药理学胰岛素及口服降血糖药.ppt

药理学胰岛素及口服降血糖药现在学习的是第1页，共28页糖尿病糖尿病 发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一；亡率最高的疾病之一；病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素的改变有关；关；分类分类-型型(insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM)胰岛素依赖型糖尿病，多见于青少年胰岛素依赖型糖尿病，多见于青少年-型型(non-insulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM)胰岛素非依赖型糖尿病，多见于中年胰岛素非依赖型糖尿病，多见于中年-其他型糖尿病，如营养不良性和继发性糖尿病其他型糖尿病，如营养不良性和继发性糖尿病现在学习的是第2页，共28页糖尿病治疗方法及展望 型糖尿病型糖尿病 普通胰岛素替代疗法普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射猪、牛胰岛素注射)普通胰岛素结构改造普通胰岛素结构改造(猪胰岛素猪胰岛素 链第链第3030位的丙氨酸用苏氨酸代替位的丙氨酸用苏氨酸代替)重组重组DNADNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素技术利用大肠杆菌合成胰岛素 胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细细胞系、非胰岛细胞等）胞系、非胰岛细胞等）现在学习的是第3页，共28页型糖尿病型糖尿病 控制饮食控制饮食 口服降糖药口服降糖药 磺酰脲类磺酰脲类 双胍类双胍类 -葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）餐时血糖调节剂（瑞格列奈）胰岛素治疗胰岛素治疗现在学习的是第4页，共28页第一节第一节 胰岛素胰岛素现在学习的是第5页，共28页胰岛素的结构胰岛素的结构分子量为分子量为56kD的酸性蛋白质的酸性蛋白质由两条多肽链以二硫键共价相连由两条多肽链以二硫键共价相连A链有链有21个氨基酸残基个氨基酸残基B链有链有30个氨基酸残基。个氨基酸残基。现在学习的是第6页，共28页一一.体内过程体内过程 口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药 代谢快，代谢快，t1/2仅为仅为9-10分钟，分钟，但作用可维持数小但作用可维持数小时时 主要在肝、肾灭活主要在肝、肾灭活经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解 延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌）；加入微量锌使制剂稳定使制剂稳定中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射现在学习的是第7页，共28页现在学习的是第8页，共28页二二.药理作用药理作用现在学习的是第9页，共28页胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响.糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。.脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，加，FFA、酮体生成减少。、酮体生成减少。.蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。白质合成增加。.钾离子转运：激活钠、钾钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，酶，K+内流增加，内流增加，胞内胞内K+浓度增加浓度增加。现在学习的是第10页，共28页三三.作用机制作用机制 胰岛素受体为一胰岛素受体为一大分子大分子蛋白蛋白复合物复合物两个两个13kD的的-亚单位亚单位两个两个90kD 的的-亚单位亚单位 -亚单位在胞外，含胰岛素结合部位亚单位在胞外，含胰岛素结合部位-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋酪氨酸蛋白激酶，具有接受与传递信息的功能。白激酶，具有接受与传递信息的功能。现在学习的是第11页，共28页作用机制假说作用机制假说.胰岛素与其受体的胰岛素与其受体的-亚单位结合，激活亚单位结合，激活-亚单亚单位的自身磷酸化，激活位的自身磷酸化，激活-亚基上的亚基上的酪氨酸蛋白酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应应.活化的胰岛素受体激酶还可通过蛋白激活特活化的胰岛素受体激酶还可通过蛋白激活特定的磷脂酶，通过第二信使如磷脂肌醇系统产定的磷脂酶，通过第二信使如磷脂肌醇系统产生生物效应。生生物效应。.胰岛素还可使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞胰岛素还可使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，从膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，从而加速葡萄糖的转运和利用。而加速葡萄糖的转运和利用。现在学习的是第12页，共28页四四.临床应用临床应用1.重症糖尿病重症糖尿病(IDDM,型）型）2.非胰岛素依赖型糖尿病非胰岛素依赖型糖尿病(型型)，经饮食控制及口服降糖药，经饮食控制及口服降糖药未能控制者未能控制者3.糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）症高血糖高渗性昏迷等）4.合并症合并症重度感染重度感染消耗性疾病消耗性疾病高热、妊娠、创伤高热、妊娠、创伤手术的各型糖尿病手术的各型糖尿病现在学习的是第13页，共28页其它含胰岛素的制剂其它含胰岛素的制剂 极化液极化液由胰岛素、葡萄糖与由胰岛素、葡萄糖与KCl组成组成纠正纠正胞内缺胞内缺K K+提供能量，减少缺血心肌中的提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心，防治心率失常率失常 能量合剂能量合剂由胰岛素、由胰岛素、ATP与辅酶与辅酶A组成组成用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰 胰岛素休克胰岛素休克 精神病精神病现在学习的是第14页，共28页五五.不良反应不良反应1.低血糖反应：低血糖反应：血糖血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死致死及早发现，严重者立即注射及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖葡萄糖注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷2.过敏反应：异体蛋白进入人体所致过敏反应：异体蛋白进入人体所致3.胰岛素耐受性（急性、慢性）胰岛素耐受性（急性、慢性）4.局部反应：脂肪萎缩局部反应：脂肪萎缩现在学习的是第15页，共28页胰岛素耐受性胰岛素耐受性 胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulin resistance,INR)定义：病人血中胰岛素含量正常定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显或高于正常，但其生物效应明显降低降低 现在学习的是第16页，共28页 分类分类急性型：急性型：血中拮抗物质增多，血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降值降低，胰岛素与受体结合率下降 诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态 措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量慢性型：慢性型：每日需用胰岛素每日需用胰岛素200u以上，且无并发症以上，且无并发症 抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多抗胰岛素物质增多 受体水平变化，数目减少受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）老年、肥胖、肢端肥大症等）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）现在学习的是第17页，共28页第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药现在学习的是第18页，共28页一、一、磺酰脲类 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲氯磺丙脲(chlorpropamide)格列本脲格列本脲(glibenclamide)格列吡嗪格列吡嗪(glipizide)格列齐特格列齐特(gliclazipe)格列美脲格列美脲(glimepride)格列喹酮格列喹酮(gliquidone)现在学习的是第19页，共28页(一一)体内过程体内过程 口服易吸收口服易吸收 血浆蛋白结合率很高血浆蛋白结合率很高 t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲 最短，作最短，作用最弱用最弱 主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出出现在学习的是第20页，共28页现在学习的是第21页，共28页 (二二)药理作用机制药理作用机制.降血糖降血糖 内源性胰岛素释放增加（胰岛内源性胰岛素释放增加（胰岛 细胞）细胞）降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）的数目和亲和力）.对水排泄的影响对水排泄的影响氯磺丙脲：促进氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用分泌，抗利尿作用.对凝血功能的影响对凝血功能的影响第三代磺酰脲类第三代磺酰脲类抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力现在学习的是第22页，共28页(三三)临床应用临床应用 糖尿病糖尿病 胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）病（饮食控制无效）对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量素用量 氯磺丙脲：氯磺丙脲：促进促进ADH分泌，治疗尿崩症分泌，治疗尿崩症 现在学习的是第23页，共28页(四四)不良反应不良反应 胃肠道反应胃肠道反应 中枢神经系统症状中枢神经系统症状 粒细胞减少，黄疸及肝损害粒细胞减少，黄疸及肝损害 持久性低血糖持久性低血糖现在学习的是第24页，共28页(五五)药物相互作用药物相互作用 血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。低血糖。与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。合用，作用减弱。口服避孕药使胰岛素分泌功能下降口服避孕药使胰岛素分泌功能下降 乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖可造成低血糖现在学习的是第25页，共28页 二二.双胍类 药理作用药理作用使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加促进组织对葡萄糖的摄取促进组织对葡萄糖的摄取减少肝细胞糖异生减少肝细胞糖异生减慢葡萄糖在肠道的吸收减慢葡萄糖在肠道的吸收增加胰岛素与胰岛素受体结合增加胰岛素与胰岛素受体结合降低胰高血糖素降低胰高血糖素现在学习的是第26页，共28页 临床应用临床应用轻症糖尿病，肥胖病人轻症糖尿病，肥胖病人 不良反应不良反应乳酸性酸血症及酮尿乳酸性酸血症及酮尿苯乙双胍（苯乙双胍（1970年后弃用）年后弃用）现在学习的是第27页，共28页三三.-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药：阿卡波糖新型口服降糖药：阿卡波糖 机制机制能竞争性抑制小肠上皮刷状缘能竞争性抑制小肠上皮刷状缘-葡萄糖苷葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而转化为葡酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而转化为葡萄糖的速度减慢，减少葡萄糖的吸收，从萄糖的速度减慢，减少葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖。而降低餐后血糖。不良反应：胃肠道症状，肠胀气等。不良反应：胃肠道症状，肠胀气等。现在学习的是第28页，共28页