药物治疗学中枢神经系统退行性疾病的药物治疗.ppt

药物治疗学中枢神经系统药物治疗学中枢神经系统退行性疾病的药物治疗退行性疾病的药物治疗现在学习的是第1页，共60页教教师简介：介：张庆柱，男，柱，男，59岁，山，山东大学大学药学院学院药理理学教授，博士生学教授，博士生导师。e-mail： 现在学习的是第2页，共60页中枢神经系统退行性疾病是一类以特定脑中枢神经系统退行性疾病是一类以特定脑区神经元退化和不可逆性丢失为特征的病区神经元退化和不可逆性丢失为特征的病变，包括帕金森病（变，包括帕金森病（PD）、阿尔茨海默病）、阿尔茨海默病（AD）、亨廷顿病（）、亨廷顿病（HD）和肌萎缩性侧索）和肌萎缩性侧索硬化症（硬化症（ALS）。尽管各自的临床和神经）。尽管各自的临床和神经病理学表现截然不同，但共同的基本特征病理学表现截然不同，但共同的基本特征是相关脑区结构和功能上的神经退行性变。是相关脑区结构和功能上的神经退行性变。现在学习的是第3页，共60页目前的药物治疗只是缓解症状，并不能从目前的药物治疗只是缓解症状，并不能从根本上改变病程。四种疾病中，对症治疗根本上改变病程。四种疾病中，对症治疗效果最好的是帕金森病，有多种药物可供效果最好的是帕金森病，有多种药物可供选用，能够延长病人的生命和改善功能；选用，能够延长病人的生命和改善功能；而其余三种疾病尚缺乏令人满意的治疗药而其余三种疾病尚缺乏令人满意的治疗药物。本章介绍帕金森病和阿尔茨默病的药物。本章介绍帕金森病和阿尔茨默病的药物治疗。物治疗。现在学习的是第4页，共60页【帕金森病帕金森病】一、病因与发病机制一、病因与发病机制多巴胺学说认为，帕金森病的发病机制与多巴胺学说认为，帕金森病的发病机制与缺乏中枢神经递质多巴胺有关。主要病变缺乏中枢神经递质多巴胺有关。主要病变区在黑质区在黑质 纹状体多巴胺神经通路。纹状体多巴胺神经通路。现在学习的是第5页，共60页黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质黑质多巴胺能神经元发出的纤维通过黑质-纹纹状体束作用于纹状体（壳核和尾状核细胞），状体束作用于纹状体（壳核和尾状核细胞），对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用，尾核对脊髓前角运动神经元发挥抑制作用，尾核中的胆碱能神经元则发挥兴奋作用。帕金森中的胆碱能神经元则发挥兴奋作用。帕金森病患者多巴胺（病患者多巴胺（DA）能神经元变性（黑色素）能神经元变性（黑色素细胞缺失达细胞缺失达70%80%），而兴奋性胆碱能神），而兴奋性胆碱能神经元功能相对亢进，造成多巴胺能神经功能经元功能相对亢进，造成多巴胺能神经功能和胆碱能神经功能失衡，因而产生震颤麻痹和胆碱能神经功能失衡，因而产生震颤麻痹的一系列症状。的一系列症状。现在学习的是第6页，共60页新近提出氧化应激新近提出氧化应激-自由基学说，认为自由基学说，认为DA在代谢过程中产生在代谢过程中产生H2O2和和O2，在黑质部位，在黑质部位Fe3+催化下生成催化下生成O-2和和OH，促进神经膜，促进神经膜类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功类脂质氧化而破坏多巴胺能神经细胞膜功能。能。现在学习的是第7页，共60页二、临床表现二、临床表现又称震颤麻痹，是一种慢性进行性运动障碍，又称震颤麻痹，是一种慢性进行性运动障碍，属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人。属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人。主要症状为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和主要症状为静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症状，不及时治疗，病情呈慢性进行性加重。状，不及时治疗，病情呈慢性进行性加重。老年性血管硬化、病毒性脑炎、一氧化碳中毒、老年性血管硬化、病毒性脑炎、一氧化碳中毒、脑外伤及抗精神病药物等均可引起类似帕金森脑外伤及抗精神病药物等均可引起类似帕金森病的症状，称为帕金森综合征。病的症状，称为帕金森综合征。现在学习的是第8页，共60页三、主要治疗药物三、主要治疗药物治疗药物主要分两个方面，一是用拟多巴胺类药物补充脑内DA的不足，提高DA能神经功能；二是用中枢性抗胆碱药物对抗胆碱能神经，降低胆碱能神经兴奋功能。因此常用药物有拟多巴胺类药和中枢性抗胆碱药两大类。现在学习的是第9页，共60页（一）复方左旋多巴（一）复方左旋多巴1.苄丝肼左旋多巴苄丝肼左旋多巴是将苄丝肼与左旋多巴按是将苄丝肼与左旋多巴按1:4剂量合用，组成的复方制剂称美多巴剂量合用，组成的复方制剂称美多巴（madopar）片；）片；2.卡比多巴左旋多巴卡比多巴左旋多巴是将卡比多巴与左旋多是将卡比多巴与左旋多巴按巴按1:10的剂量合用，组成的复方制剂称为的剂量合用，组成的复方制剂称为信尼麦（信尼麦（sinemet）片。）片。现在学习的是第10页，共60页多巴胺本身不能通过血脑屏障，左旋多巴是多巴胺本身不能通过血脑屏障，左旋多巴是多巴胺生物合成的中间产物，可以通过血脑多巴胺生物合成的中间产物，可以通过血脑屏障，在脑内芳香族屏障，在脑内芳香族L-氨基酸脱羧酶的作用氨基酸脱羧酶的作用下生成多巴胺，因此左旋多巴被用作前药来下生成多巴胺，因此左旋多巴被用作前药来增加多巴胺水平。给药后，左旋多巴在脑外增加多巴胺水平。给药后，左旋多巴在脑外组织中发生快速脱羧反应生成多巴胺，使得组织中发生快速脱羧反应生成多巴胺，使得大多数左旋多巴不能到达基底神经节，而外大多数左旋多巴不能到达基底神经节，而外周产生的多巴胺常会引起诸多不良反应。周产生的多巴胺常会引起诸多不良反应。现在学习的是第11页，共60页外周脱羧酶抑制剂苄丝肼或卡比多巴不易通外周脱羧酶抑制剂苄丝肼或卡比多巴不易通过血脑屏障，可以抑制左旋多巴在脑外组织过血脑屏障，可以抑制左旋多巴在脑外组织中的脱羧反应，使左旋多巴在外周生成多巴中的脱羧反应，使左旋多巴在外周生成多巴胺减少，而透过血脑屏障进入脑内生成多巴胺减少，而透过血脑屏障进入脑内生成多巴胺增多，既能提高左旋多巴的疗效，又能减胺增多，既能提高左旋多巴的疗效，又能减轻其外周不良反应，是十分合理与必要的联轻其外周不良反应，是十分合理与必要的联合用药。合用药。现在学习的是第12页，共60页大约大约75%的病人对该类药物有效，作用特点的病人对该类药物有效，作用特点为：为：疗效与黑质纹状体病损程度相关，轻疗效与黑质纹状体病损程度相关，轻症病人和较年轻患者疗效好，重症和年症病人和较年轻患者疗效好，重症和年老体弱者疗效较差。这是因后者病变严老体弱者疗效较差。这是因后者病变严重，残存重，残存DA能神经元较少，摄取和储存能神经元较少，摄取和储存DA能力差，故疗效较差。能力差，故疗效较差。现在学习的是第13页，共60页对肌肉僵直和运动困难疗效好，改善肌肉对肌肉僵直和运动困难疗效好，改善肌肉震颤症状疗效差。震颤症状疗效差。起效慢，一般在用药起效慢，一般在用药23周才出现客观周才出现客观体征的改善，体征的改善，16个月以上才获得最大疗个月以上才获得最大疗效，但疗效持久，且随用药时间延长而递增。效，但疗效持久，且随用药时间延长而递增。现在学习的是第14页，共60页该类制剂的不良反应都是由于左旋多巴在体该类制剂的不良反应都是由于左旋多巴在体内转变成内转变成DA所致。所致。胃肠道反应：胃肠道反应：治疗初期约治疗初期约80%患者出现恶患者出现恶心、呕吐和食欲不振等，与心、呕吐和食欲不振等，与DA兴奋延脑催吐兴奋延脑催吐化学感受区化学感受区D2受体有关，继续用药，该反应受体有关，继续用药，该反应可消失。还可引起腹气胀、腹痛、腹泻等，可消失。还可引起腹气胀、腹痛、腹泻等，饭后服药或放慢剂量递增速度症状可减轻。饭后服药或放慢剂量递增速度症状可减轻。偶见消化道溃疡出血或穿孔。偶见消化道溃疡出血或穿孔。现在学习的是第15页，共60页心血管反应：心血管反应：治疗初期约治疗初期约30%患者出现轻患者出现轻度体位性低血压，少数患者有头晕，继续用度体位性低血压，少数患者有头晕，继续用药可减轻。由于多巴胺对药可减轻。由于多巴胺对 受体有激动作用，受体有激动作用，因此，一些病人可出现心动过速、心绞痛和因此，一些病人可出现心动过速、心绞痛和心律失常等。心律失常等。精神症状：精神症状：出现失眠、焦虑、恶梦、幻觉、出现失眠、焦虑、恶梦、幻觉、夜间谵妄和精神错乱等，需减量或更用其它夜间谵妄和精神错乱等，需减量或更用其它抗震颤麻痹药。抗震颤麻痹药。现在学习的是第16页，共60页不自主的异常运动：不自主的异常运动：长期用药高龄患者长期用药高龄患者出现头颈前后、左右不规则扭动、皱眉、出现头颈前后、左右不规则扭动、皱眉、张口、咬牙、伸舌等多种头面部不自主运张口、咬牙、伸舌等多种头面部不自主运动，年轻患者出现舞蹈样异常运动，与黑动，年轻患者出现舞蹈样异常运动，与黑质质 纹状体变性引起脱神经过敏及服药后纹纹状体变性引起脱神经过敏及服药后纹状体内状体内DA浓度过高有关。浓度过高有关。现在学习的是第17页，共60页另外，表现另外，表现“开开 关现象关现象”，大多数发生于，大多数发生于持续服药持续服药1年以上，突然发生短暂少动年以上，突然发生短暂少动（关状态），持续（关状态），持续10min至数小时后又至数小时后又突然自然恢复（开状态），可数天发作突然自然恢复（开状态），可数天发作1次，也可一日发作数次。一旦发生应减次，也可一日发作数次。一旦发生应减量或停用。量或停用。现在学习的是第18页，共60页药物相互作用药物相互作用包括：包括：维生素维生素B6是多巴脱羧酶辅基，能加速左旋是多巴脱羧酶辅基，能加速左旋多巴在肝中转化成多巴胺，使多巴在肝中转化成多巴胺，使DA疗效降低，疗效降低，外周不良反应增强。禁与维生素外周不良反应增强。禁与维生素B6合用。合用。利血平利血平可耗竭黑质纹状体中多巴胺，故降可耗竭黑质纹状体中多巴胺，故降低左旋多巴疗效，两者也不宜合用。低左旋多巴疗效，两者也不宜合用。抗精神病药抗精神病药阻断中枢多巴胺受体，除降低阻断中枢多巴胺受体，除降低左旋多巴疗效外，还可引起帕金森综合征。左旋多巴疗效外，还可引起帕金森综合征。现在学习的是第19页，共60页（二）多巴胺受体激动剂（二）多巴胺受体激动剂该类药物通过兴奋纹状体的多巴胺受体具有该类药物通过兴奋纹状体的多巴胺受体具有较好疗效。目前大多推崇非麦角类较好疗效。目前大多推崇非麦角类DR激动剂激动剂为首选药物，尤其适用于早发型为首选药物，尤其适用于早发型PD患者的病患者的病程初期。这类长半衰期制剂包括吡贝地尔缓程初期。这类长半衰期制剂包括吡贝地尔缓释剂和普拉克索，能避免对纹状体突触后膜释剂和普拉克索，能避免对纹状体突触后膜的的DR产生产生“脉冲脉冲”样刺激，从而预防或减少样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生。其中普拉克索既可以改运动并发症的发生。其中普拉克索既可以改善运动症状，同时也可改善抑郁症状。善运动症状，同时也可改善抑郁症状。现在学习的是第20页，共60页DR激动剂的副作用与复方左旋多巴相似，激动剂的副作用与复方左旋多巴相似，不同之处是它的症状波动和异动症发生率不同之处是它的症状波动和异动症发生率低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异低，而体位性低血压、脚踝水肿和精神异常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发常（幻觉、食欲亢进、性欲亢进等）的发生率较高。临床用药应从小剂量开始，逐生率较高。临床用药应从小剂量开始，逐渐增加剂量至获得满意疗效而较少出现副渐增加剂量至获得满意疗效而较少出现副作用为止。作用为止。现在学习的是第21页，共60页（三）单胺氧化酶（三）单胺氧化酶B型（型（MAO-B）抑制剂抑制剂抑制多巴胺的重摄取及突触前受体，促抑制多巴胺的重摄取及突触前受体，促进脑内多巴胺的功能。主要有司来吉兰进脑内多巴胺的功能。主要有司来吉兰和雷沙吉兰。和雷沙吉兰。现在学习的是第22页，共60页（四）儿茶酚（四）儿茶酚-氧位氧位-甲基转移酶（甲基转移酶（COMT）抑制剂抑制剂主要有恩他卡朋和托卡朋，是一类可逆、主要有恩他卡朋和托卡朋，是一类可逆、特异性、主要作用于外周的特异性、主要作用于外周的COMT抑制剂，抑制剂，与左旋多巴合用，可以减少左旋多巴代谢与左旋多巴合用，可以减少左旋多巴代谢为为3-氧位氧位-甲基多巴（甲基多巴（3-OMD），使左旋多），使左旋多巴生物利用度以及脑内可利用的左旋多巴巴生物利用度以及脑内可利用的左旋多巴总量增加。总量增加。现在学习的是第23页，共60页恩他卡朋双多巴片为恩他卡朋恩他卡朋双多巴片为恩他卡朋/左旋多巴左旋多巴/卡比卡比多巴复合制剂，按左旋多巴剂量不同可分成多巴复合制剂，按左旋多巴剂量不同可分成种剂型。在种剂型。在PD早期首选左旋多巴早期首选左旋多巴COMT抑制剂，不仅可以改善症状，而且有可能预抑制剂，不仅可以改善症状，而且有可能预防或延迟运动并发症的发生；在疾病中晚期，防或延迟运动并发症的发生；在疾病中晚期，如果应用复方左旋多巴疗效减退时，可以添如果应用复方左旋多巴疗效减退时，可以添加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进一步改善加恩托卡朋或托卡朋治疗而达到进一步改善症状的目的。症状的目的。现在学习的是第24页，共60页（五）金刚烷胺（五）金刚烷胺该药可促使纹状体中残存的该药可促使纹状体中残存的DA能神经能神经元释放元释放DA，并抑制，并抑制DA再摄取，且有直再摄取，且有直接激动接激动DA受体及较弱的抗胆碱作用，对受体及较弱的抗胆碱作用，对PD患者的少动、强直、震颤及异动症均患者的少动、强直、震颤及异动症均有改善作用。有改善作用。现在学习的是第25页，共60页金刚烷胺见效快，持续时间短，用药数天即金刚烷胺见效快，持续时间短，用药数天即可获得最大疗效，但连用可获得最大疗效，但连用68周后疗效逐渐周后疗效逐渐减弱。长期用药后，常见下肢皮肤网状青斑，减弱。长期用药后，常见下肢皮肤网状青斑，可能与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。可能与儿茶酚胺释放引起外周血管收缩有关。另外，每日剂量超过另外，每日剂量超过300mg，可致失眠、精，可致失眠、精神不安及运动失调等。偶致惊厥，故癫痫患神不安及运动失调等。偶致惊厥，故癫痫患者禁用。者禁用。现在学习的是第26页，共60页（六）中枢性抗胆碱药（六）中枢性抗胆碱药阻断中枢阻断中枢M受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的受体，减弱纹状体中乙酰胆碱的作用，疗效不如左旋多巴。主要适用于：作用，疗效不如左旋多巴。主要适用于：轻症患者；轻症患者；不能耐受或禁用左旋多巴的患者；不能耐受或禁用左旋多巴的患者；与左旋多巴合用，可使与左旋多巴合用，可使50%患者症状得到患者症状得到进一步改善；进一步改善；治疗抗精神病药引起的帕金森综合征。治疗抗精神病药引起的帕金森综合征。现在学习的是第27页，共60页代表药物是苯海索（安坦），外周抗胆碱作代表药物是苯海索（安坦），外周抗胆碱作用弱（仅为阿托品用弱（仅为阿托品1/101/2），抗震颤疗效），抗震颤疗效好，但改善僵直及动作迟缓较差。不良反应好，但改善僵直及动作迟缓较差。不良反应与阿托品相似但较轻，有口干、散瞳、视力与阿托品相似但较轻，有口干、散瞳、视力模糊、尿潴留、便秘等副作用。偶见精神紊模糊、尿潴留、便秘等副作用。偶见精神紊乱、激动、谵妄和幻觉等。青光眼和前列腺乱、激动、谵妄和幻觉等。青光眼和前列腺肥大者慎用或禁用。肥大者慎用或禁用。现在学习的是第28页，共60页四、选药原则四、选药原则（一）早发型（一）早发型（65岁）不伴有智能岁）不伴有智能减退的患者减退的患者可有如下选择：可有如下选择：非麦角类非麦角类DR激动剂激动剂普拉克索、吡贝普拉克索、吡贝地尔等；地尔等；现在学习的是第29页，共60页MAO-B抑制剂抑制剂司来吉兰；司来吉兰；金刚烷胺金刚烷胺；复方左旋多巴复方左旋多巴有苄丝肼左旋多巴、有苄丝肼左旋多巴、卡比多巴左旋多巴；卡比多巴左旋多巴；复方左旋多巴复方左旋多巴COMT抑制剂抑制剂恩他恩他卡朋。卡朋。现在学习的是第30页，共60页首选药物需根据不同患者的具体情况而选择不首选药物需根据不同患者的具体情况而选择不同方案。根据美国、欧洲治疗指南：同方案。根据美国、欧洲治疗指南：首选方案是首选方案是 DR激动剂激动剂，MAO-B抑制剂，抑制剂，或或复方左旋多巴复方左旋多巴COMT抑制剂抑制剂；若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，若患者由于经济原因不能承受高价格的药物，则可首选方案则可首选方案金刚烷胺金刚烷胺；现在学习的是第31页，共60页若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，若因特殊工作之需，力求显著改善运动症状，或出现认知功能减退，则可首选方案或出现认知功能减退，则可首选方案复方左复方左旋多巴旋多巴或或复方左旋多巴复方左旋多巴COMT抑制剂抑制剂；也可在小剂量应用方案也可在小剂量应用方案 DR激动剂激动剂、MAO-B抑制剂抑制剂或或金刚烷胺金刚烷胺时，同时小剂量时，同时小剂量联合应用方案联合应用方案复方左旋多巴复方左旋多巴。对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳对于震颤明显而其他抗帕金森病药物疗效欠佳的情况下，可选用中枢抗胆碱药苯海索。的情况下，可选用中枢抗胆碱药苯海索。现在学习的是第32页，共60页（二）晚发型（二）晚发型（65岁）或伴智能减退的患岁）或伴智能减退的患者者，一般为如下选择：，一般为如下选择：首选复方左旋多巴，如症状加重，疗效减退首选复方左旋多巴，如症状加重，疗效减退可添加可添加DR激动剂、激动剂、MAO-B抑制剂或抑制剂或COMT抑制剂。尽量不用抗胆碱药物，尤其老年男抑制剂。尽量不用抗胆碱药物，尤其老年男性患者，因具有较多的副作用。性患者，因具有较多的副作用。症状波动和异动症是晚期患者药物治疗中最症状波动和异动症是晚期患者药物治疗中最棘手的副作用，处理措施包括调整药物剂量、棘手的副作用，处理措施包括调整药物剂量、用法和手术治疗（脑深部电刺激术）。用法和手术治疗（脑深部电刺激术）。现在学习的是第33页，共60页五、用药注意事项五、用药注意事项1左旋多巴左旋多巴应从小量起始，逐步加量，维持应从小量起始，逐步加量，维持量应尽量小。含左旋多巴制剂需餐前量应尽量小。含左旋多巴制剂需餐前1h或餐或餐后后1.5h服药。复方左旋多巴常释剂起效快，服药。复方左旋多巴常释剂起效快，而控释剂维持时间相对长，但起效慢、生物而控释剂维持时间相对长，但起效慢、生物利用度低，在使用时，尤其是利用度低，在使用时，尤其是2种不同剂型转种不同剂型转换时需加以注意。换时需加以注意。现在学习的是第34页，共60页卡比多巴左旋多巴控释片卡比多巴左旋多巴控释片可以从刻痕处掰开，可以从刻痕处掰开，但不能咀嚼或研碎服用。因饮食中的蛋白质但不能咀嚼或研碎服用。因饮食中的蛋白质可减少左旋多巴吸收，降低疗效，应注意低可减少左旋多巴吸收，降低疗效，应注意低蛋白饮食。蛋白饮食。2.非选择性单胺氧化酶抑制剂非选择性单胺氧化酶抑制剂（MAOI）不能）不能与左旋多巴同时服用，在使用左旋多巴制剂与左旋多巴同时服用，在使用左旋多巴制剂前至少两周，必须停止使用前至少两周，必须停止使用MAOI。现在学习的是第35页，共60页司来吉兰（常释剂）的用法为每日司来吉兰（常释剂）的用法为每日2次，在早次，在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠。由于氟西汀及其代谢产物的半衰引起失眠。由于氟西汀及其代谢产物的半衰期较长，停药最少五周后才可服用司来吉兰；期较长，停药最少五周后才可服用司来吉兰；而司来吉兰及其代谢产物半衰期短，停药两而司来吉兰及其代谢产物半衰期短，停药两周后即可服用氟西汀。雷沙吉兰每日周后即可服用氟西汀。雷沙吉兰每日1次，早次，早晨服用。晨服用。现在学习的是第36页，共60页3吡贝地尔缓释片吡贝地尔缓释片应于进餐结束时用半应于进餐结束时用半杯水吞服，不要咀嚼或研碎服用。普拉杯水吞服，不要咀嚼或研碎服用。普拉克索停止使用时，应以每天减少克索停止使用时，应以每天减少0.75mg的速度逐渐停止应用，直到日剂量降至的速度逐渐停止应用，直到日剂量降至0.75mg。此后，应每天减少。此后，应每天减少0.375mg。现在学习的是第37页，共60页4.恩托卡朋恩托卡朋服用次数与复方左旋多巴相同，服用次数与复方左旋多巴相同，若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少若每日服用复方左旋多巴次数较多，也可少于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同于复方左旋多巴次数，需与复方左旋多巴同服，单用无效。托卡朋每日服，单用无效。托卡朋每日3次，第一剂与次，第一剂与复方左旋多巴同服，此后间隔复方左旋多巴同服，此后间隔6h可以单用。可以单用。5.金刚烷胺金刚烷胺末次应在下午时前服用。末次应在下午时前服用。现在学习的是第38页，共60页六、患者教育六、患者教育1多食富含纤维素和易消化的食物，多多食富含纤维素和易消化的食物，多吃新鲜蔬菜、水果，多饮水，多食含酪氨吃新鲜蔬菜、水果，多饮水，多食含酪氨酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻等，可促进酸的食物如瓜子、杏仁、芝麻等，可促进脑内多巴胺的合成。适当控制脂肪摄入，脑内多巴胺的合成。适当控制脂肪摄入，蛋白质饮食不可过量。高蛋白饮食可降低蛋白质饮食不可过量。高蛋白饮食可降低左旋多巴的疗效。左旋多巴的疗效。现在学习的是第39页，共60页2进行相应的康复或运动训练，如健身操、进行相应的康复或运动训练，如健身操、太极拳、慢跑等运动，进行语言障碍训练、太极拳、慢跑等运动，进行语言障碍训练、步态训练、姿势平衡训练等。若能每日坚持，步态训练、姿势平衡训练等。若能每日坚持，则有助于提高患者的生活自理能力，改善运则有助于提高患者的生活自理能力，改善运动、平衡和协调功能，并能延长药物的有效动、平衡和协调功能，并能延长药物的有效期。可以主动调整身体重心、踏步走、大步期。可以主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物走、听口令、听音乐或拍拍子行走或跨越物体等可能有益。此外，保持乐观心情也是延体等可能有益。此外，保持乐观心情也是延缓帕金森病进展的重要途径，过分担忧不利缓帕金森病进展的重要途径，过分担忧不利于帕金森病治疗。于帕金森病治疗。现在学习的是第40页，共60页【老年痴呆症老年痴呆症】老年性痴呆可分为阿尔茨海默病（老年性痴呆可分为阿尔茨海默病（AD）、）、血管性痴呆和二者并存的混合型痴呆。流血管性痴呆和二者并存的混合型痴呆。流行病学调查显示，目前世界上老年性痴呆行病学调查显示，目前世界上老年性痴呆的发病率每年男性为的发病率每年男性为30.5/1000，妇女为，妇女为48.2/1000。老年性痴呆中大约有。老年性痴呆中大约有70%为阿为阿尔茨默病。尔茨默病。现在学习的是第41页，共60页一、病因与发病机制一、病因与发病机制AD是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特主的中枢神经系统退行性疾病，主要病理特征为大脑萎缩、脑组织内以征为大脑萎缩、脑组织内以淀粉样蛋白淀粉样蛋白（A）为核心成分的老年斑、微管相关蛋白）为核心成分的老年斑、微管相关蛋白（蛋白）过度磷酸化所致的神经干纤维缠结、蛋白）过度磷酸化所致的神经干纤维缠结、以及神经细胞凋亡导致的基底前脑胆碱能神以及神经细胞凋亡导致的基底前脑胆碱能神经功能障碍。经功能障碍。现在学习的是第42页，共60页二、临床表现二、临床表现AD一般在老年前期和一般在老年前期和老年期老年期起病，起病隐起病，起病隐袭，早期不易被发现，病情逐渐进展。主要袭，早期不易被发现，病情逐渐进展。主要临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活临床表现为认知和记忆功能下降，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍行为障碍。现在学习的是第43页，共60页三、主要治疗药物三、主要治疗药物（一）胆碱酯酶抑制剂（一）胆碱酯酶抑制剂中枢一些部位胆碱能功能不足在中枢一些部位胆碱能功能不足在AD发病中占发病中占有一定地位，胆碱酯酶抑制剂通过增加突触有一定地位，胆碱酯酶抑制剂通过增加突触间隙乙酰胆碱含量，改善痴呆的认知功能，间隙乙酰胆碱含量，改善痴呆的认知功能，是目前治疗轻、中度是目前治疗轻、中度AD的一线药物。的一线药物。现在学习的是第44页，共60页此类药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他此类药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏和石杉碱甲。由于增强乙酰胆碱功能，对敏和石杉碱甲。由于增强乙酰胆碱功能，对于心绞痛及心动过缓、严重哮喘或肺功能障于心绞痛及心动过缓、严重哮喘或肺功能障碍、重度肝肾损害、机械性肠梗阻、尿路阻碍、重度肝肾损害、机械性肠梗阻、尿路阻塞或膀胱术后恢复期患者禁用。塞或膀胱术后恢复期患者禁用。现在学习的是第45页，共60页1.多奈哌齐：多奈哌齐：为选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，为选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，无明显肝脏毒性，半衰期长，用于轻中度无明显肝脏毒性，半衰期长，用于轻中度AD症状的治疗，每日服用一次即可。起始症状的治疗，每日服用一次即可。起始剂量剂量5mg，1次次/d，服用，服用4周后可增至周后可增至l0mg，1次次/d，晚上睡前服用。如患者有失眠，晚上睡前服用。如患者有失眠等睡眠障碍，也可改为早餐前服用。等睡眠障碍，也可改为早餐前服用。现在学习的是第46页，共60页对于肾功能不全的患者，多奈哌齐的清除不对于肾功能不全的患者，多奈哌齐的清除不受影响，故服用方法与正常人相似。对于轻受影响，故服用方法与正常人相似。对于轻至中度肝功能不全患者，由于其稳态浓度有至中度肝功能不全患者，由于其稳态浓度有增高现象，建议根据个体耐受度适当调整剂增高现象，建议根据个体耐受度适当调整剂量。常见不良反应有腹泻、肌肉痉挛、乏力、量。常见不良反应有腹泻、肌肉痉挛、乏力、恶心、呕吐和失眠。恶心、呕吐和失眠。现在学习的是第47页，共60页2.卡巴拉汀：卡巴拉汀：为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯为乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂，可以改善胆碱能介导的认知酶双重抑制剂，可以改善胆碱能介导的认知功能障碍，并减慢功能障碍，并减慢淀粉样前体蛋白淀粉样前体蛋白（APP）片段的形成，用于轻、中度）片段的形成，用于轻、中度AD患患者的治疗。需要与食物同服，吸收迅速而完者的治疗。需要与食物同服，吸收迅速而完全，约全，约1小时达到血浆峰浓度，血浆蛋白结小时达到血浆峰浓度，血浆蛋白结合率约合率约40%，易于通过血脑屏障。药动学是，易于通过血脑屏障。药动学是非线性的，代谢产物主要通过肾脏排泄。非线性的，代谢产物主要通过肾脏排泄。现在学习的是第48页，共60页肝肾功能不全患者的药动学变化对不良反应肝肾功能不全患者的药动学变化对不良反应的发生率或严重程度均无影响，故不需要调的发生率或严重程度均无影响，故不需要调整剂量。起始剂量为整剂量。起始剂量为1.5mg，2次次/d；服用至；服用至少少4周对此剂量耐受良好，可增至周对此剂量耐受良好，可增至3mg，2次次/d；最大推荐剂量为；最大推荐剂量为12mg/日。最常见胃肠日。最常见胃肠道不良反应，包括恶心和呕吐，特别是在加道不良反应，包括恶心和呕吐，特别是在加量期。女性患者更易于出现胃肠道反应和体量期。女性患者更易于出现胃肠道反应和体重下降。重下降。现在学习的是第49页，共60页3.加兰他敏：加兰他敏：为一种选择性、竞争性及可逆为一种选择性、竞争性及可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻、中度性乙酰胆碱酯酶抑制剂，用于治疗轻、中度AD。口服吸收快，。口服吸收快，1小时左右达峰浓度，终小时左右达峰浓度，终末半衰期大约为末半衰期大约为8.221.62小时，与食物同服，小时，与食物同服，吸收速度减慢，但总吸收量不受影响。本品吸收速度减慢，但总吸收量不受影响。本品可透过血脑屏障，脑内药物浓度为血浆浓度可透过血脑屏障，脑内药物浓度为血浆浓度的的3倍，主要由肾脏排出体外。倍，主要由肾脏排出体外。现在学习的是第50页，共60页加兰他敏的起始剂量为加兰他敏的起始剂量为5mg，2次次/d，1周周后可改为一次后可改为一次10mg，2次次/d，餐后服用。，餐后服用。治疗过程中保证足够液体摄入。治疗初治疗过程中保证足够液体摄入。治疗初期有恶心、呕吐及腹泻等不不良反应，期有恶心、呕吐及腹泻等不不良反应，可逐渐消失。可逐渐消失。现在学习的是第51页，共60页4.石杉碱甲：石杉碱甲：是我国从石杉科植物千层塔是我国从石杉科植物千层塔中提取的生物碱，对乙酰胆碱酯酶具有选中提取的生物碱，对乙酰胆碱酯酶具有选择性抑制作用，可显著改善记忆和认知功择性抑制作用，可显著改善记忆和认知功能，用于各型能，用于各型AD治疗。口服后吸收迅速，治疗。口服后吸收迅速，生物利用度为生物利用度为96.9%，易通过血脑屏障。，易通过血脑屏障。现在学习的是第52页，共60页一次一次0.1mg0.2mg，一日，一日2次，一日量最多次，一日量最多不超过不超过0.45mg，疗程，疗程12月。一般无严重月。一般无严重不良反应，少数患者可有头晕、恶心、呕不良反应，少数患者可有头晕、恶心、呕吐、出汗、便秘、失眠等，一般不需处理吐、出汗、便秘、失眠等，一般不需处理或减少用量即可消失。或减少用量即可消失。现在学习的是第53页，共60页（二）（二）N-甲基天冬氨酸甲基天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂受体拮抗剂越来越多的证据显示，谷氨酸能神经功能障越来越多的证据显示，谷氨酸能神经功能障碍会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾碍会表现出神经退行性痴呆的临床症状和疾病进展。病进展。美金刚美金刚是一种电压依赖性、中等强是一种电压依赖性、中等强度亲和力的非竞争性度亲和力的非竞争性NMDA拮抗剂，可以阻拮抗剂，可以阻断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。断谷氨酸浓度病理性升高导致的神经元损伤。该药可空腹服用，也可随食物同服。为减少该药可空腹服用，也可随食物同服。为减少副作用发生，在治疗前副作用发生，在治疗前3周应按每周递增周应按每周递增5mg的方法逐渐达到维持剂量。的方法逐渐达到维持剂量。现在学习的是第54页，共60页用法用量为：第一周为每日用法用量为：第一周为每日5mg（半片，晨服）（半片，晨服），第二周每天，第二周每天10mg（每次半片，每日（每次半片，每日2次），次），第三周每天第三周每天15mg（早上服（早上服1片，下午服半片），片，下午服半片），第四周以后服用推荐的维持剂量，每天第四周以后服用推荐的维持剂量，每天20mg（每次（每次1片，每日片，每日2次）。次）。常见不良反应有眩晕、头痛、便秘，少见有常见不良反应有眩晕、头痛、便秘，少见有焦虑、肌张力增加、呕吐、疲劳、膀胱炎、焦虑、肌张力增加、呕吐、疲劳、膀胱炎、性欲增强，个别病例发现癫痫阈值下降。性欲增强，个别病例发现癫痫阈值下降。现在学习的是第55页，共60页（三）吡咯烷酮类脑代谢激活剂（三）吡咯烷酮类脑代谢激活剂为氨基丁酸（GABA）的环化衍生物，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高ATP/ADP比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加。临床用于脑血管病导致智力障碍的治疗，常用的有吡拉西坦、奥拉西坦和茴拉西坦。现在学习的是第56页，共60页四、用药注意事项四、用药注意事项1由于胆碱酯酶抑制剂可使胆碱能神经由于胆碱酯酶抑制剂可使胆碱能神经作用增强，胃肠蠕动增加、胃酸分泌增多，作用增强，胃肠蠕动增加、胃酸分泌增多，可出现恶心、胃部不适。这些反应多发生可出现恶心、胃部不适。这些反应多发生在治疗初期或加量期，故用药应从小剂量在治疗初期或加量期，故用药应从小剂量开始，并观察胃肠道反应，良好耐受后加开始，并观察胃肠道反应，良好耐受后加量比较安全。量比较安全。现在学习的是第57页，共60页2应注意胆碱酯酶抑制剂可能与其他药物发应注意胆碱酯酶抑制剂可能与其他药物发生药效学的相互作用。如抗胆碱作用的阿米生药效学的相互作用。如抗胆碱作用的阿米替林等可使胆碱酯酶抑制剂的疗效降低，并替林等可使胆碱酯酶抑制剂的疗效降低，并使认知、行为等功能恶化。反之，使用胆碱使认知、行为等功能恶化。反之，使用胆碱受体激动剂等拟胆碱药物可与胆碱酯酶抑制受体激动剂等拟胆碱药物可与胆碱酯酶抑制剂产生协同作用，加重恶心、呕吐等不良反剂产生协同作用，加重恶心、呕吐等不良反应。胆碱酯酶抑制剂可延长琥珀酰胆碱的肌应。胆碱酯酶抑制剂可延长琥珀酰胆碱的肌松作用，应用时需注意。松作用，应用时需注意。现在学习的是第58页，共60页3美金刚部分通过肾小管分泌，尿液碱化美金刚部分通过肾小管分泌，尿液碱化剂（碳酸酐酶抑制剂、碳酸氢钠）可降低美剂（碳酸酐酶抑制剂、碳酸氢钠）可降低美金刚的清除率而使药物血浆浓度升高。金刚的清除率而使药物血浆浓度升高。4吡拉西坦与华法林等抗凝药联用，可延长吡拉西坦与华法林等抗凝药联用，可延长凝血酶原时间，抑制血小板聚集。凝血酶原时间，抑制血小板聚集。现在学习的是第59页，共60页五、患者教育五、患者教育1多奈哌齐晚上睡前服用，卡巴拉汀需多奈哌齐晚上睡前服用，卡巴拉汀需要与食物同服，加兰他敏饭后服用。服要与食物同服，加兰他敏饭后服用。服药时必须有人在旁陪伴，帮助患者将药药时必须有人在旁陪伴，帮助患者将药全部服下，以免遗忘或错服。全部服下，以免遗忘或错服。现在学习的是第60页，共60页