药物相关基因检测与临床药物治疗治疗.ppt

药物相关基因检测与临床药物治疗治疗现在学习的是第1页，共41页n据据世世界界卫卫生生组组织织的的最最新新统统计计，各各国国住住院院病病人人发发生生药药品品不不良良反反应应的的比比率率在在10%10%至至20%20%，其其中中5%5%的的患患者者会会因因为为严重的药品不良反应而死亡。严重的药品不良反应而死亡。n目目前前全全世世界界死死亡亡的的病病人人中中，约约有有1/31/3的的患患者者死死于于用用药药不不当当，药药品品不不良良反反应应致致死死占占社社会会人人口口死死因因的的第第4 4位。位。n药药物物毒毒性性或或不不良良反反应应的的发发生生往往往往是是因因为为药药物物反反应应的的个个体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。体差异所致；个体差异使药品的效果差异显著。现在学习的是第2页，共41页药物药物有效率有效率三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药50-80%50-80%阻滞药阻滞药65-85%65-85%ACEACE抑制药抑制药70-90%70-90%5-HT5-HT1 1 抑制药抑制药55-80%55-80%HMG CoA HMG CoA 还原酶抑制药还原酶抑制药70-90%70-90%干扰素干扰素30-70%30-70%抗恶性肿瘤药抗恶性肿瘤药30-80%30-80%药物药物剂量（剂量（mgmg）呋塞米呋塞米20-250 20-250 依地尼酸依地尼酸50-400 50-400 氨苯蝶啶氨苯蝶啶25-200 25-200 普萘洛尔普萘洛尔10-240 10-240 美托洛尔美托洛尔12.5-200 12.5-200 卡托普利卡托普利6.25-25 6.25-25 异喹胍异喹胍20-400 20-400 缬沙坦缬沙坦80-32080-320维拉帕米维拉帕米80-48080-480利血平利血平0.125-1 0.125-1 降压药的剂量范围降压药的剂量范围各类常用药物的有效率各类常用药物的有效率现在学习的是第3页，共41页药物反应个体差异年年龄龄老老年年、儿儿童童、新生新生儿儿 性性别别身身高高、体、体重重环环境境因素因素食食物物/吸吸烟烟 /合合并并用药用药 合并合并症症病病程程 器器官官功能功能基因型基因型遗传结构遗传结构现在学习的是第4页，共41页0%0%10%10%20%20%30%30%40%40%50%50%60%60%70%70%80%80%90%90%100%100%基因基因环境因素环境因素IIII糖尿病糖尿病乳腺癌乳腺癌男性心肌梗死男性心肌梗死原发性高血压病原发性高血压病冠心病冠心病I I糖尿病糖尿病苯妥英苯妥英锂锂水扬酸水扬酸异戊巴比妥异戊巴比妥双香豆素双香豆素阿司匹林阿司匹林安替匹林安替匹林保泰松保泰松遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用遗传和非遗传因素在药物代谢中的作用现在学习的是第5页，共41页基因是载有特定生物遗传信息的基因是载有特定生物遗传信息的DNADNA分子片断，人类基因包括两大区域分子片断，人类基因包括两大区域:1.:1.编码区编码区(占占5%);2.5%);2.侧翼序列侧翼序列现在学习的是第6页，共41页 nDNADNA分子是分子是由由腺嘌呤（腺嘌呤（A A）、胞嘧啶、胞嘧啶(C(C）、鸟嘌呤（）、鸟嘌呤（G G）、胸腺）、胸腺嘧啶（嘧啶（T T，DNADNA专有）和专有）和尿嘧啶（尿嘧啶（U U，RNARNA专有）碱基排列组成专有）碱基排列组成,每个每个人都存在差异，将其称为多态性。人都存在差异，将其称为多态性。人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既人类的基因发现几百万由单一的碱基变换而形成的位点既SNPSNP，它意味着个人间最小的遗传差异。，它意味着个人间最小的遗传差异。A:腺嘌呤腺嘌呤T:T:胸嘧啶胸嘧啶G:G:鸟嘌呤鸟嘌呤C:C:胞嘧啶胞嘧啶CGTTCTCTATTAACACGTTCTCTATTAACAGCAAGAGATAATTGTGCAAGAGATAATTGTCGTCGTG GCTCTATTAACACTCTATTAACAGCAGCAC CGAGATAATTGTGAGATAATTGT现在学习的是第7页，共41页.C C A T T G A C.C C A T T G A C.G G T A A C T G.G G T A A C T G.C C A T T G A C.C C G T T G A C.G G T A A C T G.G G C A A C T G.C C G T T G A C.C C G T T G A C.G G C A A C T G.G G C A A C T G.A/A野生型纯合野生型纯合子子单核苷酸多态性形成三种基因型和表型单核苷酸多态性形成三种基因型和表型XXXA/a野生型杂合子野生型杂合子a/a突变纯合子突变纯合子高活性高活性中活性中活性低活性低活性现在学习的是第8页，共41页GCCCGCCCA ACCTCCTC CGCCCGCCCG GCCTCCTC C甲病人甲病人乙病人乙病人Wild typeMutationWild typeWild typeConcentrationMutationMutationConcentrationTimeTimeCYP450CYP450CYP450CYP450 相同的剂量不同的血浆浓度相同的剂量不同的血浆浓度现在学习的是第9页，共41页吸收吸收 -慢慢 -快快受体受体 -缺失缺失 -丰富丰富代谢代谢 -慢速慢速-中等中等-快速快速-超快速超快速排泄排泄 -缓慢缓慢 -正常正常药物体内过程药物体内过程)吸收吸收药物代谢酶药物代谢酶药物转运药物转运分布分布药物转运药物转运代谢代谢药物代谢酶药物代谢酶排泄排泄药物转运药物转运现在学习的是第10页，共41页药药物代谢动力学物代谢动力学药药物效应动力学物效应动力学药药物效应和毒性差异物效应和毒性差异药物相关基因药物相关基因药药物靶点物靶点药药物转运体物转运体药药物代谢酶物代谢酶现在学习的是第11页，共41页nCYP 450CYP 450 主要存在于肝微粒体中主要存在于肝微粒体中,它的活性决定它的活性决定药物的代谢速率药物的代谢速率,与药物的清除率有着直接关系。与药物的清除率有着直接关系。nCYP 450CYP 450酶系的基因主要有酶系的基因主要有nCYP1,CYP2,CYP3 CYP1,CYP2,CYP3 三家族三家族,n有以下几种重要有以下几种重要n的的P450 P450 酶酶:CYP 1A2:CYP 1A2、nCYP2A6CYP2A6、CYP2C9CYP2C9、nCYP2C19CYP2C19、CYP2D6CYP2D6、nCYP2E1CYP2E1、CYP3A4CYP3A4。现在学习的是第12页，共41页根据根据CYP2D6CYP2D6基因型调整抗抑郁药剂量基因型调整抗抑郁药剂量38383939米帕明多虑平马普替林曲米帕明地昔帕明去甲替林氯米帕明帕罗西丁文拉法辛阿米替林米安色林PMIMEMUM182182132132174174808030 012812881813838174174129129929281811321321791794141818112512598981191191521529292118118138138747475759393115115135135949411611613213270708484110110130130646411511593936060148148170170525238383838%平均剂量现在学习的是第13页，共41页PMIMEM阿米替林氯丙咪嗪多虑平米帕明,曲米帕明西酞普兰舍曲林吗氯贝胺%of standard dose三环抗忧郁药选择性5羟色胺再吸收抑制药%平均剂量平均剂量根据根据CYP2C19CYP2C19基因型调整基因型调整TCAsTCAs和和5SRIs5SRIs剂量剂量现在学习的是第14页，共41页1 1受体基因突变药物计量调整受体基因突变药物计量调整1 1受受体体野生野生纯纯合子合子高高敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid100%100%阿替洛阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd100%100%比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd100%100%杂杂合子合子中度中度敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid150%150%阿替洛阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd150%150%比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd150%150%突突变变纯纯合子合子低低敏感性敏感性美托洛美托洛尔尔25mg/25mg/次，次，bidbid建建议议改用其他改用其他药药物物阿替洛阿替洛尔尔50mg/50mg/次，次，qdqd建建议议改用其他改用其他药药物物比索洛比索洛尔尔5mg/5mg/次，次，qdqd建建议议改用其他改用其他药药物物现在学习的是第15页，共41页项目类别项目类别检测基因检测基因相关药物相关药物检测意义检测意义高血脂高血脂用用药基因基因检测 有机阴离子转运蛋白有机阴离子转运蛋白基因基因(SLCO1B1)(SLCO1B1)、ABCB1 ABCB1 他汀类降脂药他汀类降脂药 基基因因突突变者者降降低低总胆胆固固醇醇作作用用显著著减减弱。弱。硝酸甘油硝酸甘油用用药基因基因检测 ALDH2 ALDH2 硝酸甘油硝酸甘油 基基因因突突变导致致硝硝酸酸甘甘油油难以以发挥有有效效作作用用。故故基基因因有有缺缺陷陷的的患患者者，不不能能完完全全把把硝硝酸酸甘甘油油片片当当作救命之作救命之举。高血脂药物及硝酸甘油高血脂药物及硝酸甘油现在学习的是第16页，共41页n遗传性耳聋遗传性耳聋n约约70%70%的耳聋为遗传性耳聋。的耳聋为遗传性耳聋。GJB2GJB2是导致遗传性是导致遗传性耳聋最常见的基因，在我国约有耳聋最常见的基因，在我国约有21%21%的先天性耳聋的先天性耳聋患者与该基因相关；患者与该基因相关；n其次为其次为PDSPDS基因（即大前庭导水管，在我国接近基因（即大前庭导水管，在我国接近20%20%）和）和线粒体线粒体DNAA1555GDNAA1555G突变突变（1%1%2%2%）。）。n携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险携带隐性遗传耳聋基因的父母，再生育聋儿的风险25%25%，显性遗传耳聋再生育则具有，显性遗传耳聋再生育则具有50%50%的风险。的风险。现在学习的是第17页，共41页n耳聋家族对传统的氨基糖甙类抗生素如庆大霉素、链耳聋家族对传统的氨基糖甙类抗生素如庆大霉素、链霉素等已有警惕，临床上一些新型氨基糖甙类药物如：霉素等已有警惕，临床上一些新型氨基糖甙类药物如：爱大（硫酸依替米星）、奈特（奈替米星）、依克沙爱大（硫酸依替米星）、奈特（奈替米星）、依克沙（硫酸异帕米星）、小儿利宝（硫酸庆大霉素）、诺（硫酸异帕米星）、小儿利宝（硫酸庆大霉素）、诺达（硫酸奈替米星）达（硫酸奈替米星）等名称具有一定的迷惑性，可等名称具有一定的迷惑性，可能造成临床上医生的误用。能造成临床上医生的误用。现在学习的是第18页，共41页n本世纪，肿瘤的药物治疗取得了巨大成就。但肿瘤细本世纪，肿瘤的药物治疗取得了巨大成就。但肿瘤细胞的多药耐药性和肿瘤药物治疗的个体差异常造成肿胞的多药耐药性和肿瘤药物治疗的个体差异常造成肿瘤化疗的失败，且引起严重的毒副反应。瘤化疗的失败，且引起严重的毒副反应。n个体药物治疗的药效和毒性的差异在很大程度上受到遗个体药物治疗的药效和毒性的差异在很大程度上受到遗传因素如药物代谢酶、药物转运蛋白和药物作用靶点等传因素如药物代谢酶、药物转运蛋白和药物作用靶点等药物相关基因的遗传多态性的影响。药物相关基因的遗传多态性的影响。n所以抗恶性肿瘤药临床有效率为所以抗恶性肿瘤药临床有效率为30-80%30-80%肿瘤个体化治疗与肿瘤个体化治疗与基因检测基因检测现在学习的是第19页，共41页 根根据据病病人人的的遗遗传传特特征征,选选择择最最有有效效的的疾疾病病治治疗疗方方法法，更更好好地地控控制制疾疾病病的的进进展展甚甚至至预预防防疾疾病病的的发发生生，实现最佳的医学治疗效果。实现最佳的医学治疗效果。在在合合适适的的时时间间(Right(Right Time)Time)给给合合适适的的病病人人(Right(Right Patient)Patient)施施行行合合适适的的治治疗疗(Right(Right Treatment),Treatment),达到达到肿瘤个体化治疗肿瘤个体化治疗肿瘤个体化治疗与肿瘤个体化治疗与基因检测基因检测现在学习的是第20页，共41页n肿瘤个体化治疗包括肿瘤个体化治疗包括靶向治疗和化疗靶向治疗和化疗两部分两部分:n靶向治疗靶向治疗:通过实时定量、基因测序、通过实时定量、基因测序、FISHFISH等技术检测等技术检测肿瘤患者基因拷贝及基因突变信息，根据检测结果肿瘤患者基因拷贝及基因突变信息，根据检测结果进行靶向治疗。进行靶向治疗。n个体化化疗：个体化化疗：通过实时定量、基因分型、通过实时定量、基因分型、mRNAmRNA定量等定量等技术，检测患者肿瘤标本或血液标本的技术，检测患者肿瘤标本或血液标本的mRNAmRNA表达、表达、DNADNA的的SNPSNP分型，确定患者对化疗药物的敏感性和毒性反应并分型，确定患者对化疗药物的敏感性和毒性反应并确定化疗剂量。确定化疗剂量。肿瘤个体化治疗与肿瘤个体化治疗与基因检测基因检测现在学习的是第21页，共41页类类型型药药物物检测项检测项目目相关病症相关病症适用适用样样本本判断判断标标准准基因体基因体细细胞突胞突变变厄洛替尼（特厄洛替尼（特罗罗凯凯）吉非替尼（易瑞吉非替尼（易瑞沙）沙）EGFR非小非小细细胞肺胞肺癌等癌等血清、血清、血血浆浆、全血、全血、石蜡、石蜡、手手术术/穿刺穿刺样样本等本等突突变变用用药药KRAS野生用野生用药药帕尼帕尼单单抗（抗（维维克克替比）替比）西妥昔（西妥昔（爱爱必妥）必妥）KRAS结结直直肠肠癌等癌等野生用野生用药药BRAFPIK3CA伊伊马马替尼（格列替尼（格列卫卫）C-kitPDGFRA胃胃肠肠道道间质间质瘤等瘤等野生用野生用药药靶向靶向药药物及物及检测检测基因基因现在学习的是第22页，共41页类类型型药药物物检测项检测项目目相关病症相关病症适用适用样样本本判断判断标标准准mRNA表达表达卡卡铂铂（碳碳铂铂、卡波、卡波铂铂）顺铂顺铂（顺氯顺氯氨氨铂铂，顺顺式式铂铂）奥沙利奥沙利铂铂（乐乐沙定、奥沙定、奥正南、草正南、草铂铂等等）ERCC1非小非小细细胞肺癌胞肺癌小小细细胞肺癌胞肺癌乳腺癌乳腺癌结结直直肠肠癌癌肝癌肝癌卵巢癌等卵巢癌等石蜡、石蜡、手手术术/穿穿刺刺样样本、本、全血全血（抗凝）（抗凝）等等低表达用低表达用药药BRCA1低表达用低表达用药药吉西他吉西他滨滨（盐盐酸吉西他酸吉西他滨滨）RRM1非小非小细细胞肺癌胞肺癌小小细细胞肺癌胞肺癌乳腺癌乳腺癌卵巢癌等卵巢癌等低表达用低表达用药药厄洛替尼（特厄洛替尼（特罗凯罗凯）吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼（易瑞沙）EGFR非小非小细细胞肺癌胞肺癌等等高表达用高表达用药药帕尼帕尼单单抗（抗（维维克替比）克替比）西妥昔（西妥昔（爱爱必妥）必妥）结结直直肠肠癌等癌等高表达用高表达用药药肿肿瘤瘤细细胞基因表达与化胞基因表达与化疗药疗药物物现在学习的是第23页，共41页类类型型药药物物检测项检测项目目相关病症相关病症适用适用样样本本判断判断标标准准基因基因多多态态性性检检测测阿那曲阿那曲唑唑（艾达、（艾达、瑞斯意瑞斯意、瑞瑞婷婷、瑞宁得瑞宁得）/来曲来曲唑唑（芙瑞芙瑞）CYP19A1乳腺癌等乳腺癌等全血、血全血、血浆浆、血清、血清、石蜡、手石蜡、手术术/穿刺穿刺样样本等本等突突变变用用药显药显著（著（纯纯合合/杂杂合）合）伊立替康（开普拓）伊立替康（开普拓）UGT1大大肠肠癌等癌等野生型野生型纯纯合子用合子用药药显显著著他莫昔芬（他莫昔芬（枸枸橼橼酸他莫昔芬酸他莫昔芬）CYP2D6乳腺癌等乳腺癌等野生野生纯纯合子用合子用药显药显著著5FU药药物（物（5氟尿氟尿嘧啶嘧啶等）等）MTHFR胃胃肠肠道道乳腺癌等乳腺癌等突突变纯变纯合用合用药显药显著著DPD乳腺癌乳腺癌胃癌胃癌肠肠癌等癌等野生野生纯纯合用合用药显药显著著卡卡铂铂（碳碳铂铂、卡波、卡波铂铂）顺铂顺铂（顺氯顺氯氨氨铂铂，顺顺式式铂铂）奥沙利奥沙利铂铂（乐乐沙定、奥正南、沙定、奥正南、草草铂铂等等）ERCC1 肺癌肺癌胃癌胃癌肠肠癌等癌等野生野生纯纯合用合用药显药显著著GSTP1突突变变用用药显药显著（著（纯纯合合/杂杂合）合）XRCC1突突变变用用药显药显著（著（纯纯合合/杂杂合）合）突突变变基因与化基因与化疗药疗药物物现在学习的是第24页，共41页肿瘤治疗的分子靶向药物主要有两类肿瘤治疗的分子靶向药物主要有两类:一类作用于肿瘤细胞内的小分子一类作用于肿瘤细胞内的小分子TKIs TKIs（EGFREGFR酪氨酸酪氨酸激酶抑制剂）激酶抑制剂）,包括包括吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼和拉帕替尼等和拉帕替尼等;另外一类是作用于细胞外的单克隆抗体另外一类是作用于细胞外的单克隆抗体,主要是主要是西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗和帕尼单抗等西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗和帕尼单抗等它们都作用于肿瘤细胞的它们都作用于肿瘤细胞的EGFREGFR信号传导通道信号传导通道,影响影响肿瘤增殖、转移和血管生成。肿瘤增殖、转移和血管生成。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第25页，共41页nK-RasK-Ras参与表皮生长因子参与表皮生长因子受体（受体（EGFREGFR）信号的传）信号的传导过程；导过程；n二者维持细胞存活二者维持细胞存活,促进促进细胞增殖、转移细胞增殖、转移,在血管在血管内皮生长因子内皮生长因子(VEGF)(VEGF)的的存在下促进新生血管生存在下促进新生血管生成。成。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗EGFREGFR、西妥昔单抗与、西妥昔单抗与K-rasK-ras基因突变基因突变现在学习的是第26页，共41页抗抗EGFR单抗作用机制单抗作用机制西妥昔单抗与西妥昔单抗与EGFREGFR具有较强的亲合力，可具有较强的亲合力，可结合结合EGFREGFR抑制下游信抑制下游信号传导从而干扰肿瘤号传导从而干扰肿瘤生长、侵袭和转移以生长、侵袭和转移以及细胞修复和血管生及细胞修复和血管生成。成。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗EGFREGFR、西妥昔单抗与、西妥昔单抗与K-rasK-ras基因突变基因突变现在学习的是第27页，共41页n西妥昔单抗可抑制包括人非小细胞肺癌、大西妥昔单抗可抑制包括人非小细胞肺癌、大肠癌、前列腺癌等肿瘤细胞株的生长及肿瘤肠癌、前列腺癌等肿瘤细胞株的生长及肿瘤细胞株裸鼠移植瘤的生长。细胞株裸鼠移植瘤的生长。n西妥昔单抗与多种细胞毒性化学治疗药物具有西妥昔单抗与多种细胞毒性化学治疗药物具有协同抗肿瘤作用，对放射治疗有增敏作用。是协同抗肿瘤作用，对放射治疗有增敏作用。是首个获得首个获得FDAFDA批准用用于结直肠癌的靶向药物。批准用用于结直肠癌的靶向药物。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第28页，共41页n随着西妥昔单抗的推广应用，发现在结直肠癌中靶随着西妥昔单抗的推广应用，发现在结直肠癌中靶向向EGFREGFR治疗的效果与治疗的效果与K-rasK-ras基因状态密切相关，即基因状态密切相关，即抗抗EGFREGFR治疗仅对治疗仅对K-rasK-ras基因野生型有效，而对突变型基因野生型有效，而对突变型无效。无效。nK-rasK-ras基因功能正常时基因功能正常时(野生型野生型)，抗，抗EGFREGFR单抗与单抗与EGFREGFR结合，抑制结合，抑制EGFREGFR二聚体，阻断信号通路，阻断肿瘤生二聚体，阻断信号通路，阻断肿瘤生长；长；nK-rasK-ras基因突变后可旁路激活细胞内信号传导，导致基因突变后可旁路激活细胞内信号传导，导致抗抗EGFREGFR单抗丧失抗癌活性，即治疗失败。单抗丧失抗癌活性，即治疗失败。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第29页，共41页 KRAS KRAS基因突变致抗基因突变致抗EGFREGFR单抗失效单抗失效 KRAS KRAS基因基因突变可从旁突变可从旁路激活细胞路激活细胞内信号传导内信号传导,从而导致抗从而导致抗EGFREGFR单抗丧失单抗丧失抗癌活性抗癌活性肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗EGFREGFR、西妥昔单抗与、西妥昔单抗与K-rasK-ras基因突变基因突变现在学习的是第30页，共41页n20082008年年ASCOASCO公布的结直肠癌治疗指南公布的结直肠癌治疗指南,K-ras,K-ras基因有无基因有无突变与西妥昔单抗的疗效明确相关。突变与西妥昔单抗的疗效明确相关。nK-rasK-ras野生型患者从西妥昔单抗或联合化疗中获得明显野生型患者从西妥昔单抗或联合化疗中获得明显的疗效和生存优势；的疗效和生存优势；nK-rasK-ras突变型患者则不能从靶向药物联合化疗中获益。突变型患者则不能从靶向药物联合化疗中获益。n这一研究使这一研究使K-rasK-ras成为第一个结直肠癌靶向治疗疗效预测成为第一个结直肠癌靶向治疗疗效预测的重要分子标志物。的重要分子标志物。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第31页，共41页n值得注意的是：值得注意的是：n1.K-ras1.K-ras基因野生型患者约基因野生型患者约60%60%，仅有，仅有22%22%的患者能够的患者能够获益，另约获益，另约5%5%的患者需通过增加剂量才能获益。的患者需通过增加剂量才能获益。n2.2.在在K-rasK-ras基因为野生型的结直肠癌患者如出现基因为野生型的结直肠癌患者如出现BRAFBRAF、PI3KPI3K的突变或的突变或PTENPTEN的缺失，也不能从抗的缺失，也不能从抗EGFREGFR治疗中获治疗中获益。益。n提示单个基因的检测还不能精确的预测靶向治疗的效果，提示单个基因的检测还不能精确的预测靶向治疗的效果，需要多个基因的联合检测需要多个基因的联合检测肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第32页，共41页肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第33页，共41页nK-RASK-RAS与与与与EGFREGFR酪氨酸激酶抑制剂酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)(EGFR-TKIs)疗效的疗效的关系关系 K-RAS K-RAS是是EGFREGFR下游的重要分子下游的重要分子,K-RAS,K-RAS 突变和突变和EGFREGFR突突变互相排斥变互相排斥,K-RAS,K-RAS 突变与原发性突变与原发性EGFR-TKIsEGFR-TKIs耐药相耐药相关关 。NCSLCNCSLC中中EGFR EGFR 突变是突变是EGFR-TKIsEGFR-TKIs治疗敏感性最有治疗敏感性最有效的分子预测指标效的分子预测指标,如突变者对如突变者对EGFR-TKIsEGFR-TKIs吉非替尼或吉非替尼或厄罗替尼的客观反应率大约厄罗替尼的客观反应率大约75%75%。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第34页，共41页nK-RAS K-RAS 野生型者野生型者EGFR-TKIsEGFR-TKIs一线治疗的一线治疗的缓解率缓解率64%,64%,中位总生存中位总生存23182318月月,而而K-RAS K-RAS 突突变者没有获益，变者没有获益，如另如另6060例肺腺癌用吉非替例肺腺癌用吉非替尼或厄罗替尼治疗尼或厄罗替尼治疗,耐药者的耐药者的K-RASK-RAS突变率为突变率为24%(9/38),24%(9/38),而而2222例敏感者中有例敏感者中有2121例没有例没有K K-RAS-RAS 突突变变肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第35页，共41页n3.K-Ras3.K-Ras基因突变与肺癌患者对基因突变与肺癌患者对TKITKI药物的原发耐药有药物的原发耐药有关关,利用利用K-RasK-Ras基因检测可以为基因检测可以为TKITKI药物治疗病人的筛药物治疗病人的筛选提供重要参考。选提供重要参考。n现在已有许多大型医疗中心正在采用现在已有许多大型医疗中心正在采用EGFREGFR检测进行检测进行TKITKI药物治疗病人的选择药物治疗病人的选择,实践证明实践证明,通过通过EGFREGFR检测可检测可使使TKITKI的有效率提高到的有效率提高到80%80%以上。以上。nK KRAS RAS 检测可筛选合适的患者进行检测可筛选合适的患者进行EGFREGFRTKIsTKIs治治疗疗 。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第36页，共41页n4.4.在肺癌中在肺癌中,K-ras,K-ras被认为是被认为是“启动启动”癌变的关键的癌变的关键的基因之一基因之一,K-ras,K-ras癌基因表达的癌细胞增生和浸润能力癌基因表达的癌细胞增生和浸润能力增强增强,是肺癌恶性程度增高的表现。是肺癌恶性程度增高的表现。nK-rasK-ras基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶基因突变发生在肿瘤恶变的早期，并且原发灶和转移灶的和转移灶的K-rasK-ras基因高度保持一致。一般认为，基因高度保持一致。一般认为，K-K-rasras基因状态不会因治疗而发生变化。基因状态不会因治疗而发生变化。n检测检测K-rasK-ras基因突变是深入了解癌基因、了解各种癌症的基因突变是深入了解癌基因、了解各种癌症的发展预后、放化疗疗效的重要指标。发展预后、放化疗疗效的重要指标。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第37页，共41页n5.5.在大肠癌中在大肠癌中K KRAS RAS 突变突变者者EGFREGFR单抗疗效差已得到多单抗疗效差已得到多项研究证实。项研究证实。n只有只有K-RasK-Ras野生型患者才建议野生型患者才建议接受接受EGFREGFR抑制剂如西妥昔单抑制剂如西妥昔单抗和帕尼单抗的治疗。抗和帕尼单抗的治疗。肿瘤的分子靶向治疗肿瘤的分子靶向治疗现在学习的是第38页，共41页n铂类药物进入肿瘤细胞后与铂类药物进入肿瘤细胞后与DNA DNA 结合结合,形成铂形成铂-DNA-DNA 加合物加合物,导致导致DNA DNA 链间或链内交联链间或链内交联,引起引起DNA DNA 复制障碍复制障碍,抑制肿瘤细胞分裂抑制肿瘤细胞分裂,诱导细胞凋亡。诱导细胞凋亡。nDNA DNA 修复系统能够清除铂修复系统能够清除铂-DNA-DNA 加合物加合物,恢复恢复DNA DNA 的的完整性完整性,从而导致耐药性的产生。从而导致耐药性的产生。nDNADNA修复路径有多种因子参与，切除修复交叉互补修复路径有多种因子参与，切除修复交叉互补基因基因1 1（ERCC1)ERCC1)在其中起着决定性作用。在其中起着决定性作用。ERCC1ERCC1基因对铂类药物化疗作用基因对铂类药物化疗作用肿瘤的药物化疗肿瘤的药物化疗-（ERCC1ERCC1基因多态性）基因多态性）现在学习的是第39页，共41页n切除修复交叉互补基因切除修复交叉互补基因1 1(ERCC1)(ERCC1)和着色性干皮病基和着色性干皮病基因因D(XPD)D(XPD)为为DNADNA修复基因修复基因 ，可以在损伤位点的核苷酸处可以在损伤位点的核苷酸处切开切开DNADNA单链单链,去除损伤的去除损伤的DNADNA片段片段 。nERCC1 mRNA ERCC1 mRNA 的表达与损伤的表达与损伤DNADNA修复密切相关。修复密切相关。肿瘤的药物化疗肿瘤的药物化疗-（ERCC1ERCC1基因多态性）基因多态性）现在学习的是第40页，共41页n在接受铂类化疗的在接受铂类化疗的NSCLCNSCLC患者患者中中,ERCC1,ERCC1水平可用于预测水平可用于预测含铂类治疗含铂类治疗NSCLCNSCLC的疗效的疗效,高高水平者耐药水平者耐药,低水平者敏感。低水平者敏感。nERCC1ERCC1蛋白水平可作为评价铂蛋白水平可作为评价铂类耐药的一个关键基因。类耐药的一个关键基因。肿瘤的药物化疗肿瘤的药物化疗-（ERCC1ERCC1基因多态性）基因多态性）现在学习的是第41页，共41页