞。线粒体水肿及嵴结构紊乱，胞浆中出现小空泡，此即线粒体水肿及嵴结构紊乱，胞浆中出现小空泡，此即线粒体水肿及嵴结构紊乱，胞浆中出现小空泡，此即线粒体水肿及嵴结构紊乱，胞浆中出现小空泡，此即早期的神经元小空泡形成阶段早期的神经元小空泡形成阶段早期的神经元小空泡形成阶段早期的神经元小空泡形成阶段 ，水肿使离子梯度丧失。，水肿使离子梯度丧失。，水肿使离子梯度丧失。，水肿使离子梯度丧失。此时立刻恢复再灌流仍是可逆的。此时立刻恢复再灌流仍是可逆的。此时立刻恢复再灌流仍是可逆的。此时立刻恢复再灌流仍是可逆的。随着缺血加重，细胞皱缩、核移位、细胞染色加深。随着缺血加重，细胞皱缩、核移位、细胞染色加深。随着缺血加重，细胞皱缩、核移位、细胞染色加深。随着缺血加重，细胞皱缩、核移位、细胞染色加深。最后染色质积聚、微管断裂、核蛋白弥散、细胞周围出现最后染色质积聚、微管断裂、核蛋白弥散、细胞周围出现最后染色质积聚、微管断裂、核蛋白弥散、细胞周围出现最后染色质积聚、微管断裂、核蛋白弥散、细胞周围出现电子致密层。电子致密层。电子致密层。电子致密层。6第6页，此课件共94页哦缺血后细胞水肿缺血后细胞水肿缺血后细胞水肿缺血后细胞水肿7第7页，此课件共94页哦 神经元选择性易受累。神经元选择性易受累。神经元选择性易受累。神经元选择性易受累。一些选择性容易受损的细胞群，在全脑缺血后进行一些选择性容易受损的细胞群，在全脑缺血后进行一些选择性容易受损的细胞群，在全脑缺血后进行一些选择性容易受损的细胞群，在全脑缺血后进行再灌流，有些部位如再灌流，有些部位如再灌流，有些部位如再灌流，有些部位如海马海马海马海马CA1CA1、CA3CA3、CA4CA4区的锥区的锥区的锥区的锥体细胞和纹状体的中、小细胞所受损害较别的地方体细胞和纹状体的中、小细胞所受损害较别的地方体细胞和纹状体的中、小细胞所受损害较别的地方体细胞和纹状体的中、小细胞所受损害较别的地方严重，小脑严重，小脑严重，小脑严重，小脑PurkinjePurkinje细胞和大脑皮层的第细胞和大脑皮层的第细胞和大脑皮层的第细胞和大脑皮层的第3 3、5 5、6 6层神经细胞也较容易受损层神经细胞也较容易受损层神经细胞也较容易受损层神经细胞也较容易受损，胶质细胞则保持良好；，胶质细胞则保持良好；，胶质细胞则保持良好；，胶质细胞则保持良好；同时这些神经元中有一些容易出现迟发的自溶趋向，同时这些神经元中有一些容易出现迟发的自溶趋向，同时这些神经元中有一些容易出现迟发的自溶趋向，同时这些神经元中有一些容易出现迟发的自溶趋向，它们在灌流后当时功能和形态均完好，而数小时至它们在灌流后当时功能和形态均完好，而数小时至它们在灌流后当时功能和形态均完好，而数小时至它们在灌流后当时功能和形态均完好，而数小时至数日后出现自溶。数日后出现自溶。数日后出现自溶。数日后出现自溶。8第8页，此课件共94页哦大鼠全脑缺血损伤海马区大鼠全脑缺血损伤海马区大鼠全脑缺血损伤海马区大鼠全脑缺血损伤海马区NisslNissl染色法染色法染色法染色法 A,BA,B缺血组缺血组缺血组缺血组;C,D;C,D正常对照组正常对照组正常对照组正常对照组9第9页，此课件共94页哦大鼠海马大鼠海马大鼠海马大鼠海马CA1CA1区缺血区缺血区缺血区缺血/再灌注再灌注再灌注再灌注GFAPGFAP及及及及nestinnestin染色图片染色图片染色图片染色图片 10第10页，此课件共94页哦二、脑梗死的临床表现二、脑梗死的临床表现 脑梗死（脑梗死（脑梗死（脑梗死（cerebral infarctioncerebral infarction）是指由于脑部血液供应）是指由于脑部血液供应）是指由于脑部血液供应）是指由于脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起脑组织坏死。临床上常见的有障碍，缺血、缺氧引起脑组织坏死。临床上常见的有障碍，缺血、缺氧引起脑组织坏死。临床上常见的有障碍，缺血、缺氧引起脑组织坏死。临床上常见的有动脉血栓性脑梗死、脑栓塞动脉血栓性脑梗死、脑栓塞动脉血栓性脑梗死、脑栓塞动脉血栓性脑梗死、脑栓塞 。动脉血栓性脑梗死多见于动脉血栓性脑梗死多见于动脉血栓性脑梗死多见于动脉血栓性脑梗死多见于50-6050-60岁以上患有动脉硬化的岁以上患有动脉硬化的岁以上患有动脉硬化的岁以上患有动脉硬化的老年人。有报告在老年人。有报告在老年人。有报告在老年人。有报告在65-7465-74岁年龄组发病率达每年岁年龄组发病率达每年岁年龄组发病率达每年岁年龄组发病率达每年1 1，男，男，男，男性稍多于女性，常伴有高血压、冠心病、糖尿病。多性稍多于女性，常伴有高血压、冠心病、糖尿病。多性稍多于女性，常伴有高血压、冠心病、糖尿病。多性稍多于女性，常伴有高血压、冠心病、糖尿病。多于静态突然发病，常在数分钟到数小时，甚至于静态突然发病，常在数分钟到数小时，甚至于静态突然发病，常在数分钟到数小时，甚至于静态突然发病，常在数分钟到数小时，甚至1-21-2天达天达天达天达高峰。通常意识清楚，生命体征平稳，但当大脑半球较高峰。通常意识清楚，生命体征平稳，但当大脑半球较高峰。通常意识清楚，生命体征平稳，但当大脑半球较高峰。通常意识清楚，生命体征平稳，但当大脑半球较大区域梗死或基底动脉闭塞病情严重时，意识可不清，大区域梗死或基底动脉闭塞病情严重时，意识可不清，大区域梗死或基底动脉闭塞病情严重时，意识可不清，大区域梗死或基底动脉闭塞病情严重时，意识可不清，甚至出现脑病，引起死亡。甚至出现脑病，引起死亡。甚至出现脑病，引起死亡。甚至出现脑病，引起死亡。11第11页，此课件共94页哦12第12页，此课件共94页哦1 1临床类型临床类型临床类型临床类型 （1 1）完全性）完全性）完全性）完全性 （2 2）进展性）进展性）进展性）进展性 （3 3）可逆性脑缺血发作或称可逆性缺血性神经功）可逆性脑缺血发作或称可逆性缺血性神经功）可逆性脑缺血发作或称可逆性缺血性神经功）可逆性脑缺血发作或称可逆性缺血性神经功能缺损能缺损能缺损能缺损 13第13页，此课件共94页哦2.2.不同动脉闭塞时的临床表现由于血栓形成的部位不同动脉闭塞时的临床表现由于血栓形成的部位不同动脉闭塞时的临床表现由于血栓形成的部位不同动脉闭塞时的临床表现由于血栓形成的部位不同，出现相应动脉支配区的神经功能障碍。不同，出现相应动脉支配区的神经功能障碍。不同，出现相应动脉支配区的神经功能障碍。不同，出现相应动脉支配区的神经功能障碍。大脑中动脉大脑中动脉大脑中动脉大脑中动脉是颈内动脉的直接延续，供应大脑是颈内动脉的直接延续，供应大脑是颈内动脉的直接延续，供应大脑是颈内动脉的直接延续，供应大脑半球血流量的半球血流量的半球血流量的半球血流量的8080左右，供应大脑半球背外侧面的左右，供应大脑半球背外侧面的左右，供应大脑半球背外侧面的左右，供应大脑半球背外侧面的2/32/3和尾状核、豆状核。和尾状核、豆状核。和尾状核、豆状核。和尾状核、豆状核。是血栓形成与脑栓塞的好是血栓形成与脑栓塞的好是血栓形成与脑栓塞的好是血栓形成与脑栓塞的好发部位。发部位。发部位。发部位。大脑中动脉主干闭塞：表现为对侧偏瘫、偏身感觉障大脑中动脉主干闭塞：表现为对侧偏瘫、偏身感觉障大脑中动脉主干闭塞：表现为对侧偏瘫、偏身感觉障大脑中动脉主干闭塞：表现为对侧偏瘫、偏身感觉障碍和偏盲。碍和偏盲。碍和偏盲。碍和偏盲。14第14页，此课件共94页哦15第15页，此课件共94页哦三、研究常用实验模型三、研究常用实验模型（一）全脑缺血实验模型（一）全脑缺血实验模型（一）全脑缺血实验模型（一）全脑缺血实验模型1.1.蒙古沙土鼠全脑缺血模型蒙古沙土鼠全脑缺血模型蒙古沙土鼠全脑缺血模型蒙古沙土鼠全脑缺血模型 ：由于：由于：由于：由于该动物大脑基底动脉环的畸形，当该动物大脑基底动脉环的畸形，当该动物大脑基底动脉环的畸形，当该动物大脑基底动脉环的畸形，当双侧颈动脉结扎阻断脑血供后椎动双侧颈动脉结扎阻断脑血供后椎动双侧颈动脉结扎阻断脑血供后椎动双侧颈动脉结扎阻断脑血供后椎动脉不能代偿，而造成全脑缺血。脉不能代偿，而造成全脑缺血。脉不能代偿，而造成全脑缺血。脉不能代偿，而造成全脑缺血。2.2.四动脉结扎全脑缺血模型四动脉结扎全脑缺血模型四动脉结扎全脑缺血模型四动脉结扎全脑缺血模型：大鼠四动：大鼠四动：大鼠四动：大鼠四动脉结扎，造成全脑血供障碍。脉结扎，造成全脑血供障碍。脉结扎，造成全脑血供障碍。脉结扎，造成全脑血供障碍。这两种模型均用于模拟临床上心这两种模型均用于模拟临床上心这两种模型均用于模拟临床上心这两种模型均用于模拟临床上心脏骤停而造成全脑的短暂性缺血。脏骤停而造成全脑的短暂性缺血。脏骤停而造成全脑的短暂性缺血。脏骤停而造成全脑的短暂性缺血。16第16页，此课件共94页哦（二）局部脑缺血的模型（二）局部脑缺血的模型（二）局部脑缺血的模型（二）局部脑缺血的模型 1.1.线栓法线栓法线栓法线栓法 ：通过颈内动脉插入颅内动脉，阻塞大脑中动：通过颈内动脉插入颅内动脉，阻塞大脑中动：通过颈内动脉插入颅内动脉，阻塞大脑中动：通过颈内动脉插入颅内动脉，阻塞大脑中动脉的分叉入口处血流，造成大脑中动脉血供支配脑区脉的分叉入口处血流，造成大脑中动脉血供支配脑区脉的分叉入口处血流，造成大脑中动脉血供支配脑区脉的分叉入口处血流，造成大脑中动脉血供支配脑区的缺血。可将尼龙线取出，造成缺血脑区血流的再灌的缺血。可将尼龙线取出，造成缺血脑区血流的再灌的缺血。可将尼龙线取出，造成缺血脑区血流的再灌的缺血。可将尼龙线取出，造成缺血脑区血流的再灌注。此模型主要用于局部脑缺血再灌注神经元损伤的注。此模型主要用于局部脑缺血再灌注神经元损伤的注。此模型主要用于局部脑缺血再灌注神经元损伤的注。此模型主要用于局部脑缺血再灌注神经元损伤的病理机制。病理机制。病理机制。病理机制。2.2.光化学脑栓塞局灶性脑缺血模型光化学脑栓塞局灶性脑缺血模型光化学脑栓塞局灶性脑缺血模型光化学脑栓塞局灶性脑缺血模型 ：动物静脉内：动物静脉内：动物静脉内：动物静脉内注入光敏剂，用立体定位仪在特定的脑区照射注入光敏剂，用立体定位仪在特定的脑区照射注入光敏剂，用立体定位仪在特定的脑区照射注入光敏剂，用立体定位仪在特定的脑区照射一定波长的冷光源，从而激活微血管内的凝血一定波长的冷光源，从而激活微血管内的凝血一定波长的冷光源，从而激活微血管内的凝血一定波长的冷光源，从而激活微血管内的凝血机制，引起光照局部形成血栓。适用于一些溶机制，引起光照局部形成血栓。适用于一些溶机制，引起光照局部形成血栓。适用于一些溶机制，引起光照局部形成血栓。适用于一些溶栓药物的脑保护作用的研究。栓药物的脑保护作用的研究。栓药物的脑保护作用的研究。栓药物的脑保护作用的研究。17第17页，此课件共94页哦大大大大鼠鼠鼠鼠脑脑脑脑血血血血管管管管解解解解剖剖剖剖示示示示意意意意图图图图（红红红红线线线线表表表表示示示示栓栓栓栓线线线线的的的的插插插插入入入入位位位位置置置置）18第18页，此课件共94页哦（三）离体实验模型（三）离体实验模型（三）离体实验模型（三）离体实验模型 离体的脑片及培养细胞离体的脑片及培养细胞离体的脑片及培养细胞离体的脑片及培养细胞结合给予低糖及低氧孵育、或结合给予低糖及低氧孵育、或结合给予低糖及低氧孵育、或结合给予低糖及低氧孵育、或化学试剂的处理均可以作为模型，可用于研究缺氧缺化学试剂的处理均可以作为模型，可用于研究缺氧缺化学试剂的处理均可以作为模型，可用于研究缺氧缺化学试剂的处理均可以作为模型，可用于研究缺氧缺血性神经元死亡机制和药物的保护作用。血性神经元死亡机制和药物的保护作用。血性神经元死亡机制和药物的保护作用。血性神经元死亡机制和药物的保护作用。19第19页，此课件共94页哦第二节第二节 急性缺血性神经细胞损伤及其死急性缺血性神经细胞损伤及其死亡的机制亡的机制 一、缺血致神经细胞膜电位及离子浓度一、缺血致神经细胞膜电位及离子浓度的变化的变化二、谷氨酸神经毒理论二、谷氨酸神经毒理论三、神经元的三、神经元的DNA氧化损伤氧化损伤 四、细胞因子对缺血性神经元的损伤作四、细胞因子对缺血性神经元的损伤作用用五、缺血性神经元的凋亡及其调节五、缺血性神经元的凋亡及其调节 20第20页，此课件共94页哦一、缺血致神经细胞膜电位及离子浓度一、缺血致神经细胞膜电位及离子浓度的变化的变化 脑缺血引起能量供给障碍，很快引起神经细胞膜脑缺血引起能量供给障碍，很快引起神经细胞膜脑缺血引起能量供给障碍，很快引起神经细胞膜脑缺血引起能量供给障碍，很快引起神经细胞膜电位及细胞膜内外离子浓度的变化。在缺血后电位及细胞膜内外离子浓度的变化。在缺血后电位及细胞膜内外离子浓度的变化。在缺血后电位及细胞膜内外离子浓度的变化。在缺血后15-9015-90秒之内，不同脑区的神经细胞膜电位变化不一，秒之内，不同脑区的神经细胞膜电位变化不一，秒之内，不同脑区的神经细胞膜电位变化不一，秒之内，不同脑区的神经细胞膜电位变化不一，如海马如海马如海马如海马CA1CA1和和和和CA3CA3区的神经细胞表现为先超极区的神经细胞表现为先超极区的神经细胞表现为先超极区的神经细胞表现为先超极化，继之去极化，而齿状回的细胞则表现为去化，继之去极化，而齿状回的细胞则表现为去化，继之去极化，而齿状回的细胞则表现为去化，继之去极化，而齿状回的细胞则表现为去极化。极化。极化。极化。21第21页，此课件共94页哦 实验进一步证明了去极化是与实验进一步证明了去极化是与实验进一步证明了去极化是与实验进一步证明了去极化是与K K通道功能传导增加有通道功能传导增加有通道功能传导增加有通道功能传导增加有关。关。关。关。在神经细胞缺氧的最初数分钟内，细胞膜内外的大多数在神经细胞缺氧的最初数分钟内，细胞膜内外的大多数在神经细胞缺氧的最初数分钟内，细胞膜内外的大多数在神经细胞缺氧的最初数分钟内，细胞膜内外的大多数离子浓度差变化缓慢，但是离子浓度差变化缓慢，但是离子浓度差变化缓慢，但是离子浓度差变化缓慢，但是KK 变化较为明显，导致变化较为明显，导致变化较为明显，导致变化较为明显，导致细胞膜产生去极化（细胞膜产生去极化（细胞膜产生去极化（细胞膜产生去极化（-20mV-20mV），引起所谓的低氧性去），引起所谓的低氧性去），引起所谓的低氧性去），引起所谓的低氧性去极化反应（极化反应（极化反应（极化反应（anoxic depolarizationanoxic depolarization）。）。）。）。当缺氧达当缺氧达当缺氧达当缺氧达3-53-5分钟时，细胞外分钟时，细胞外分钟时，细胞外分钟时，细胞外KK 从从从从3-9mM3-9mM上升到上升到上升到上升到50-50-80mM80mM，伴细胞间隙中，伴细胞间隙中，伴细胞间隙中，伴细胞间隙中NaNa、ClCl和和和和CaCa2 2的含量下降。的含量下降。的含量下降。的含量下降。此时细胞外此时细胞外此时细胞外此时细胞外NaNa 为为为为60-70mM60-70mM，ClCl75-90mM75-90mM，CaCa2 2-0.1mM-0.1mM。22第22页，此课件共94页哦（一）钾通道在缺氧性神经元损伤中的作用（一）钾通道在缺氧性神经元损伤中的作用（一）钾通道在缺氧性神经元损伤中的作用（一）钾通道在缺氧性神经元损伤中的作用 参与缺氧损伤神经元病理过程的主要钾通道有参与缺氧损伤神经元病理过程的主要钾通道有参与缺氧损伤神经元病理过程的主要钾通道有参与缺氧损伤神经元病理过程的主要钾通道有ATPATP敏感钾通道敏感钾通道敏感钾通道敏感钾通道钙依赖性钾通道钙依赖性钾通道钙依赖性钾通道钙依赖性钾通道延迟外向钾通道延迟外向钾通道延迟外向钾通道延迟外向钾通道 在缺氧性神经元损伤中钙依赖性钾通道的作用比较在缺氧性神经元损伤中钙依赖性钾通道的作用比较在缺氧性神经元损伤中钙依赖性钾通道的作用比较在缺氧性神经元损伤中钙依赖性钾通道的作用比较复杂，复杂，复杂，复杂，ATPATP敏感钾通道开放对神经元具有保护作敏感钾通道开放对神经元具有保护作敏感钾通道开放对神经元具有保护作敏感钾通道开放对神经元具有保护作用，而延迟外向钾通开放则导致神经元发生凋亡。用，而延迟外向钾通开放则导致神经元发生凋亡。用，而延迟外向钾通开放则导致神经元发生凋亡。用，而延迟外向钾通开放则导致神经元发生凋亡。23第23页，此课件共94页哦（二）钠通道在缺氧性神经元损伤中的作用（二）钠通道在缺氧性神经元损伤中的作用（二）钠通道在缺氧性神经元损伤中的作用（二）钠通道在缺氧性神经元损伤中的作用 电压依赖性钠通道可介导电压依赖性钠通道可介导电压依赖性钠通道可介导电压依赖性钠通道可介导瞬态钠电流瞬态钠电流瞬态钠电流瞬态钠电流和和和和持续钠电流持续钠电流持续钠电流持续钠电流两种钠电流。在缺氧情况下，这两种钠电流的变化两种钠电流。在缺氧情况下，这两种钠电流的变化两种钠电流。在缺氧情况下，这两种钠电流的变化两种钠电流。在缺氧情况下，这两种钠电流的变化对缺氧性神经元损伤有截然相反的作用。对缺氧性神经元损伤有截然相反的作用。对缺氧性神经元损伤有截然相反的作用。对缺氧性神经元损伤有截然相反的作用。瞬态钠电流降低对细胞可能具有保护作用。增加持续钠瞬态钠电流降低对细胞可能具有保护作用。增加持续钠瞬态钠电流降低对细胞可能具有保护作用。增加持续钠瞬态钠电流降低对细胞可能具有保护作用。增加持续钠电流将加剧细胞损伤。电流将加剧细胞损伤。电流将加剧细胞损伤。电流将加剧细胞损伤。24第24页，此课件共94页哦（三）钙通道在缺氧性神经元损伤中的作用（三）钙通道在缺氧性神经元损伤中的作用（三）钙通道在缺氧性神经元损伤中的作用（三）钙通道在缺氧性神经元损伤中的作用 CaCa2+2+参与细胞表面生物电现象和细胞内的生化过程。参与细胞表面生物电现象和细胞内的生化过程。参与细胞表面生物电现象和细胞内的生化过程。参与细胞表面生物电现象和细胞内的生化过程。CaCa2+2+内环境稳定，主要靠胞膜对内环境稳定，主要靠胞膜对内环境稳定，主要靠胞膜对内环境稳定，主要靠胞膜对CaCa2+2+极低的通透性和极低的通透性和极低的通透性和极低的通透性和依赖能量将钙从细胞内主动排出（钙泵）来维持。依赖能量将钙从细胞内主动排出（钙泵）来维持。依赖能量将钙从细胞内主动排出（钙泵）来维持。依赖能量将钙从细胞内主动排出（钙泵）来维持。CaCa2+2+的内流主要通过电压门控性钙通道和受体启动的钙的内流主要通过电压门控性钙通道和受体启动的钙的内流主要通过电压门控性钙通道和受体启动的钙的内流主要通过电压门控性钙通道和受体启动的钙通道，以及通过细胞内第二信使的内在机制和神经通道，以及通过细胞内第二信使的内在机制和神经通道，以及通过细胞内第二信使的内在机制和神经通道，以及通过细胞内第二信使的内在机制和神经递质的作用。递质的作用。递质的作用。递质的作用。电压门控性钙通道可由受体启动的钙通道来调控，电压门控性钙通道可由受体启动的钙通道来调控，电压门控性钙通道可由受体启动的钙通道来调控，电压门控性钙通道可由受体启动的钙通道来调控，而后者而后者而后者而后者N-N-甲基甲基甲基甲基-D-D型天冬氨酸（型天冬氨酸（型天冬氨酸（型天冬氨酸（NMDANMDA）受体也受电压）受体也受电压）受体也受电压）受体也受电压依赖活动的影响，细胞膜的依赖活动的影响，细胞膜的依赖活动的影响，细胞膜的依赖活动的影响，细胞膜的NaNa+-Ca-Ca2+2+交换系统、线粒体交换系统、线粒体交换系统、线粒体交换系统、线粒体膜钙泵系统与内质网的运转系统起了重要的调节作用。膜钙泵系统与内质网的运转系统起了重要的调节作用。膜钙泵系统与内质网的运转系统起了重要的调节作用。膜钙泵系统与内质网的运转系统起了重要的调节作用。25第25页，此课件共94页哦1.1.脑缺血缺氧后能量衰竭，脑缺血缺氧后能量衰竭，脑缺血缺氧后能量衰竭，脑缺血缺氧后能量衰竭，ATPATP生成不足，电压门生成不足，电压门生成不足，电压门生成不足，电压门控性钙通道开放，细胞内控性钙通道开放，细胞内控性钙通道开放，细胞内控性钙通道开放，细胞内CaCa2+2+增加。增加。增加。增加。2.2.缺血后细胞间隙释放增多的谷氨酸作用于缺血后细胞间隙释放增多的谷氨酸作用于缺血后细胞间隙释放增多的谷氨酸作用于缺血后细胞间隙释放增多的谷氨酸作用于NMDANMDA受受受受体，激活受体启动的钙通道，也引起体，激活受体启动的钙通道，也引起体，激活受体启动的钙通道，也引起体，激活受体启动的钙通道，也引起CaCa2+2+内流。内流。内流。内流。3.3.细胞兴奋时，细胞内腺苷酸环化酶的增加，鸟苷细胞兴奋时，细胞内腺苷酸环化酶的增加，鸟苷细胞兴奋时，细胞内腺苷酸环化酶的增加，鸟苷细胞兴奋时，细胞内腺苷酸环化酶的增加，鸟苷酸环化酶的降低，以及去甲肾上腺素的作用，使酸环化酶的降低，以及去甲肾上腺素的作用，使酸环化酶的降低，以及去甲肾上腺素的作用，使酸环化酶的降低，以及去甲肾上腺素的作用，使线粒体的线粒体的线粒体的线粒体的CaCa2+2+释放，而已进入细胞内的释放，而已进入细胞内的释放，而已进入细胞内的释放，而已进入细胞内的CaCa2+2+又激又激又激又激活细胞内贮存的活细胞内贮存的活细胞内贮存的活细胞内贮存的CaCa2+2+使细胞内使细胞内使细胞内使细胞内CaCa2+2+饱和。饱和。饱和。饱和。26第26页，此课件共94页哦 钙内流的影响：钙内流的影响：钙内流的影响：钙内流的影响：当脑血管平滑肌内的当脑血管平滑肌内的当脑血管平滑肌内的当脑血管平滑肌内的CaCa2+2+上升至一定浓度时，导致血上升至一定浓度时，导致血上升至一定浓度时，导致血上升至一定浓度时，导致血管平滑肌收缩使血管痉挛，从而更减少了缺血后脑组织管平滑肌收缩使血管痉挛，从而更减少了缺血后脑组织管平滑肌收缩使血管痉挛，从而更减少了缺血后脑组织管平滑肌收缩使血管痉挛，从而更减少了缺血后脑组织的的的的CBFCBF，加重了缺血。，加重了缺血。，加重了缺血。，加重了缺血。游离的游离的游离的游离的CaCa2+2+进入细胞内造成细胞内各种钙依赖性酶进入细胞内造成细胞内各种钙依赖性酶进入细胞内造成细胞内各种钙依赖性酶进入细胞内造成细胞内各种钙依赖性酶反应被无秩地激活，使细胞膜的磷脂被分解，产生游反应被无秩地激活，使细胞膜的磷脂被分解，产生游反应被无秩地激活，使细胞膜的磷脂被分解，产生游反应被无秩地激活，使细胞膜的磷脂被分解，产生游离脂肪酸引起细胞膜受损；而游离脂肪酸更激活前列离脂肪酸引起细胞膜受损；而游离脂肪酸更激活前列离脂肪酸引起细胞膜受损；而游离脂肪酸更激活前列离脂肪酸引起细胞膜受损；而游离脂肪酸更激活前列腺素系统，促进自由基产生，引起不可逆性细胞损害。腺素系统，促进自由基产生，引起不可逆性细胞损害。腺素系统，促进自由基产生，引起不可逆性细胞损害。腺素系统，促进自由基产生，引起不可逆性细胞损害。27第27页，此课件共94页哦 细胞内钙超载是造成缺氧神经元进一步损伤细胞内钙超载是造成缺氧神经元进一步损伤细胞内钙超载是造成缺氧神经元进一步损伤细胞内钙超载是造成缺氧神经元进一步损伤和致死的重要环节。尽管大量的研究表明，和致死的重要环节。尽管大量的研究表明，和致死的重要环节。尽管大量的研究表明，和致死的重要环节。尽管大量的研究表明，细胞内钙超载是缺血性神经元死亡的主要机制之细胞内钙超载是缺血性神经元死亡的主要机制之细胞内钙超载是缺血性神经元死亡的主要机制之细胞内钙超载是缺血性神经元死亡的主要机制之一一一一，但是早期的实验并没证明钙通道拮抗剂，但是早期的实验并没证明钙通道拮抗剂，但是早期的实验并没证明钙通道拮抗剂，但是早期的实验并没证明钙通道拮抗剂具有明显的神经元保护作用。其原因可能与具有明显的神经元保护作用。其原因可能与具有明显的神经元保护作用。其原因可能与具有明显的神经元保护作用。其原因可能与药物对离子通道蛋白的选择性有关。药物对离子通道蛋白的选择性有关。药物对离子通道蛋白的选择性有关。药物对离子通道蛋白的选择性有关。28第28页，此课件共94页哦二、谷氨酸神经毒理论二、谷氨酸神经毒理论（一）脑缺血致突触间隙谷氨酸含量升高（一）脑缺血致突触间隙谷氨酸含量升高（一）脑缺血致突触间隙谷氨酸含量升高（一）脑缺血致突触间隙谷氨酸含量升高 谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。在正常情况下，谷氨酸在突触间隙内的含量维持在正常情况下，谷氨酸在突触间隙内的含量维持在正常情况下，谷氨酸在突触间隙内的含量维持在正常情况下，谷氨酸在突触间隙内的含量维持是依赖于突触前膜的正常释放和神经元与胶质细是依赖于突触前膜的正常释放和神经元与胶质细是依赖于突触前膜的正常释放和神经元与胶质细是依赖于突触前膜的正常释放和神经元与胶质细胞的再摄取过程来完成的。胞的再摄取过程来完成的。胞的再摄取过程来完成的。胞的再摄取过程来完成的。突触间隙谷氨酸含量升高反映多种可能性，即释放增加突触间隙谷氨酸含量升高反映多种可能性，即释放增加突触间隙谷氨酸含量升高反映多种可能性，即释放增加突触间隙谷氨酸含量升高反映多种可能性，即释放增加或再摄取障碍，或两者兼有之。或再摄取障碍，或两者兼有之。或再摄取障碍，或两者兼有之。或再摄取障碍，或两者兼有之。29第29页，此课件共94页哦（二）谷氦酸受体的兴奋性与缺血性神经元死亡（二）谷氦酸受体的兴奋性与缺血性神经元死亡（二）谷氦酸受体的兴奋性与缺血性神经元死亡（二）谷氦酸受体的兴奋性与缺血性神经元死亡 脑缺血引起谷氨酸在突触间隙的堆积，从脑缺血引起谷氨酸在突触间隙的堆积，从脑缺血引起谷氨酸在突触间隙的堆积，从脑缺血引起谷氨酸在突触间隙的堆积，从 而过度兴奋谷氨酸受体导致神经元死亡。而过度兴奋谷氨酸受体导致神经元死亡。而过度兴奋谷氨酸受体导致神经元死亡。而过度兴奋谷氨酸受体导致神经元死亡。谷氨酸受体的分类及其特性谷氨酸受体的分类及其特性谷氨酸受体的分类及其特性谷氨酸受体的分类及其特性 离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体(ionotropic glutamate(ionotropic glutamate receptors,or ligand-gated ion channels):receptors,or ligand-gated ion channels):NMDANMDA（N-methyl-D-asparateN-methyl-D-asparate）、）、）、）、AMPAAMPA（-amino-3-hydrosy-methyl-isoxazole-4-propionateamino-3-hydrosy-methyl-isoxazole-4-propionate）和）和）和）和KAKA（kainatekainate）受体）受体）受体）受体 代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体代谢型谷氨酸受体（metabotropic glutamate metabotropic glutamate receptorsreceptors）：）：）：）：有有有有8 8种亚型，为种亚型，为种亚型，为种亚型，为mGluR1-8mGluR1-8 。30第30页，此课件共94页哦图图4-1 离子型及代谢型谷氨酸受体分类及其作用方式示意图离子型及代谢型谷氨酸受体分类及其作用方式示意图 31第31页，此课件共94页哦1.1.代谢型谷氨酸受体：代谢型谷氨酸受体：代谢型谷氨酸受体：代谢型谷氨酸受体：可分为三类：第一类由可分为三类：第一类由可分为三类：第一类由可分为三类：第一类由mGluR1mGluR1和和和和mGluR5mGluR5组成组成组成组成(激活激活激活激活PKC)PKC)；第二类由；第二类由；第二类由；第二类由mGluR2mGluR2和和和和mGluR3mGluR3组成；第三类由组成；第三类由组成；第三类由组成；第三类由mGluR4mGluR4、mGluR6mGluR6、mGluR7mGluR7和和和和mGluR8mGluR8组成。组成。组成。组成。mGluRmGluR分布于突触前和突触后膜上，功能研究表明，分布于突触前和突触后膜上，功能研究表明，分布于突触前和突触后膜上，功能研究表明，分布于突触前和突触后膜上，功能研究表明，mGluRmGluR激激激激动剂本身没有明显的神经细胞毒的作用，但可通过激活动剂本身没有明显的神经细胞毒的作用，但可通过激活动剂本身没有明显的神经细胞毒的作用，但可通过激活动剂本身没有明显的神经细胞毒的作用，但可通过激活PKCPKC的活性，调节离子型谷氨酸受体激动剂的毒性作用。的活性，调节离子型谷氨酸受体激动剂的毒性作用。的活性，调节离子型谷氨酸受体激动剂的毒性作用。的活性，调节离子型谷氨酸受体激动剂的毒性作用。32第32页，此课件共94页哦2.2.离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体离子型谷氨酸受体 （1 1）AMPAAMPA受体：受体：受体：受体：AMPAAMPA受体在脑内分布广泛，其分受体在脑内分布广泛，其分受体在脑内分布广泛，其分受体在脑内分布广泛，其分布区域与布区域与布区域与布区域与NMDANMDA较一致。较一致。较一致。较一致。AMPAAMPA受体兴奋后，主要参与受体兴奋后，主要参与受体兴奋后，主要参与受体兴奋后，主要参与突触后膜兴奋性电位的快速反应过程。突触后膜兴奋性电位的快速反应过程。突触后膜兴奋性电位的快速反应过程。突触后膜兴奋性电位的快速反应过程。当当当当AMPAAMPA受体兴受体兴受体兴受体兴奋时，其中奋时，其中奋时，其中奋时，其中GluR1GluR1、GluR3GluR3和和和和GluR4GluR4亚单位参与细胞膜对亚单位参与细胞膜对亚单位参与细胞膜对亚单位参与细胞膜对钙离子的高通透性作用，而钙离子的高通透性作用，而钙离子的高通透性作用，而钙离子的高通透性作用，而GluR2GluR2则相反。则相反。则相反。则相反。GluR2GluR2的存的存的存的存在具有抑制在具有抑制在具有抑制在具有抑制AMPAAMPA受体兴奋所引起的钙通道打开作用。受体兴奋所引起的钙通道打开作用。受体兴奋所引起的钙通道打开作用。受体兴奋所引起的钙通道打开作用。GluR2GluR2在脑内的分布量很高，并具有抑制钙离子通道的通在脑内的分布量很高，并具有抑制钙离子通道的通在脑内的分布量很高，并具有抑制钙离子通道的通在脑内的分布量很高，并具有抑制钙离子通道的通透作用。此外，药物引起透作用。此外，药物引起透作用。此外，药物引起透作用。此外，药物引起AMPAAMPA受体兴奋时，该受体会产受体兴奋时，该受体会产受体兴奋时，该受体会产受体兴奋时，该受体会产生快速的去敏反应。生快速的去敏反应。生快速的去敏反应。生快速的去敏反应。AMPAAMPA受体受体受体受体GluR2GluR2的这些生物学特的这些生物学特的这些生物学特的这些生物学特性都有助于降低谷氨酸兴奋性神经毒的作用。性都有助于降低谷氨酸兴奋性神经毒的作用。性都有助于降低谷氨酸兴奋性神经毒的作用。性都有助于降低谷氨酸兴奋性神经毒的作用。33第33页，此课件共94页哦（2 2）KAKA受体受体受体受体：KAKA受体在中枢神经内分布较集中，仅受体在中枢神经内分布较集中，仅受体在中枢神经内分布较集中，仅受体在中枢神经内分布较集中，仅分布于海马、下丘脑和小脑颗粒细胞层等。分布于海马、下丘脑和小脑颗粒细胞层等。分布于海马、下丘脑和小脑颗粒细胞层等。分布于海马、下丘脑和小脑颗粒细胞层等。KAKA受体受体受体受体由由由由3 3个亚单位构成，它们分别是个亚单位构成，它们分别是个亚单位构成，它们分别是个亚单位构成，它们分别是GluR5GluR5、GluR6GluR6和和和和GluR7GluR7。由于缺少特异的。由于缺少特异的。由于缺少特异的。由于缺少特异的KAKA受体激动剂或拮杭受体激动剂或拮杭受体激动剂或拮杭受体激动剂或拮杭剂，因此剂，因此剂，因此剂，因此对对对对KAKA受体的功能研究相对较少。受体的功能研究相对较少。受体的功能研究相对较少。受体的功能研究相对较少。34第34页，此课件共94页哦（3 3）NMDANMDA受体：受体：受体：受体：NMDANMDA受体在脑内分布广泛。受体在脑内分布广泛。受体在脑内分布广泛。受体在脑内分布广泛。在正在正在正在正常情况下，常情况下，常情况下，常情况下，NMDANMDA受体参与认知、学习和记忆功受体参与认知、学习和记忆功受体参与认知、学习和记忆功受体参与认知、学习和记忆功能。能。能。能。NMDANMDA受体由二组亚单位构成，即受体由二组亚单位构成，即受体由二组亚单位构成，即受体由二组亚单位构成，即NR1NR1和和和和NR2NR2，NMDANMDA受体是以受体是以受体是以受体是以NR1NR1和和和和NR2NR2复合形式行使其功能，复合形式行使其功能