郑玉兰特殊人群抗菌药物合理应用月.pptx

主要内容妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的合理应用新生儿和小儿患者抗菌药物的合理应用老年患者抗菌药物的合理应用免疫缺陷患者抗菌药物的合理应用肝功能减退时抗菌药物的合理应用肾功能减退时抗菌药物的合理应用第1页/共103页一、妊娠期和哺乳期患者 抗菌药物的合理应用第2页/共103页（一）妊娠期患者抗菌药物的应用第3页/共103页妊娠期妇女的生理特点 妊娠期是一特殊的生理阶段，许多抗菌药物可通过胎盘屏障进入胎儿体内。药物的致畸作用除与用药剂量、疗程长短、遗传因素有关外，更主要的还是与药物的性质及用药时的胎龄关系密切。第4页/共103页 孕妇在妊娠期间最为常见及易并发的疾病为上呼吸道感染、尿路感染等感染性疾病，应根据不同的情况用药，既达到治疗效果，同时又不影响胎儿健康发育。第5页/共103页妊娠期药代动力学特点孕期母体药代动力学特点药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄第6页/共103页 药物的吸收分子量小、脂溶性大、不易离子化的药物易吸收。药物的酸碱度以及所在溶液的PH值是影响吸收的另一个因素。妊娠早期的恶心、呕吐会减少口服药物的吸收。大量雌激素孕激素的影响使胃酸、胃蛋白酶分泌量减少，胃肠蠕动减慢，使弱酸性类药物吸收减少，肠蠕动减弱增加药物与粘膜的接触机会，使弱碱类药物吸收增多。第7页/共103页 药物的分布 药物与血浆蛋白的结合量受药物浓度、血浆蛋白的质和量及解离常数的影响。妊娠期由于肝脏功能的改变及血液稀释，药物与血浆蛋白结合率降低，游离药物浓度上升，易产生毒性反应。妊娠期血流量增高，使药物在血中浓度相对降低。另外，大部分药物通过胎盘进入胚胎循环，是妊娠期药物分布的另一场所。第8页/共103页 药物的代谢 妊娠期葡萄糖醛酸转移酶的活性降低，肝脏的生物转化功能下降，对药物消除减慢，半衰期时间延长。另外，妊娠期由于肝脏负荷增加，易发生肝脏损害，故妊娠期应避免使用具有肝毒性的抗菌药物。如红霉素（酯化物）、氯霉素、磺胺类等。第9页/共103页 药物的排泄 一些经肾排出的药物随孕期母体血容量增加，肾血流量及肾小球滤过率的增加，而导致药物消除加快，故药物需要量应高于非孕期。第10页/共103页 孕期胎儿的药代动力学特点（1）胎盘是母体与胎盘进行物质（包括药物）交换的部位，均通过胎盘屏障进行。离子化程度低、分子量小的脂溶性分子就易通过。（2）大多数药物在胎儿体内与血浆蛋白的结合比成人少，游离药物浓度较高，在药物的代谢过程中，胎儿的肝脏尚未发育成熟，缺乏催化葡萄糖醛酸形成的酶类，故胎儿对药物的解毒功能差。第11页/共103页 孕期胎儿的药代动力学特点（）胎儿肾小球滤过面积和肾小管容积相对不足，肾小管排泄药物功能亦不成熟，使许多药物在胎儿体内排泄较慢，容易发生蓄积。第12页/共103页 妊娠期抗感染应用原则 可单独用药的不联合用药。用结论较确切的药物（如无孕妇禁忌），不用不了解的新药。能用小剂量不用大剂量。根据不同孕周尽量避开“致畸高度敏感期”，多考虑药物对胎儿的影响。第13页/共103页胎龄与药物安全不致畸期：受精后一周内，受精卵尚未着床，一般不受孕妇用药的影响。致畸不易感期：受精后8-14天内，受精卵刚植入子宫内膜，胚层尚未分化，药物的影响除致流产外，不致畸。致畸高度易感期：受精后3-8周，胎儿器官分化发育，最易受药物和外界的影响而致畸。受精后第9周至足月：大多数器官分化基本完成，此期用药应考虑引起中枢神经系统损害、肝、肾毒性、核黄疸及出血倾向等围生儿并发症。第14页/共103页妊娠期抗菌药物的应用 妊娠期感染的病原菌，除尿路感染多为大肠埃希菌外，一般为需氧菌和厌氧菌混合感染。因此，首选青霉素、头孢菌素或内酰胺酶抑制剂复合制剂，可安全用于妊娠各期感染患者。第15页/共103页FDA妊娠期用药安全分级A级：在有对照组的研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象（并在中、晚妊娠期中亦无危险的证据）可能对胎儿影响甚微。抗菌药物中分类为A级的目前没有。B级：在动物生殖性研究中未见对胎儿的影响，但无孕妇对照组，或对动物生殖试验显示有副作用，但这些副作用并未在妊娠3个月的妇女得到证实。这类药物妊娠妇女可以选用，医生可根据患者具体情况慎用。第16页/共103页C级：在动物研究证明有致畸或杀死胚胎的副作用，但未在对照组的妇女进行研究，本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可使用。D级：有对胎儿造成危害的明确证据，尽管有害，但孕妇用药后有绝对的好处大于对胎儿的危害之后，方可使用。X级：可使胎儿异常，有危害性。本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。第17页/共103页、妊娠期 最常用且安全的抗菌药物 青霉素类 头孢菌素类 其他内酰胺类 大环内酯类第18页/共103页 （）青霉素类 青霉素、氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林等，临床主要用于治疗孕妇感染的梅毒、淋病、链球菌引起的菌血症、心内膜炎、尿道感染和绒膜羊膜炎等疾病。第19页/共103页 青霉素类药物的杀菌原理是阻碍细菌细胞壁的合成，哺乳类动物无细胞壁，故该类抗菌药物对人体毒性最小，不会致胎儿畸型。FDA将其归为B级。缺点是抗菌谱窄，对内酰胺酶不稳定，易出现过敏反应。在孕期选用青霉素制剂时，除应考虑抗菌谱外，还应考虑青霉素与蛋白结合力，因胎体及羊水中青霉素浓度的高低与孕妇血清中抗菌药物蛋白结合程度有关。第20页/共103页 若仅为达到母体抗感染的要求，应尽量减少进入胎体的青霉素浓度而选邻氯霉素，相反，若希望药物能多到达胎体或羊水内，则需要选择氨苄西林。第21页/共103页（）头孢菌素类 头孢菌素类作用机制与青霉素相似，对母体及胎儿的影响较小。比青霉素类更为优越的是其抗菌谱广，对酸及各种细菌产生的内酰胺酶稳定，过敏反应发生率低。此类药物胎盘通透性好，对肾脏毒性：三代二代链霉素阿米卡星庆大霉素妥布霉素小诺霉素奈替米星 肾毒性比较：卡那霉素庆大霉素阿米卡星妥布霉素链霉素小诺霉素奈替米星林可霉素类：因有肝、肾损害，有引起黄疸的报道，故小儿慎用。第54页/共103页（五）新生儿、儿童 禁用的抗菌药物新生儿禁用磺胺类药物，因为该药可与胆红素竞争性与血浆蛋白结合，使游离型胆红素增多，后者进入脑组织引起核黄疸。新生儿红细胞缺乏G-6-PD，因此如用呋喃类或磺胺类药物可引起溶血。第55页/共103页新生儿肝功能尚未发育完全，肝脏葡萄糖醛酸转移酶分泌不足，加上肾小球滤过与肾小管功能也未完全发育完善，使用氯霉素可因清除缓慢而在血中达到较高浓度，导致急性呼吸循环衰竭，即灰婴综合征。氟喹诺酮类药物，本类药可能影响软骨发育，18岁以下儿童禁用。第56页/共103页三、老年患者 抗菌素的合理应用第57页/共103页 老年患者抗菌药物的应用 由于生理功能的减退和组织器官萎缩等各方面原因，老年人易罹患感染性疾病，尤其是严重细菌性感染。在抗菌治疗中不良反应发生率亦高于青年人，因此必须根据老年人特点拟订给药方案。第58页/共103页老年人的药动学特点吸收：胃粘膜萎缩，胃酸分泌减少，一些药物的离子化和溶解度改变。分布：全身及细胞含水量减少，肌肉组织减少脂肪相对增多，水溶性药物分布减低，脂溶性药物分布增高。代谢：肝组织萎缩，局部血流量减少影响药物在肝脏的清除。排泄：肾功能呈生理性减退，药物自肾排出减小，易导致药物蓄积中毒。第59页/共103页 老年患者抗菌素的应用 老年人具有与成年人不同的生理特点，因此抗菌药物的体内过程也有相应改变。老年人抗感染应用抗菌药物时，应根据其药代动力学特点合理使用。由于抗菌药物在老年人体内过程的改变，尤其是药物体内清除的减少，血药浓度的增高，以及老年患者心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统、泌尿生殖系统等原发疾病的增多，使得在抗菌治疗中易发生不良反应。第60页/共103页老年人抗菌治疗中应注意尽量避免使用毒性大的抗菌药物减量应用毒性低的-内酰胺类抗菌素老年人感染时宜用杀菌剂第61页/共103页尽量避免使用毒性大的抗菌药物如确有指征应用该类药物时需调整给药方案。这类药物有氨基糖苷类和万古霉素，老年患者应用时需进行血药浓度监测，据此调整给药方案，或根据患者的内生肌酐清除率减量应用。此类药物有：氨基糖苷类抗生素 万古霉素第62页/共103页减量应用毒性低的-内酰胺类抗菌素 这类药物虽然毒性低微，但大多数主要经肾排泄，老年患者的药物清除明显减少，t1/2延长，因此宜根据内生肌酐清除率降低情况调整剂量应用。一般无肾病史的70岁以上患者可减半量应用，必要时进行血药浓度监测。第63页/共103页 老年人感染时宜用杀菌剂 由于免疫功能降低和组织器官功能退化，病灶内细菌的清除更有赖于抗菌药物的杀菌作用。第64页/共103页四、免疫缺陷者感染时 抗菌药物的合理应用第65页/共103页 正常人具有物理和化学的屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能以预防各种病原体的入侵。任何影响和损伤这些免疫功能的因素，皆可使人易于发生感染，称为免疫缺陷者感染。第66页/共103页免疫缺陷者感染的抗菌药物治疗原则 尽早开始经验治疗。根据病原微生物选择抗菌药物。选用的抗菌药物具备下列条件：杀菌剂，对病原体有高度活性，在感染部位可达到有效浓度，毒性低，不宜导致耐药性出现。抗菌药物以静脉给药、足量。尽可能纠正同时存在的免疫缺陷。第67页/共103页免疫缺陷者感染的经验治疗 肿瘤或血液病患者经化疗后发生粒细胞减低和发热最为常见，而临床上有明显感染灶或病原检查呈阳性者仅占少数。临床实践证实此种患者在送验各种标本后，不失时机地开始抗菌药物经验治疗可使感染的发病率和病死率大幅度下降。第68页/共103页 传统用药方案 通常采用一种具有抗铜绿假单孢菌活性的内酰胺类联合氨基糖苷类抗菌药，或两种内酰胺类（其中一种应具有抗铜绿假单孢菌活性）联合应用。第69页/共103页 随着近年来具有广谱和强大抗菌活性的药物的普遍应用，经验治疗方案趋向于：1.单药治疗；2.某些情况可适当采用口服剂；3.非细菌感染渐渐增多，抗病毒药、抗真菌药及抗原虫药的应用增多。第70页/共103页 目前推荐的经验治疗方案 静脉给药，及早应用。中性粒细胞低于500106/L或白细胞迅速减低者，阿米卡星+哌拉西林（或头孢他啶或头孢哌酮），对青霉素过敏者改用氨曲南+万古霉素。粒细胞减低、患者年龄在60岁以上或血肌酐值在106.08mol/L以上、或有第八对脑神经损害、或合用肾毒性药物者选用哌拉西林+头孢他啶。第71页/共103页 粒细胞数在500106/L以上，病情稳定者，选用阿米卡星+苯唑西林（或氯唑西林或头孢唑啉）；或单用第三代头孢菌素或单用亚胺培南。有下列情况时加用：弥漫性肺浸润加用MSZTMP；多发性肺实变加用红霉素或克拉霉素；导管感染加用万古霉素；严重腹泻或有明显腹部症状者加用甲硝唑。第72页/共103页五、肝功能减退时 抗菌药物的合理应用第73页/共103页肝脏是人体最大的腺体，其功能十分复杂。许多抗菌药物经过肝脏进行生物转化、解毒和清除。肝功能不全患者，其肝脏代谢与清除药物的能力降低。第74页/共103页 引起药动学改变的因素 肝病时药物与蛋白质的亲和力降低，以及肝损害时清蛋白合成的减少均使药物游离部分增加，对抗菌药物而言，即具抗菌活性的游离部分增加。肝硬化出现大量腹水时，可使药物分布容积增大，一旦出现门脉高压，可引起胃肠道粘膜充血、水肿，从而影响口服药物的吸收。第75页/共103页 某些药物对肝药酶有诱导作用，如利福平在疗程中血药浓度可因药物肝内代谢加速而降低，但在肝功能损害者，对肝药酶的诱导作用减少，致血药浓度较正常人明显增高。第76页/共103页 肝功能减退时 应用抗菌药物的依据目前常用的肝功能实验并不能反映肝脏对药物的代谢清除能力，因此不能作为调整给药方案的依据。肝病时抗菌药物选用及其给药方案制定的参考：肝功能减退对该类药物的药动学影响 肝病时该类药物发生毒性反应的可能性 第77页/共103页1 1、按正常剂量应用该类药物主要以原形经肾排泄，肝功能减退进不需要调整剂量应用。这类药物有青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古霉素、氨基糖苷类、多粘菌素类等。环丙沙星和诺氟沙星在肝硬化患者中药动学参数改变不大，不需减量。第78页/共103页2 2、必要时应减量应用这类药物在肝功能不全时清除减慢，但未引起明显毒性，可以应用，必要时剂量酌减。这类药物有：红霉素等大环内酯类（其酯化物除外）、氟胞嘧啶。第79页/共103页3 3、应减量慎用这类药物经肝脏代谢与肾脏排泄而清除，肝功能减退时血药浓度升高，如同时有肾功能损害时则血药浓度升高得更明显。严重肝病时需减量应用。此类药物美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，严重肝病时阿洛西林需减量50%。头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、头孢噻吩等也经肝、肾排泄，尤以前两者自肝胆系统排出为多，可排除给药量的40%，在严重肝病时，尤其肝肾功能均减退时应减量应用。第80页/共103页4 4、应尽量避免应用这类药物主要经肝脏清除或代谢，肝功能减退时药物清除或代谢物形成减少，导致毒性反应发生，因此该类药物在肝病时应避免应用。此类药有氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性霉素B、四环素类、磺胺药、酮康唑、咪康唑等。第81页/共103页 氯霉素、红霉素酯化物的应用氯霉素：肝功能减退时，氯霉素与葡糖醛酸的结合作用受损，使未代谢药物的血药浓度升高，可发生氯霉素对血液系统的毒性反应，如抑制红细胞生成等；也可出现黄疸和血清转氨酶反复升高。红霉素酯化物：肝病患者应用易出现黄疸、血清转氨酶升高等毒性反应。第82页/共103页 利福平、氨苄西林酯化物的应用 利福平：该药有肝毒性，并可与胆红素竞争酶的结合，导致高胆红素血症。肝病患者应用后更易发生，与异烟肼合用于肝病患者更易导致肝毒性，应避免应用。氨苄西林酯化物：肝病时酯水解后的毒性产物可在体内积聚，导致毒性发生。第83页/共103页 异烟肼的应用 异烟肼：该药参与药物肝代谢的酶系统存在着遗传变异，正常人中存在着异烟肼快乙酰化和慢乙酰化两种情况，慢乙酰化者的消除半衰期可为快乙酰化者的2倍。肝功减退者应用该药后，具有肝毒性的代谢产物乙酰肼排泄减慢，尤对慢乙酰化者更为明显，可导致肝毒性。第84页/共103页 两性霉素B B、四环素类的应用两性霉素B：该药可致肝毒性和黄疸，肝功能减退者应用更易导致肝毒性，因此严重肝病患者禁止使用该药。四环素类：四环素、土霉素可致严重肝脂肪变性，肝病时应用尤其容易导致肝损害，应避免应用。半合成四环素类尚未见肝毒性的报道。第85页/共103页 磺胺类、酮康唑、咪康唑的应用磺胺药：这类药物在肝内代谢，可致肝损害，并可与胆红素竞争血浆蛋白与其结合，引起高胆红素血症，肝病时避免应用。酮康唑、咪康唑：两者主要在肝内代谢灭活，严重肝病患者应避免应用，如确有指征可在监测血药浓度后谨慎应用。第86页/共103页5 5、肝功减退时 氟喹诺酮类药物的应用 主要经肝脏代谢的培氟沙星在肝硬化患者中清除半衰期明显延长，应谨慎用药并减量；氟罗沙星在肝硬化伴腹水患者需减半应用；氧氟沙星在肝硬化患者中高峰血药浓度及清除半数期略增及延长，应减量应用。由于氟喹诺酮血药浓度增高后易出现严重不良反应（如抽搐等），因此肝功能不全有指征应用该类药物时应测定药物浓度，作为剂量调整的参考。第87页/共103页六、肾功能减退时 抗菌药物的合理应用第88页/共103页 肾功能减退的感染者接受抗菌药物治疗时，主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反应，一些肾毒性抗菌素尤易发生此种情况；因此肾功能减退时根据患者情况调整给药方案是使抗菌治疗有效而安全的重要措施。第89页/共103页肾功能减退时的抗菌药物的药动学对吸收过程的影响 对体内分布过程的影响对药物代谢的影响对消除过程的影响 第90页/共103页对吸收过程的影响 肾功能衰竭时药物的吸收速率以及吸收程度均可降低。口服或肌注吸收均减少，此与患者的一般情况差有关。因此肾功能衰竭伴严重感染的患者均应采用静脉注射给药。第91页/共103页对体内分布过程的影响 药物的分布容积（Vd）在肾功能减退时可因多种因素的影响而发生变化，如水肿、脱水，又如血浆清蛋白的降低使药物与蛋白结合减少，药物游离部分增多，使分布容积增大，但最终血药浓度值一般仍较正常肾功能者略低。第92页/共103页对药物代谢的影响 药物经肾小管分泌或肝代谢后大多数极性升高，成为易溶的代谢物自肾排泄。肾功能减退时，此类代谢产物可在体内积聚，生物转化的结果常使药物的抗菌活性消失或降低，而毒性则可升高。第93页/共103页 对消除过程(排泄)的影响 抗菌药物在体内经肾和非肾途径清除，肾功能降低导致经肾清除药物的消除半衰期(t1/2)延长，从而使体内药物消除减慢、血药浓度升高。一些毒性较大的抗菌药物，尤其毒性反应与血药浓度密切相关者，如氨基糖苷类，则必须调整药物的维持量，而首次剂量仍可按原量给予；尤其在药物半衰期延长的情况下，首剂给药以尽快达到体内有效血药浓度对治疗严重感染至关重要。第94页/共103页肾功减退时抗菌药物剂量调整的依据肾功能损害程度抗菌药物对肾毒性的大小药物的体内过程，即药动学特点。药物经血液透析或腹膜透析后可清除的程度药物半衰期是调整用药的重要依据；因个体差异，肾功严重受损者最好进行血药浓度监测，设计个体化给药方案。第95页/共103页肾功能不全患者抗菌药物应用原则只在有明确指征时应用抗菌药物选择肾毒性最小的抗菌药物尽可能根据血药浓度监测调整药物剂量应用推荐的药物剂量避免长期应用具有潜在肾毒性的药物避免联合应用肾毒性的药物严密观察临床疗效及药物相关毒性反应第96页/共103页肾功能减退时抗菌药物选用 根据抗菌药物体内代谢过程和排泄途径，对肾脏和其他重要脏器毒性的大小，可将抗菌药分为：-按正常剂量应用 -剂量要适当减少 -剂量需明显减少 -不宜应用第97页/共103页1 1、按正常剂量应用这类药物由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄，可用原剂量；包括大环内酯类、利福平、多西环素、氯霉素、异烟肼。肾功轻度损伤时可用原剂量，中度损伤时应略减量的品种有氨苄西林、哌拉西林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟。氯霉素、两性霉素B虽然t1/2变化不大，但因两药对血液和肾脏毒性，因此应根据病情权衡利弊后再予以减量应用。第98页/共103页2 2、剂量要适当减少主要经过肾脏排泄且毒性较低的药物在肾功能严重受损时用量要适当减少。包括青霉素与大部分头胞菌素类，如青霉素羧苄西林、头胞噻吩、头胞唑啉、头胞孟多、头胞呋辛、头胞他啶、头胞唑肟，氧氟沙星等。第99页/共103页 3 3、剂量需明显减少主要经肾脏排泄，毒性较大的药物应避免使用，如确因病情急需也应按肾功能情况调整用量。这类药物如氨基糖苷类、多粘菌素、万古霉素、环丝氨酸、氟胞嘧啶等。第100页/共103页 4 4、不宜应用肾功能减退可引起药物或其代谢物的蓄积并引起较严重的毒性药，不宜应用。这类药物如四环素类抗生素（多西环素除外）、呋喃妥因、荼啶酸等。第101页/共103页第102页/共103页感谢您的观看！第103页/共103页