医学专题—癫痫与偏头痛以及AEDs在偏头痛的应用6392.ppt

癫痫(dinxin)与偏头痛以及AEDs在偏头痛的应用第一页，共三十六页。共同特征共同特征临床上以发作性、暂时性脑功能改变为特征，二次发临床上以发作性、暂时性脑功能改变为特征，二次发作间回到基线状态的慢性作间回到基线状态的慢性NS疾病疾病临床表现有重叠视觉症状、头痛、胃肠道症状、自临床表现有重叠视觉症状、头痛、胃肠道症状、自主神经主神经(z zh shn jn)、感知觉等、感知觉等二种情况可同时存在于同一患者二种情况可同时存在于同一患者诊断和鉴别诊断困难诊断和鉴别诊断困难癫痫癫痫(dinxin)与偏头痛与偏头痛Ottman R,et al.Neurol 1996,47:918Anclermann E,et al editors.Migraine and epilepsy.Butterworth;Boston:1987:281-291第二页，共三十六页。关联关联高度共患高度共患近近1/4的癫痫患者患偏头痛，癫痫患者偏头痛比非的癫痫患者患偏头痛，癫痫患者偏头痛比非癫痫人群高癫痫人群高2.4倍倍偏头痛患者癫痫的中位患病率偏头痛患者癫痫的中位患病率5.9%，明显高，明显高于普通人群（于普通人群（0.5%）已患其中已患其中(qzhng)一种疾病的患者，再患另一种病的一种疾病的患者，再患另一种病的可能性增加可能性增加2倍倍癫痫癫痫(dinxin)与偏头痛与偏头痛Bigal ME,et al.Epilepsy&Behavior,2003,4:S13Haut SR,et al.Lancet Neurol 2006,5(2):148第三页，共三十六页。关联关联偏头痛可诱发癫痫偏头痛可诱发癫痫（migralepsy）16%有先兆的偏头痛患者有先兆的偏头痛患者先兆后即出现癫痫发作先兆后即出现癫痫发作癫痫可促发偏头痛癫痫可促发偏头痛（postseizure headache）癫痫异常癫痫异常(ychng)放电激活三叉放电激活三叉N.血管或脑干系统导致偏头血管或脑干系统导致偏头痛。痛。癫痫癫痫(dinxin)与偏头痛与偏头痛第四页，共三十六页。关联关联癫痫发作可伴有头痛癫痫发作可伴有头痛发作前发作前 发作期发作期 发作后发作后二者均是一些特殊综合征的特征二者均是一些特殊综合征的特征如如BOEPBOEP，良性，良性(lin xn)RolandicRolandic癫痫癫痫偏头痛变异型可能与癫痫混淆偏头痛变异型可能与癫痫混淆儿童良性发作性眩晕儿童良性发作性眩晕周期呕吐综合征周期呕吐综合征基底型偏头痛基底型偏头痛精神错乱型偏头痛精神错乱型偏头痛癫痫癫痫(dinxin)与偏头痛与偏头痛第五页，共三十六页。二者关联的临床意义二者关联的临床意义患其中一种时，患另一种的可能增加患其中一种时，患另一种的可能增加癫痫患者的偏头痛症状常被忽略。（患者更关注癫痫发作癫痫患者的偏头痛症状常被忽略。（患者更关注癫痫发作或将头痛归因于惊厥发作）或将头痛归因于惊厥发作）共患时选择治疗方案需考虑药物影响共患时选择治疗方案需考虑药物影响三环类抗抑郁剂常用来治疗三环类抗抑郁剂常用来治疗MG。有降低发作阈值。有降低发作阈值(y zh)作用作用选择对二种均有效的药物，如偏头痛选择对二种均有效的药物，如偏头痛Epi 偏头痛高血压偏头痛高血压癫痫癫痫(dinxin)与偏头痛与偏头痛AEDs受体阻滞剂或Ca+拮抗剂第六页，共三十六页。癫痫样异常正常或非特异性异常EEGminhr持续时间多种多样通常为视先兆先兆有改变完整意识突然逐渐起病有时常有家族史癫痫偏头痛临床特点鉴别诊断癫痫(dinxin)与偏头痛第七页，共三十六页。常见少见言语障碍较常见极少嗅幻觉常见少见似曾相识常见（数秒数分）常见（560min）感觉异常腹部上升感恶心呕吐常见，偶腹泻胃肠道症状CPS常见少见自动症彩色 圆或球形图案无色 闪光暗点，黑白锯齿形图案暗点，同向偏盲视先兆短暂 多1min560min先兆持续时间癫痫偏头痛临床特点鉴别诊断（先兆）癫痫(dinxin)与偏头痛第八页，共三十六页。治疗治疗(zhlio)目的目的癫癫 痫痫 无发作，无药物副作用无发作，无药物副作用偏头痛偏头痛 减少发作及致残，改善减少发作及致残，改善(gishn)功能功能Goadsby PJ,et al.N Engl J Med,2002,346:257第九页，共三十六页。治疗治疗(zhlio)模式模式急性治疗急性治疗(zhlio)针对发作针对发作预防治疗预防治疗 发作间期用药，预防发作发作间期用药，预防发作第十页，共三十六页。急性急性(jxng)治疗治疗癫痫(dinxin)发作自限性偏头痛急性急性(jxng)治疗治疗有延长发作病史丛集性SE中位持续12min持续数h数日，中位24h少数延长的癫痫发作SE偏头痛持续状态重叠(静脉内VPA)不同的治疗癫痫(BZDs等)偏头痛triptans非甾体类抗炎剂止痛剂几乎所有患者Norton J.Headache 2000,40:755Bigal ME,et al.Am J Ther 2004,11:130第十一页，共三十六页。癫痫癫痫(dinxin)几乎每几乎每1例癫痫例癫痫(dinxin)患者均保持预防患者均保持预防性治疗性治疗偏头痛偏头痛 预防治疗标准预防治疗标准 头痛相关的致残头痛相关的致残2d/m2d/m 偏头痛时间偏头痛时间4d4d预防预防(yfng)治疗治疗Lipton RB.Headache 2005,45(suppl):219第十二页，共三十六页。预防预防(yfng)治疗治疗取决于病理(bngl)生理机制癫痫(dinxin)偏头痛脑N元的过度兴奋神经血管通路AEDsCa通道阻滞剂，阻滞剂，triptansGoadsby PJ,et al.N Engl J Med,2002,346:257Koch VR,et al.J Neurosci Res,2005,80:715第十三页，共三十六页。AEDs对偏头痛的治疗对偏头痛的治疗(zhlio)作用作用随机对照试验随机对照试验(shyn)有效有效VPAdivalproex sodiumTPMGBP(1800-2400mg/d)与placebo比较，偏头痛发作频率(pnl)明显减少(P0.01)开放试验有效开放试验有效LVTZNSTGBLTG 先兆FDA批准Mathew NT.Headache 2001,41(suppli):s18Hant SR.Laneet Neural 2006,5(2):148第十四页，共三十六页。AEDs对偏头痛的预防对偏头痛的预防(yfng)作用作用丙戊酸类临床试验结果丙戊酸类临床试验结果(ji gu)第十五页，共三十六页。VPA预防预防(yfng)MG的临床试验的临床试验药物药物试验设计试验设计研究研究对象对象人数人数药物剂量药物剂量（mg/d）治疗治疗时限时限(w)主要结局主要结局VPA(V)随机双盲交叉安慰剂对照 29 800 8平均每月(4w)发作次数 V 4.4 vs Pla.7.8VPA(V)三盲、安慰剂对照交叉 34 1000 1500 12平均每月(4w)MG次数 V 3.5 vs Pla.6.1Divalproex(D)随机双盲平行105 1080（平均）48平均每月(4w)发作次数 D 3.5 vs Pla.5.7Divalproex(D)随机双盲平行176 500 1000 150048平均每月(4w)MG次数 D 1.7-2.0 vs Pla.0.5Hering R,et al.Cephalalgia 1992,12:81Jensen R,et al.Neurol 1994,44:647Mathew NT,et al.Arch Neurol 1995,52:281Klapper J.Cephalalgia 1997,17:103第十六页，共三十六页。不良反应不良反应恶心恶心(xn)24-46无力无力 31嗜睡嗜睡 30VPA预防预防(yfng)MG的临床试验的临床试验 停止停止(tngzh)治疗率治疗率 （由于副作用）D Pla.13-19%5%Mathew NT,et al.Arch Neurol 1995,52:281Klapper J.Cephalalgia 1997,17:103第十七页，共三十六页。AEDs对偏头痛的预防对偏头痛的预防(yfng)作用作用1999年以来有几个小样本年以来有几个小样本(yngbn)开放和对照研究显示有开放和对照研究显示有效效2004年北美三个较大样本的临床试验（年北美三个较大样本的临床试验（MIGR001，002，003）TPM预防预防(yfng)偏头痛的临床试验偏头痛的临床试验第十八页，共三十六页。TPM预防偏头痛的临床试验（预防偏头痛的临床试验（1）三个临床三个临床(ln chun)研究的共同点研究的共同点研究研究(ynji)目的目的 评价评价TPM预防治疗偏头痛的有效性和安全性预防治疗偏头痛的有效性和安全性设设 计计 多中心（多中心（49，52，13中心）、随机、双盲、中心）、随机、双盲、安慰剂对照安慰剂对照纳入标准纳入标准 1265岁，岁，6个月个月IHS偏头痛病史，偏头痛病史，28天基线期天基线期312次偏头痛发作次偏头痛发作/m，15d的头痛的头痛/m第十九页，共三十六页。治治 疗疗 MIGR001MIGR001，002 002 四个治疗组四个治疗组 TPM50mg/d TPM50mg/d，100mg/d100mg/d，200mg/d 200mg/d，Pla.Pla.MIGR003 MIGR003 四个治疗组四个治疗组 TPM100mg/d TPM100mg/d，200mg/d 200mg/d，Pla.Pla.PROP PROP组组 160mg/d.160mg/d.主要和次要终点主要和次要终点 6 6个月治疗期平均每月个月治疗期平均每月MGMG发作频率减少次数发作频率减少次数(csh)(csh)有效率（有效率（5050减少）减少）起效时间起效时间 平均每月平均每月MGMG天数的变化天数的变化 不良事件不良事件TPM预防偏头痛的临床试验（预防偏头痛的临床试验（1）三个临床三个临床(ln chun)研究的共同点研究的共同点第二十页，共三十六页。结结 果果MIGR001和和002均显示均显示100mg和和200mg组主要和次要指标的变化均明显优组主要和次要指标的变化均明显优于于PLa组，二个剂量组有效性相当，但组，二个剂量组有效性相当，但100mg组耐受性更好。组耐受性更好。MIGR003，200mg组由于脱落的病人多未显示有效性。组由于脱落的病人多未显示有效性。100mg组结果组结果同同MIGR001和和002组。组。由于样本量问题由于样本量问题TPM未与未与PROP直接比较，二组均与直接比较，二组均与placebo组比组比较显示了相同的有效性。较显示了相同的有效性。起效时间起效时间(shjin)在第一个月内。在第一个月内。主要不良事件依次感觉异常、疲劳、食欲主要不良事件依次感觉异常、疲劳、食欲、体重、体重、恶心、记忆减退。、恶心、记忆减退。无安全性问题。无安全性问题。第二十一页，共三十六页。TPM100mg/d TPM100mg/d 预防预防(yfng)(yfng)偏头痛偏头痛 随机、双盲、对照试验的联合分析随机、双盲、对照试验的联合分析前三个重要研究试验设计相同，主要和次要终点相同前三个重要研究试验设计相同，主要和次要终点相同前三个重要的临床试验（前三个重要的临床试验（MIGR001，002，003）均显示：）均显示：TPM 50mg/d 有效性低有效性低 100mg/d 有效且耐受性好有效且耐受性好 200mg/d 疗效与疗效与100mg/d相似，但耐受性相对差相似，但耐受性相对差联合分析联合分析(fnx)（pooled analysis）目的：）目的：评价评价TPM 100mg/d预防预防MG的有效性及安全性的有效性及安全性第二十二页，共三十六页。耐受性耐受性不良事件不良事件(shjin)发生依次：发生依次：感觉异常感觉异常最常见最常见50.5%机制碳酸酐酶抑制机制碳酸酐酶抑制 轻至中度轻至中度8%退出退出 多为暂时的，一半病人在多为暂时的，一半病人在26周试验结束前消失周试验结束前消失疲劳疲劳TPM vs Pla 15%vs 11.8%退出退出TPM vs Pla 4.7%vs 0.8%认知相关的不良事认知相关的不良事件件记忆障碍记忆障碍6.7%导致停药导致停药2.6%注意障碍注意障碍6.0%导致停药导致停药2.1%情绪障碍情绪障碍6.0%；停药；停药1.3%肾结石肾结石3例（例（0.8%）均退出）均退出体重体重6m平均减少平均减少2.5kg，Pla.无改变（无改变（+0.1kg）超重的病人减超重的病人减3.1kg 正常正常BMI者减者减1.9kg第二十三页，共三十六页。安全性安全性无安全性问题无安全性问题(wnt)第二十四页，共三十六页。TPM预防预防(yfng)儿童儿童MG临床试验临床试验研究背景研究背景在美国没有批准用于儿童在美国没有批准用于儿童MG预防的药物预防的药物TPM在成人在成人(chng rn)几个较大的随机、双盲对照试验显示有效几个较大的随机、双盲对照试验显示有效目的目的评价评价TPM预防儿童预防儿童MG（伴或不伴先兆）的有效性及安全性（伴或不伴先兆）的有效性及安全性Paul Winner DO,et al.Headache 2005,45:1304第二十五页，共三十六页。试验设计试验设计多中心（多中心（US7个中心）、随机、双盲、安慰剂对照研究个中心）、随机、双盲、安慰剂对照研究入选标准入选标准 615岁体重岁体重(tzhng)20kg HIS儿童儿童MG（伴或不伴先兆）（伴或不伴先兆）筛查前筛查前3个月平均每月个月平均每月310d有偏头痛有偏头痛 基线期（基线期（4w）3-10dMGTPM预防预防(yfng)儿童儿童MG临床试验临床试验Paul Winner DO,et al.Headache 2005,45:1304第二十六页，共三十六页。治疗方法治疗方法加量期加量期起始起始(q sh)(q sh)剂量剂量15mg/d15mg/d 2-3mg/kg2-3mg/kgd d加量加量8w8w或最大耐受剂量或最大耐受剂量（最大（最大200mg/d200mg/d）维持目标剂量维持目标剂量12w12w主要有效指标平均每月主要有效指标平均每月MGMG天数的变化（与基线期比）天数的变化（与基线期比）TPM预防预防(yfng)儿童儿童MG临床试验临床试验Paul Winner DO,et al.Headache 2005,45:1304第二十七页，共三十六页。结果（结果（1）研究人群）研究人群162162例例以以2:12:1比例随机分配比例随机分配TPMTPM组组 n=112,Pla.n=50 n=112,Pla.n=50131131例例 (80.9%)(80.9%)完成完成(wn chng)(wn chng)20w20w研究，研究，3131例例(19.1%)(19.1%)试验早期试验早期停药停药ITTITT人群人群157(TPM=108,Pla.=49)157(TPM=108,Pla.=49)TPM预防预防(yfng)儿童儿童MG临床试验临床试验Paul Winner DO,et al.Headache 2005,45:1304第二十八页，共三十六页。TPM预防(yfng)儿童MG临床试验结果结果(ji gu)（2）安全性）安全性Paul Winner DO,et al.Headache 2005,45:1304Table 3.Common Treatment-Emergent Adverse Events in the Safety Population:Adverse Events Occurring in 5%of Patients in the Topiramate GroupWHO-ART Preferred Term Placebo(n=49)(%)Topiramate(n=49)(%)Upper respiratory tract infection 16.3 19.4Anorexia*8.2 13.0Pharyngitis 20.4 11.1Weight decrease 4.1 10.2Abdominal pain*12.2 10.2Sinusitis 12.2 10.2Gastroenteritis 6.1 4.1Paresthesia*0 8.3Somnolence 6.1 8.3Influenza-like symptoms 4.1 7.4Injury 12.2 7.4Fatigue*12.2 6.5Fever 4.1 5.6Nausea 6.1 5.6第二十九页，共三十六页。TPM预防(yfng)儿童MG临床试验Paul Winner DO,et al.Headache 2005,45:1304结论结论这个小样本研究(ynji)提示TPM预防治疗儿童MG可能是有效的，耐受性好需要进一步随机研究确定TPM对儿童MG预防的有效性第三十页，共三十六页。TPM预防(yfng)MG机制MGTPM多重作用(zuyng)机制GABA及Mg+浓度谷氨酸浓度线粒体异常Ca+通道(tngdo)病与NO相关的功能障碍电压激活的Na及Ca通道GABA受体谷氨酸受体的AMPA或Kainte亚型碳酸酐酶脑的兴奋性增加脑的兴奋性增加三叉三叉N.血管系统功能障碍血管系统功能障碍实验研究显示可能对三叉N.血管系统有抑制作用Haut SR,et al.Lancet Neurol 2006,5(2):148Slorer RJ,et al.Neurology 2003,60(suppl1):A238第三十一页，共三十六页。AEDs预防预防(yfng)MG有效的临床意义有效的临床意义目前常用的预防目前常用的预防MG的药物是的药物是-受体阻滞剂，受体阻滞剂，5-HT拮抗剂，拮抗剂，Ca通道阻滞剂及三环类抗抑郁剂，通道阻滞剂及三环类抗抑郁剂，不同不同(b tn)药物伴有的副作用范围不同药物伴有的副作用范围不同(b tn)，因此因此AEDs预防预防MG有效，增加了医生和患者选有效，增加了医生和患者选择的机会。择的机会。第三十二页，共三十六页。TPM对哮喘、对哮喘、DM无禁忌无禁忌TPM可用于有肝病的患者（实验室检查无肝功可用于有肝病的患者（实验室检查无肝功能改变）能改变）TPM可用于超体重可用于超体重(tzhng)及肥胖患者及肥胖患者用于用于MG和和Epi共患，可减少不必要的多药治疗，共患，可减少不必要的多药治疗，一箭双雕一箭双雕AEDs预防预防(yfng)MG有效的临床意义有效的临床意义第三十三页，共三十六页。小结小结(xioji)（1）MG和和Epi均是发作性神经系统慢性疾病，均是发作性神经系统慢性疾病，二者临床症候群、共患性及治疗相互关联。其二者临床症候群、共患性及治疗相互关联。其中一种疾病存在时，另一种疾病共同存在的可中一种疾病存在时，另一种疾病共同存在的可能性增加。一些能性增加。一些MG综合征易于综合征易于Epi混淆。因此混淆。因此诊断一种疾病时需考虑诊断一种疾病时需考虑(kol)可能同时合并存在可能同时合并存在另一种疾病。另一种疾病。第三十四页，共三十六页。小结小结(xioji)（2）AEDs已被证实治疗已被证实治疗MG有效，有效，TPM预防偏头预防偏头痛剂量治疗痛剂量治疗Epi所用剂量，因此有更好的耐受性，所用剂量，因此有更好的耐受性，大样本研究未发现有安全性问题。临床疗效明显大样本研究未发现有安全性问题。临床疗效明显(mngxin)优于安慰剂组。是预防治疗优于安慰剂组。是预防治疗MG有效、安全有效、安全且耐受性良好的药物。且耐受性良好的药物。第三十五页，共三十六页。内容(nirng)总结癫痫与偏头痛以及AEDs在偏头痛的应用。诊断和鉴别诊断困难。Boston:1987:281-291。前三个重要(zhngyo)研究试验设计相同，主要和次要终点相同。体重6m平均减少2.5kg，Pla.无改变（+0.1kg）。多中心（US7个中心）、随机、双盲、安慰剂对照研究。筛查前3个月平均每月310d有偏头痛。ITT人群157(TPM=108,Pla.=49)。是预防治疗MG有效、安全且耐受性良好的药物第三十六页，共三十六页。